首頁資訊 2024 ESC：聚焦轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性，全新視角解讀

2024 ESC：聚焦轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性，全新視角解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年09月06日 20:38

8 月 30 日～9 月 2 日，2024 年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC 2024）在英國倫敦召開。今年大會的主題是「個性化心血管護(hù)理」，聚焦疾病發(fā)展的各個階段，通過個性化治療降低風(fēng)險，改善患者預(yù)后。本次 ESC 可謂是一場學(xué)術(shù)盛宴，諸多最新研究成果發(fā)布。本期我們聚焦轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變心肌?。ˋTTR-CM）領(lǐng)域，進(jìn)行全新視角解讀。

ATTR-CM 作為一種「孤兒病」正逐漸獲得更多的關(guān)注

ATTR-CM 是一種由不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體解離成單體后錯誤折疊，最終以淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌間質(zhì)而引發(fā)的浸潤性心肌病。2018 年，ATTR-CM 作為特發(fā)性心肌病的一種，被列入了 121 種罕見病名錄[1]。然而，盡管 ATTR-CM 被視為一種罕見病，但近年來相關(guān)研究表明，其真實的發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估。根據(jù)最新公布的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，2004 至 2021 年間，英國每 10 萬人中的 ATTR-CM 發(fā)病率已經(jīng)從 0.75 上升至 1.96，新確診患者數(shù)量更是增加了 2.9 倍[2]。

圖 1 英國人群 ATTR-CM 發(fā)病率（2004～2021）

隨著 ATTR-CM 發(fā)病率的逐年攀升，這種疾病正引起越來越多的關(guān)注。面對這一趨勢，亟需加快建立規(guī)范化的管理流程，以推動診斷技術(shù)的進(jìn)步，同時加速藥物的迭代更新，從而有效改善患者的預(yù)后。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，特別是在診斷和治療領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新，我們有理由期待，ATTR-CM 患者將在未來獲得更早的診斷和更加精準(zhǔn)的治療，進(jìn)而提升生活質(zhì)量并延長生命。

心臟受累為 ATTR-CM 顯著的臨床表現(xiàn)

在多種因素的影響下，不穩(wěn)定的三級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)可能發(fā)生錯誤折疊并聚集，形成淀粉樣物質(zhì)，最終沉積在心臟、腎臟、肝臟、肺以及其他器官中，導(dǎo)致多個組織的損傷和器官功能障礙[3]。ESC 大會上發(fā)布的多國研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了心臟表現(xiàn)作為最常見的前驅(qū)癥狀的重要性。OverTTuRe 研究是一項在美國和日本開展的跨國研究[4]，納入了年齡 ≥ 18 歲并確診為 ATTR-CM 或接受過 ATTR 特異性治療的患者。研究結(jié)果顯示，在確診為 ATTR-CM 的前 5 年內(nèi)，心力衰竭是最常見的臨床表現(xiàn)（美國：30.3%；日本：42.0%），其次是房顫（21.9%，美國）和心肌?。?1.7%，美國）。這一研究提示臨床醫(yī)師需高度重視早期出現(xiàn)心臟表現(xiàn)的患者，以便及時識別并干預(yù)，防止疾病的進(jìn)一步惡化。這項研究的結(jié)果為臨床實踐提供了寶貴的指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了在早期階段關(guān)注心臟癥狀的重要性，有助于提高 ATTR-CM 的早期診斷率，并為患者提供更早的治療干預(yù)，從而改善預(yù)后。

診斷工具逐漸多樣化，早期診斷成為可能

由于對 ATTR-CM 的認(rèn)識不足、臨床表現(xiàn)缺乏特異性等原因，ATTR-CM 誤診率高、診斷延遲。2024 ESC 大會公布了一項在德國進(jìn)行的真實世界研究[5]，該研究評估了 ATTR-CM 患者的診斷和治療的延誤情況。結(jié)果顯示，從最初懷疑 ATTR-CM 到最終確診，平均時間為 300 天。由此可知，ATTR-CM 診斷延遲的問題十分嚴(yán)峻。

隨著經(jīng)濟(jì)和科技的飛速發(fā)展，越來越多的診斷工具被開發(fā)出來，其中人工智能（AI）在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用尤為引人注目。大會公布了一項前沿研究[6]，評估了 AI 算法在心電圖（ECG）圖像和超聲心動圖分析中的應(yīng)用效果，以便更早、更準(zhǔn)確地診斷 ATTR-CM。該研究共納入了 234 例 ATTR-CM 患者，患者隨機(jī)采用 AI ECG 或 AI 超聲心電圖進(jìn)行診斷。結(jié)果顯示，在確診前的 1 至 3 年間，通過 AI 分析 ECG 和超聲心動圖篩查出陽性患者比例分別為 52.4% 和 34.7%。這一比例在確診前的 12 個月內(nèi)顯著提升，分別達(dá)到了 75.6% 和 69.4%。這表明，AI 技術(shù)不僅能夠有效識別出早期甚至亞臨床階段的 ATTR-CM 患者，還為早期干預(yù)提供了新的可能性，從而有助于防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。這項研究充分展示了 AI 在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域的巨大潛力，表明在臨床實踐中引入 AI 技術(shù)，能夠顯著提高復(fù)雜疾病的早期檢測率，為患者提供更為及時和有效的治療。

