本文作者：以酥

「我接觸到的慢阻肺和哮喘病人中，可以說十有六七都會用到這個藥。」「在我們醫(yī)院住院的急性重癥哮喘患者里，估計 99% 的處方里都會有這個藥?！?/p>

茶堿，呼吸科常用藥之一，作為「支氣管舒張劑」廣泛應用在臨床已有超過 80 年的歷史。不過，近些年來因為嚴重的藥物不良反應，茶堿類藥物也被不少指南「打入冷宮」，淪為替代用藥。

就在 6 月 17 日，國家藥監(jiān)局發(fā)布關于修訂氨茶堿注射劑說明書的公告，增加包括各類不良反應、藥代動力學、藥物相互作用的警示語。要求嚴密監(jiān)測不良反應發(fā)生率。

圖源：《氨茶堿注射液、氨茶堿氯化鈉注射液和注射用氨茶堿說明書修訂要求》（以下簡稱《修訂要求》）

有醫(yī)生對此毫不意外：「這藥（氨茶堿）不是在診所都已經被淘汰了嗎？」

然而，因其價廉且易獲得，氨茶堿在臨床應用并不見少。茶堿類藥物至今仍是世界范圍內用于治療哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）的最廣泛處方藥之一 [1] 。

臨床應用廣泛，但治療窗狹窄

茶堿（1,3-二甲基黃嘌呤），最早于 1895 年首次從茶中提取并經化學合成。問世之初，茶堿曾被作為利尿劑使用，直到 1922 年才首次報告在支氣管擴張方面的作用 [2]，并在 20 世紀 30 年代被廣泛應用于臨床之中。

茶堿的主要作用在于擴張支氣管平滑肌，通過抑制磷酸二酯酶使支氣管平滑肌胞內 cAMP 水平提高。此外，作為嘌呤受體阻滯劑，茶堿還能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用，增強膈肌收縮力、減輕呼吸道阻塞、呼吸負荷增加造成的呼吸肌疲勞。

「加上這個藥物本身比較便宜，而且不論是在三級醫(yī)院還是基層醫(yī)院都是很容易獲得的，所以在臨床應用的場景也比較多?！故徍心翅t(yī)院呼吸內科的醫(yī)生張魁介紹道。

茶堿類藥物有多種衍生物，臨床上較為常用的還有氨茶堿、二羥丙茶堿、多索茶堿等。其中，口服氨茶堿片的日均費用（DDDc）最低可至 0.09～0.15 元， 口服多索茶堿的日均費用可至 2.74～3.40 元 [3]。

幾十年間，隨著對藥物作用機制研究的不斷深入，茶堿的功能也逐漸被延伸：抗炎、強心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌、擴張冠狀動脈……例如在既往治療中，除了哮喘和慢阻肺，茶堿也可用于急性心力衰竭[4]。

茶堿類藥物用于治療急性心衰

圖源：《內科學（第 9 版）》

但與此同時，茶堿「致命」的缺點也逐漸顯現。

在此次的《修訂要求》中明確提出，將平均血清茶堿濃度保持在 10～15μg/ml 之間，可最大限度降低嚴重不良事件發(fā)生風險，實現治療獲益。然而，茶堿在血清中的治療濃度與發(fā)生毒性反應的濃度非常接近。

當血藥濃度大于 15μg/ml 時，不良反應發(fā)生率明顯提升，包括心血管反應、胃腸道反應和神經系統(tǒng)反應；而當血藥濃度大于 20μg/ml 時，則容易引起中毒反應，嚴重時甚至可致人死亡。

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有茶堿毒性癥狀或體征的患者頻率

多部指南已不作為推薦用藥，說明書增加警示語

近些年來，茶堿在國際指南中的地位明顯下降。2023 年全球慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）管理指南中，僅在吸入長效支氣管擴張劑不可用或負擔不起時才推薦使用茶堿用作支氣管擴張劑。另外，不推薦甲基黃嘌呤藥物用于急性加重期 COPD 管理。

圖源：GOLD 2023 [5]

另外，在全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）報告中，則早已不推薦在急性發(fā)作期使用氨茶堿。

圖源：GINA 2023 [6]

隨著指南和研究證據的更新，有不少醫(yī)生也在臨床中減少了茶堿類藥物的使用。一項關于成人茶堿使用情況的丹麥研究顯示，茶堿的處方量正在逐年下降，從 1997 年的每十萬人中 401 人下降到 2016 年的每十萬人中 26 人 [7]。

