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益普生罕見病新藥帕羅伐汀獲FDA批準(zhǔn)上市

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2023年08月21日 18:15

8月16日，益普生宣布帕羅伐?。╬alovarotene）獲FDA批準(zhǔn)用于治療兒童（8歲及以上女童和10歲及以上男童）和成人進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）患者。輾轉(zhuǎn)兩年多，這款產(chǎn)品終于在美國上市了。

帕羅伐汀是一種可口服的選擇性視黃酸受體γ（RARγ）激動劑，最初被羅氏開發(fā)用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD），但治療效果不佳。后來，有研究發(fā)現(xiàn)，帕羅伐汀可通過作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）I型受體ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突變是FOP的致病機(jī)制），抑制其下游通路異常激活，從而起到抑制異位骨化（HO）的作用。

因此，Clementia公司便買入該產(chǎn)品，準(zhǔn)備重啟臨床讓其煥發(fā)生機(jī)。2019年，專注于開發(fā)罕見病藥物的益普生相中帕羅伐汀，以13億美元收購Clementia公司。

2021年5月，益普生第一次向FDA遞交帕羅伐汀的上市申請，但3個(gè)月后又自愿撤回了該申請，理由是需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行額外的分析和評估。

2022年6月，益普生再次在美提交帕羅伐汀的上市申請。然而，4個(gè)月之后，F(xiàn)DA宣布推遲內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）會議，并要求益普生提交帕羅伐汀的額外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。又過了兩個(gè)月，F(xiàn)DA再次要求益普生提交額外的但與療效和安全性無關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。益普生只能推遲帕羅伐汀的上市計(jì)劃。屋漏偏逢連夜雨，今年1月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）也不建議批準(zhǔn)帕羅伐汀上市。

不過，皇天不負(fù)有心人，F(xiàn)DA在今年3月重新受理了帕羅伐汀的上市申請。6月，EMDAC在會上以10:4的票數(shù)肯定了帕羅伐汀的有效性，并以11:3的票數(shù)同意帕羅伐汀用于治療FOP的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

帕羅伐汀的申報(bào)材料包括一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的單臂III期臨床試驗(yàn)（MOVE研究）的數(shù)據(jù)。該研究共納入107例患者，旨在評估帕羅伐汀作為慢性或突發(fā)治療方案用于縮小FOP患者的新HO體積的有效性及其安全性。慢性治療組患者需接受每日1次5mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)24個(gè)月；突發(fā)治療組患者需先接受每日1次20mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)4周，然后接受每日1次10mg的帕羅伐汀治療，持續(xù)8周。研究的主要終點(diǎn)為新HO體積的變化值。

事后分析結(jié)果顯示，與自然史研究（n=97）中未經(jīng)治療的患者（23318mm3）相比，接受帕羅伐汀治療的患者（n=98）的年化新HO體積（8821mm3）減少了62%（名義加權(quán)線性混合效應(yīng)[wLME]模型估計(jì)–11611mm3,P=0.0292）?？傮w而言，29.3%的患者報(bào)告了至少1次的嚴(yán)重不良事件（SAE），包括在基線水平處骨骼未成熟的患者中有27.1%出現(xiàn)骨骺過早閉合（PPC）或骨骺疾病。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括皮膚和皮下組織疾?。?7%）、胃腸道疾?。?7.8%）以及感染（74.7%）。

FOP是一種極其罕見的遺傳疾病，患病率大概為1.36/百萬人。其特點(diǎn)是在正常骨骼系統(tǒng)之外（如軟結(jié)締組織）形成新骨，這一過程稱為HO，可伴有疼痛的軟組織腫脹或“突然發(fā)作”（flare-ups）?！巴蝗话l(fā)作”很常見，并且是新HO形成的重要因素。HO一旦形成，將不可逆轉(zhuǎn)，會導(dǎo)致行動不便和預(yù)期壽命縮短。

帕羅伐汀是當(dāng)前唯一一款獲批上市的FOP療法。除此之外，進(jìn)度最快的僅再生元開發(fā)的抗激活素A單抗garetosmab，正在開展III期臨床試驗(yàn)。

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