編者按

全球肥胖問題日益嚴峻，減重后的體重反彈是困擾很多患者的核心問題。2024年10月13日，京醫(yī)論壇-2024北京老年內分泌研討會在京順利召開。來自 吉林省人民醫(yī)院內分泌科的孫亞東教授從機制到臨床管理，探討了如何應對減重后的體重反彈。

挑戰(zhàn)——肥胖癥管理中的體重反彈

根據(jù)《2023年世界肥胖地圖》報告[1]，2020年全球成人（≥20歲）超重人數(shù)已高達9.88億，預計到2035年這一數(shù)字將攀升至40億。在中國，形勢同樣不容樂觀，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》數(shù)據(jù)顯示[2]，超過半數(shù)的成年居民面臨超重（34.3%）或肥胖（16.4%）的困擾，6~17歲青少年的超重和肥胖率分別為11.1%和7.9%。為預防和控制超重肥胖進一步發(fā)展，切實推動慢性病防治關口前移，今年我國國家衛(wèi)生健康委等16部門啟動了為期三年的“體重管理年”活動，主要目標是自2024年起，力爭通過三年左右時間，實現(xiàn)體重管理支持性環(huán)境廣泛建立，全民體重管理意識和技能顯著提升，健康生活方式更加普及，全民參與、人人受益的體重管理良好局面逐漸形成，部分人群體重異常狀況得以改善。面對這一全球性的健康挑戰(zhàn)，國內外權威指南和共識均強調[3~6]，肥胖癥是一種慢性、復發(fā)性的疾病過程，需要采取長期、多維度的綜合管理措施。

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但研究發(fā)現(xiàn)，僅通過生活方式干預的減重療效難以維持。一項系統(tǒng)綜述納入了8項通過生活方式干預減重并隨訪3年以上的高質量研究，結果顯示，絕大多數(shù)肥胖患者在減重后2年反彈下降體重的1/2以上，減重后5年反彈下降體重的80%以上[7]。體重反彈是指在成功減重后出現(xiàn)的體重再次增加，體重反彈在不同學科/研究中尚缺乏統(tǒng)一標準，但一般用以下標準來評估體重反彈：BMI增加≥5 kg/m2、體重增加≥10 kg、較最低體重總體重減輕百分比（TWL）增加≥15%、較最低體重TWL增加>20%、較最低體重多余體重減輕百分比（EWL）增加>25%。體重反彈使減重帶來的獲益減少或消失，研究發(fā)現(xiàn)體重反彈組與持續(xù)肥胖組的心血管代謝危險因素無顯著差異[8]，體重反彈后，減重帶來的心血管獲益減少或消失。

致知——誘導體重反彈的生理機制

通過生活方式干預成功減重后的體重反彈是超重和肥胖管理的主要挑戰(zhàn)。減重及早期體重維持階段的生理變化會促使體重反彈，目前對減重后體重反彈的一些潛在生理機制的認識包括[9]：脂肪組織中免疫細胞的作用；影響?zhàn)囸I感、飽腹感和獎賞感的激素和神經元因素；靜息能量消耗和適應性產熱；以及脂質代謝（脂質分解和脂質氧化）。

脂肪組織炎癥

免疫細胞在肥胖發(fā)展和體重反彈進程中發(fā)揮著重要作用。在肥胖發(fā)展期，脂肪組織擴張，細胞外基質（ECM）應力增大，抑制能量攝入。巨噬細胞釋放ECM修飾酶減弱ECM，減少壓力，從而促進脂肪細胞生長和能量攝入增加。而在體重反彈期，當體重減輕，脂肪細胞雖然縮小，但巨噬細胞仍然存在，其分泌的ECM修飾酶可能在能量攝入增加時迅速發(fā)揮作用，促使體重反彈。此外，肥胖和減重過程中脂肪組織中的免疫細胞數(shù)量、比例和表型均可發(fā)生變化，并在減重后仍持續(xù)存在，該現(xiàn)象也被稱為“肥胖記憶”，從而增加體重反彈風險。

“體重循環(huán)”與脂肪組織免疫細胞的“肥胖記憶”密切相關。體重循環(huán)也被稱為“溜溜球效應 ”，是指體重反復上下波動的現(xiàn)象。研究顯示，體重循環(huán)進一步增加罹患糖尿病的風險，且升高心血管疾病風險和全因死亡率。2024年ADA會議中，Heather Caslin 博士報告，在體重循環(huán)小鼠中，體重減輕進一步加重脂肪炎癥反應，促使體重反彈并惡化小鼠葡萄糖耐量。

能量消耗減少

減重后的能量消耗減少也是促進體重反彈的生理因素之一。人體每日總能量消耗由靜息能量消耗（約占60%~75%）和非靜息能量消耗兩部分組成。減重后二者均可呈不同程度的下降，能量攝入降低，引起“適應性產熱”，即減重后的實際靜息代謝率與預期靜息代謝率之間的差距。這種改變進一步導致機體饑餓感增加和能量支出的減少，機體呈現(xiàn)負反饋地抑制能量赤字和體重減輕，這些變化使得體重維持變得困難[10]。

