一項納入14131名健康受試者和3499名T2DM患者數(shù)據(jù)的meta分析，發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清和血漿中支鏈氨基酸（Branched-chain amino acids，BCAAs）和芳香族氨基酸（Aromatic amino acids，AAAs）的濃度明顯高于對照組，而甘氨酸的濃度較低，脯氨酸，谷氨酸和賴氨酸的濃度高于對照組，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，甘氨酸，脯氨酸，谷氨酸和賴氨酸可以被認為是T2DM的生物標(biāo)志物，其中前五個可能是最重要的生物標(biāo)志物。

支鏈氨基酸

BCAAs是人體的必須氨基酸，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是T2DM的潛在生物標(biāo)志物。 Wang等 [13] 對4964名國人（包括434糖尿病患者）進行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，T2D患者的循環(huán)BCAA水平較正常人明顯升高，且補充BCAA可以增加T2DM的風(fēng)險。通過無偏倚的整合基因組分析揭示了BCAA分解代謝途徑和肥胖相關(guān)的IR之間的特異性和強大的關(guān)聯(lián)性 [14] 。在肥胖動物模型中，BCAA分解代謝基因表達異常，脂肪組織的BCKDH活性降低，骨骼肌中BCAT和BCKDH表達下降，雖然肝臟中BCAA分解代謝途徑也可能在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，但遺傳證據(jù)比脂肪組織中的要弱 [14，15] 。有人認為可能是由于遺傳異常，脂肪酸、或促炎癥細胞因子、或胰島素水平升高的影響，導(dǎo)致了BCAT和BCKDH的功能受損 [15] 。 

此外，腸道微生物的改變，以及下丘腦胰島素信號傳導(dǎo)受損導(dǎo)致肝 BCAA分解代謝的減少，也導(dǎo)致了肥胖和胰島素抵抗中BCAA的升高 [15-16] 。BCAAs和BCKAs可通過mTORC1依賴的胰島素受體底物磷酸化阻斷胰島素介導(dǎo)的Akt磷酸化，以及通過mTORC2失活誘導(dǎo)Rictor下調(diào)，從而導(dǎo)致Akt2的泛素化和降解，從而增強糖異生，抑制脂肪生成，增加肝TG輸出，同時，因BCAT和BCKDH受損而導(dǎo)致BCKA及其它代謝物如二酰基甘油和神經(jīng)酰胺的積累，將進一步加劇以上過程 [15,17] ，導(dǎo)致胰島素抵抗，是糖尿病發(fā)病機制的重要因素。 

Yu等 [18] 通過分別限制肥胖小鼠膳食中的三種支鏈氨基酸，發(fā)現(xiàn) 亮氨酸對于支鏈氨基酸在人體的負面影響中至關(guān)重要 。

芳香族氨基酸

AAAs包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸， 在糖尿病患者的血漿中升高 [19] 。Sun等 [20] 對46篇相關(guān)文獻進行meta分析后發(fā)現(xiàn)，酪氨酸和苯丙氨酸的增加，與T2DM的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。目前，對AAAs誘導(dǎo)IR的細胞機制研究較少，但大量的橫斷面和隊列研究已經(jīng)報道了 AAAs與T2DM發(fā)病率呈顯著的正相關(guān) 。對于AAAs，有人認為酪氨酸和苯丙氨酸的增加是由于胰島素抵抗引起的酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性的降低所導(dǎo)致 [4] 。

甘氨酸

甘氨酸是一種“非必需”氨基酸，Yan-Do等 [21] 在胰腺細胞上發(fā)現(xiàn)了甘氨酸受體，它可以激活氯離子電流并促進膜去極化打開電壓依賴性的Ca2+通道，促進胰島素的分泌。因此，低水平的甘氨酸不利于胰島素的分泌 。甘氨酸與T2DM的發(fā)生呈負相關(guān)，其下降可能是T2DM的早期標(biāo)志，但甘氨酸水平的下降可能是繼發(fā)的，而非代謝障礙 [22] 。甘氨酸的下降可能與BCAA的升高相關(guān)。BCAA經(jīng)BCAT作用后脫去的氨基轉(zhuǎn)移到酮酸受體a-酮戊二酸上，生成谷氨酸。在肥胖組織中，BCAA水平的增加使上述反應(yīng)增加，導(dǎo)致組織氮負荷增加，利用谷氨酸驅(qū)動其他轉(zhuǎn)氨反應(yīng)產(chǎn)生離開肌細胞的產(chǎn)物，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶由丙酮酸形成的丙氨酸，被消耗了的丙酮酸可通過絲氨酸脫氫酶和絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶的作用從甘氨酸中補充，導(dǎo)致甘氨酸的水平降低 [9] 。

同時，也有研究顯示甘氨酸的降低與游離脂肪酸（FFA）的增加有關(guān)。FFA代謝可導(dǎo)致b氧化中間體(如?；o酶a酯)的積累，它們通過?；o酶a的活性與甘氨酸結(jié)合：甘氨酸-乙?；D(zhuǎn)移酶，它負責(zé)?；o酶a酯與甘氨酸的酯交換產(chǎn)生?；?甘氨酸，通過尿液排出 [22] 。