「最主要的原因還是茶堿類藥物的治療窗太窄，通俗點說，就是濃度稍微高一點就會導致很多不良反應，濃度低了又沒有治療效果。」西湖大學附屬醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師沈凌表示，自己現在已經基本不用茶堿類藥物。

「理論上使用這個藥物要進行血藥濃度監(jiān)測，但實際上沒有幾家醫(yī)院有條件、或是有精力去做這件事。」

而除此之外，在臨床中更常見的還有茶堿藥物的不合理聯(lián)用。西南地區(qū)某三甲醫(yī)院就報告過一例由于氨茶堿聯(lián)用喹諾酮類藥物引發(fā)不良反應的報道：

一位老年患者因 COPD 急性加重于外院治療，先后使用了莫西沙星、克林霉素和左氧氟沙星進行抗感染治療，期間靜脈滴注氨茶堿。盡管患者注射的氨茶堿始終處于正常劑量，但入院時已出現肢體震顫等茶堿中毒現象。經監(jiān)測，茶堿血藥濃度達 26μg/ml，后經停藥后癥狀好轉 [8]。

影響血清茶堿濃度的因素

圖源：《臨床藥物治療學（第 8 版）》

此次的《修訂要求》中，也陳列了可能與茶堿產生相互作用的藥物。同時，也對各類特殊人群的藥代動力學差異做出了詳細羅列，對于具備風險因素的患者，須慎重考慮茶堿使用的益處與風險，并重點監(jiān)測茶堿血漿濃度。（注：詳細表格可在正文文末查看）

醫(yī)生：用藥前后均應加以關注

實際上，伴隨 β2 受體興奮劑和激素等吸入藥物的不斷更新迭代，茶堿在指南中早已不是一線推薦用藥?！吨夤芟乐沃改希?020 版）》中提到，作為其他選擇控制藥物，對吸入 ICS 或 ICS+LABA 仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶堿維持治療。

而茶堿類藥物依然「活躍」在臨床，也存在著多重實際因素。

圖源：丁香園評論區(qū)

一方面，便宜且易獲取是茶堿最初在臨床鋪開的有利因素。茶堿與氨茶堿均在《中國國家基本藥物目錄》之列，于醫(yī)保的報銷比例會明顯高于非基本藥物，相應醫(yī)療機構的配備比例也有明確要求。

另一方面，根據「中國成人肺部健康研究」[9-10] 顯示，我國有超 1 億的慢阻肺患者；20 歲及以上人群哮喘患病率為 4.2%，患者總數達 4570 萬，其中 26.2% 患者存在肺功能氣道受限。而呼吸系統(tǒng)疾病又以老年患者居多，治療與管理的重擔多落在了基層醫(yī)院身上。

所以，盡管在我國指南中，哮喘和 COPD 的推薦用藥也逐漸轉變以吸入為主，但總體用藥水平仍不平衡，指南執(zhí)行效果并不令人滿意。

一項上海某社區(qū)衛(wèi)生服務中心的平喘藥物用藥分析顯示，茶堿類藥物使用例次數構成比可高達 77.40％。從結果上看，這與指南的診療規(guī)范嚴重不符，但實際上，有生活自理能力、并能配合吸入劑使用的患者僅有 4 例 [11]。

「我會覺得氨茶堿說明書的修訂非常有必要，」沈凌表示，「對于茶堿類藥物，不同醫(yī)院、乃至不同醫(yī)生之間的用藥差異可能都非常大。很多醫(yī)生對于藥物使用的謹慎程度來源于自己對于用藥不良反應的親身經歷，所以可能意識不到這一點。」

「《修訂要求》里補充了非常多的藥物不良反應和藥物相互作用的影響，這對于沒有經歷過不良反應的醫(yī)生和患者都是一種警醒?！?/p>

在張魁看來，在醫(yī)生層面，除了用藥后的觀察，可能更重要的是在用藥前的判斷。「比如患者是不是已經用過了一些藥物會影響茶堿的代謝，還有像心功能不好的患者、老年患者，面對這些特殊人群，用藥時可能更需要額外注意?！?/p>

附：可能與茶堿發(fā)生具有臨床意義的相互作用的藥物（上下滑動查看）

可能與茶堿發(fā)生具有臨床意義的相互作用的藥物

致謝：本文經 西湖大學附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科主任醫(yī)師 沈凌、山東省立第三醫(yī)院藥學部 副主任藥師/臨床藥師 張明珠 專業(yè)審核

策劃：ame | 監(jiān)制：carollero

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