脂肪組織氧化分解減少

減重后的脂肪分解能力下降且持續(xù)存在。脂解過程主要由脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）介導，減重后ATGL、HSL mRNA和蛋白質表達持續(xù)降低[11,12]。減重后的脂肪組織中ATGL表達變化與體重反彈呈正相關：體重反彈越多，ATGL表達越多。

食欲相關激素改變

肥胖時，穩(wěn)態(tài)進食系統(tǒng)關鍵的調節(jié)因子發(fā)生改變，如影響飽腹感的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰淀素、胃泌酸調節(jié)素等水平降低，而促使饑餓感的胃饑餓素水平升高。同時，享樂系統(tǒng)也會發(fā)生相應改變，由多巴胺介導的進食渴望以及由阿片和大麻素類激素調控的進食相關愉悅感均增強。兩個系統(tǒng)的變化共同影響機體，促使其進食增加[13]。

聚焦——如何預防減重管理中的體重反彈

針對體重反彈的機制，目前應對體重反彈的潛在策略主要包括：改變飲食結構、運動、減重藥物治療和生物醫(yī)學策略（表1）。

表1.應對體重反彈的潛在策略

改善飲食結構有助于預防體重反彈

臨床研究發(fā)現(xiàn)低膳食炎癥指數(shù)飲食、高蛋白質飲食均有助于預防體重反彈[14~17]。一項納入了61例超重/肥胖受試者的研究中，受試者經歷了體重減輕、維持和隨訪階段，Pearson相關分析顯示：膳食炎癥指數(shù)越高，體重反彈越大。《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》指出：高蛋白飲食通常是指每天蛋白質供能比超過每天總能量的20%，但一般不超過每天總能量30%的飲食模式。高蛋白飲食可以減弱腸道脂質吸收、阻止脂肪增加，是一種防止體重反彈的有效策略[16,17]。高度超加工食品飲食導致了更多的熱量攝入和體脂肪增加，而未加工食品飲食則有助于減少體脂肪，預防體重反彈[17]。

運動有助于預防體重反彈

美國運動醫(yī)學學院（ACSM）推薦，每周進行150~250分鐘運動/運動消耗1200-2000kcal可助于預防超過3%的體重反彈（證據(jù)等級A級）[18]。在超重人群中進行的隨機對照試驗結果顯示[19]：高體育活動水平(運動消耗2500千卡/周)比標準體育活動水平(運動消耗1000千卡/周)更有利于預防體重反彈，提示：活動水平越高、耗能越大，體重維持效果越好。

藥物治療預防體重反彈

個體化長期用藥幫助減重后的體重維持?；诂F(xiàn)有證據(jù)，建議在減重藥物強化治療后，在維持治療期盡量保持原有減重藥和生活方式干預不變，但也需結合患者個體情況(如經濟情況、依從性等)進行適當調整。GLP-1RA類藥物也可預防體重反彈，GLP-1RA類藥物可直接激活弓狀核中的POMC/CART神經元，通過激活γ-氨基丁酸能神經元的GLP-1受體，間接抑制弓狀核中NPY/AgRP的神經元，發(fā)揮抑制食欲和降低體重的效果?！兑雀咛撬貥与?1受體激動劑類藥物結合生活方式干預減重專家共識（2024版）》指出[20]：GLP-1RA類藥物結合生活方式干預減重的標準操作流程包括用藥前評估、用藥期間管理及停藥后隨訪管理，停藥后隨訪及管理包括：2年維持計劃，每月隨訪1次；生活方式管理；通過代餐及可穿戴設備提高維持期管理的依從性和便利性。隨訪期的目標是體重反彈小于3kg且腰圍持續(xù)減少4cm或反彈小于25%。

免疫療法

免疫療法有望成為可有效減重并預防體重反彈的新型生物醫(yī)學策略，對脂肪細胞進行修飾，模擬其凋亡過程以激活巨噬細胞將其清除，可有效減重并預防體重反彈。PA Au BPs是一種具有靶向脂肪組織和模擬凋亡細胞功能的金納米雙錐，可以對脂肪細胞進行凋亡偽裝，使脂肪細胞表面暴露磷脂酰絲氨酸以激活巨噬細胞將其清除脂肪組織的免疫微環(huán)境發(fā)生改變，有利于預防體重反彈。

結語

減重后的體重反彈非常常見，生理因素改變是誘導體重反彈的主要原因之一。體重反彈的主要生理機制涉及持續(xù)存在的脂肪組織炎癥、能量消耗減少、脂肪組織氧化分解減少和食欲相關調節(jié)激素的改變。飲食結構改善、運動、藥物治療和生物醫(yī)學策略可有助于減重和預防體重反彈。

參考文獻

（上下滑動可查看）

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（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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