其它氨基酸

日本成年人前瞻性巢式病例對照研究 [24] 證明，BCAAs，AAAs，糖異生氨基酸（丙氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺），和其他氨基酸（鳥氨酸和賴氨酸）與T2DM的風(fēng)險相關(guān)，但在 進一步調(diào)整HOMA-IR后，僅亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺-谷氨酸比率與T2DM的風(fēng)險相關(guān)，其它氨基酸與T2DM的關(guān)聯(lián)減弱，不再具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著意義。 

■ BCAAs分解的增加會加快谷氨酸的合成，將升高的BCAA濃度與谷氨酸水平的升高聯(lián)系起來： 在β細胞中，亮氨酸變構(gòu)可激活谷氨酸脫氫酶，催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為ɑ-酮戊二酸釋放ATP，ATP/ADP比值增加，導(dǎo)致胰島素釋放，β細胞中合成的谷氨酸被運輸?shù)揭葝u素分泌顆粒中隨胰島素一起釋放，將高胰島素血癥與高水平的谷氨酸聯(lián)系起來 [4] 。

谷氨酸通過激活β細胞上的NMDA受體和α細胞上的AMPA/Kainate 受體來降低胰島素并增加胰高血糖素的分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗加劇 [4] 。谷氨酸也可通過下丘腦調(diào)節(jié)食欲，影響肥胖 [9] 。

【參考文獻】

[4] Gara C, Rottenkolbera M, Prehnd C. Serum and plasma amino acids as markers of prediabetes, insulin resistance, and incident diabetes[J].

[9] Niannian W, Feifei Z, Liang C, et al. Protein, amino acids and obesity treatment[J]. Life Sci,2018:194–202.

[13] Weiqi W,Haiyang J,Ziwei Z, et al. Interaction between dietary branched-chain amino acids and genetic risk score on the risk of type 2 diabetes in Chinese[J]. Genes Nutr, 2021:16(1):4.

[14] Meiyi Z, Jing S, Cheng-YW, et al. Targeting BCAA Catabolism to Treat Obesity-Associated Insulin Resistance[J]. Diabetes, 2019, 68(9):1730-1746.

[15] Zachary B. Diabetes and branched-chain amino acids: What is the link?[J]. Diabetes, 2018, 10(5):350-352.

[16] Pedersen HK，Gudmundsdottir V，Nielsen HB，et al． Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity ［J］． Nature，2016，535( 7612) : 376-381．

[17] Huishou Z , Fuyang Z , Dan S ,et al. Branched-chain amino acids exacerbate obesityRelated hepatic glucose and lipid metabolic disorders via attenuating akt2 signaling[J]. Diabetes, 2020,69(6):1164-1177.

[18] Deyang Y,Nicole E， Richardson CLG, et al. The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine[J]. Cell Metab, 2021, 33(5):905-922.

[19] Nur FZ, Muhajir H, Mohd EK. Acid-induced impairment of insulin signaling and involvement of G-Protein coupling receptor[J]. Nutrients 2021, 13, 2229.

[20] Yue S, Hao YG , Zhi Y F. Metabolomics signatures in type 2 diabetes: a systematic  review and integrative analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab,,2020, 105(4):dgz240.

[21] Yan DR, Duong E, Manning Fox JE, et al. A glycineinsulin autocrine feedback loop enhances insulin secretion from human beta-cells and is impaired in type 2 diabetes. Diabetes. 2016;65:2311–2321.

[22] Richard YD, Patrick E M. Impaired “Glycine”-mia in Type 2 Diabetes and potential mechanisms contributing to glucose homeostasis[J]. Endocrinology, 2017, 158(5):1064-1073.

-End-   

編輯 | 駱秉涵 王迪  

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

番石榴葉主要化學(xué)成分分析及治療2型糖尿病的氨基酸代謝譜研究
?；撬崤c糖尿病的相關(guān)研究
特別關(guān)注｜代謝相關(guān)脂肪性肝病與2型糖尿病的關(guān)系及共病機制研究進展
妊娠期糖尿病與代謝綜合征的關(guān)系研究進展
《Cell》50年代謝研究總結(jié)——糖尿病的進展與機遇
代謝健康型超重/肥胖與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性研究
中科院郭非凡研究員為您解答氨基酸感應(yīng)與代謝穩(wěn)態(tài)和健康
腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與妊娠期糖尿病相關(guān)性的研究進展
【招募】中山醫(yī)院《針灸胃經(jīng)腧穴治療肥胖的2型糖尿病的減重降糖效應(yīng)研究》臨床研究項目
三碘甲狀腺原氨酸（T3）的生物學(xué)功能及臨床診斷意義

網(wǎng)址: 氨基酸代謝——與2型糖尿病相關(guān)性研究與臨床診療意義 http://www.u1s5d6.cn/newsview1509281.html