圖 2 A：AI 篩查陽性率（%）；B：ATTR-CM 預(yù)測情況

ATTR-CM 治療領(lǐng)域再添新證

針對 ATTR-CM 的治療策略通常分為對癥治療和病因治療，而靶向治療則包括抑制 TTR 蛋白合成和穩(wěn)定 TTR 蛋白的藥物。其中，Vutrisiran 作為一種 RNA 干擾（RNAi）藥物，通過靶向 TTR mRNA，從根本上抑制 TTR 蛋白的產(chǎn)生，從而減少在周圍神經(jīng)中的淀粉樣沉積，避免組織和器官的損傷，真正從病因上解決 ATTR 淀粉樣變性問題。

大會上公布的 HELIOS-B 三期臨床試驗[7]的結(jié)果進(jìn)一步證實了 Vutrisiran 的療效。該研究納入了來自 26 個國家的 87 個中心的 655 例患者，這些患者被隨機(jī)分為兩組，每三個月接受一次 25 毫克的 Vutrisiran（n = 326）或安慰劑（n = 329），治療時間最長可達(dá) 36 個月。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Vutrisiran 治療組顯著降低了全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件的風(fēng)險。在總體人群（總體患者，655 例）中，Vutrisiran 的風(fēng)險比為 0.72（95% CI 0.56～0.93；P = 0.01），而在單藥治療人群（vutrisiran 組中 196 例（60%）和安慰劑組中 199 例（60%）在基線時未服用 tafamidis，這些患者構(gòu)成了單藥治療人群）中，其風(fēng)險比為 0.67（95% CI 0.49～0.93；P = 0.02）。這一數(shù)據(jù)表明，Vutrisiran 不僅能夠有效減緩疾病的進(jìn)展，還能顯著降低患者的死亡和心血管事件風(fēng)險，為 ATTR-CM 患者提供了更為有力的治療選擇。

圖 3 主要終點(diǎn)結(jié)果分析

自 2018 年 FDA 批準(zhǔn)第一款 siRNA 藥物上市，小核酸藥物迎來了發(fā)展的新紀(jì)元，大會公布的 HELIOS-B 三期臨床數(shù)據(jù)更是為 siRNA 藥物的應(yīng)用提供了更為有力的證據(jù)。同樣是小核酸藥物的 Eplontersen 也展現(xiàn)出了較好的療效，其與 Vutrisiran 作用靶點(diǎn)相同。2023 年公布的最新數(shù)據(jù)表明，Eplontersen 能夠使血清 TTR 濃度從基線上平均減少 81.7%[8]，具有較好的療效，已于 2023 年底獲得 FDA 審批。Eplontersen 是首個可以通過自動注射器自行給藥的治療 ATTR-CM 藥物，具有更好的便捷性，在臨床中逐步推廣應(yīng)用，將使更多患者獲益。

小結(jié)

近年來，隨著對 ATTR-CM 認(rèn)識的不斷加深以及診斷技術(shù)的日益進(jìn)步，ATTR-CM 的確診率逐漸上升，凸顯出這一疾病的重要性和緊迫性。早期診斷和早期干預(yù)已成為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。在這一背景下，AI 算法的應(yīng)用展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢，不僅能有效縮短 ATTR-CM 的診斷時間，還具備高度的敏感性，未來有望在臨床中廣泛推廣，助力于更早地發(fā)現(xiàn)疾病，從而為及時治療爭取寶貴的時間。

在治療領(lǐng)域，越來越多的創(chuàng)新藥物不斷涌現(xiàn)，其中，Vutrisiran 因其卓越的療效而備受矚目。HELIOS-B 三期臨床試驗的最新結(jié)果進(jìn)一步證實了 Vutrisiran 在治療 ATTR-CM 中的顯著優(yōu)勢，為其臨床應(yīng)用提供了堅實的證據(jù)。同樣作為小核酸藥物的 Eplontersen 也展現(xiàn)出了較好的療效。ATTR-CM 治療領(lǐng)域藥物正「朝氣蓬勃」的發(fā)展，相信隨著 Vutrisiran、Eplontersen 等藥物的逐步推廣應(yīng)用，ATTR-CM 患者將有望獲得更好的預(yù)后和更高的生活質(zhì)量。

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