首頁資訊 CDK4/6 抑制劑耐藥的晚期乳腺癌怎么治？來看這項(xiàng)真實(shí)世界研究｜ASCO 2024

CDK4/6 抑制劑耐藥的晚期乳腺癌怎么治？來看這項(xiàng)真實(shí)世界研究｜ASCO 2024

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年06月22日 09:52

引言

作為全球腫瘤領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)會議，2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 6 月 4 日圓滿落幕。本屆會議形式多樣，世界一流的腫瘤學(xué)專家齊聚一堂，共襄盛舉，披露國際前沿的臨床腫瘤學(xué)研究成果和治療技術(shù)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌領(lǐng)域的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn) postMONARCH 研究重磅入選本次會議的 LBA 摘要（Abstract#LBA1001），會上，美國埃默里大學(xué) Winship 癌癥研究所 Kevin Kalinsky 教授就該研究的主要結(jié)局進(jìn)行口頭匯報(bào)[1]。會后，「丁香園腫瘤時(shí)間」特邀 Kevin Kalinsky 教授針對該研究細(xì)則、阿西貝利在 CDK 4/6 抑制劑治療后進(jìn)展的臨床價(jià)值進(jìn)行解讀，與讀者一同交流學(xué)習(xí)。

PostMONARCH：聚焦 CDK4/6 抑制劑 + ET 治療進(jìn)展的晚期乳腺癌人群

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）是激素受體陽性（HR+）/人表皮因子受體 2 陰性（HER2-）晚期乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。有研究表明，在既往接受過 CDK4/6 抑制劑治療的晚期乳腺癌患者疾病進(jìn)展后，給予阿貝西利仍能延長其無進(jìn)展生存期（PFS）；但既往 ASCO 年會上公布的相關(guān)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)并未取得一致的結(jié)果，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合 ET 后疾病進(jìn)展患者的最佳后線治療方案仍不明確。

為進(jìn)一步驗(yàn)證該類患者人群在接受 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合 ET 治療后繼續(xù)使用這一聯(lián)合方案的療效及安全性，Kevin Kalinsky 教授等開展了postMONARCH 這一全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 III 期研究。該研究納入了來自 16 個(gè)國家 96 個(gè)臨床中的 368 例既往接受 CDK 4/6 抑制劑 + 芳香化酶抑制劑（AI）作為初始治療時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展，或在 CDK4/6 抑制劑 + ET 作為早期輔助治療時(shí)/后復(fù)發(fā)的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，并按照 1:1 的比例隨機(jī)分配至阿貝西利 + 氟維司群組或安慰劑 + 氟維司群組。該研究的主要終點(diǎn)為研究者評估的 PFS，次要終點(diǎn)包括盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評估的 PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。在主要分析中，研究者采用 0.7 作為預(yù)設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比（HR），以明確兩組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖 1. postMONARCH 研究設(shè)計(jì)

中期分析：中位PFS延長 1.7 個(gè)月，6 個(gè)月 PFS 率提升 13%

Kevin Kalinsky 教授表示，本次研究匯報(bào)的 postMONARCH 研究中期分析顯示，由研究者評估的阿貝西利 + 氟維司群治療組的 PFS 較安慰劑 + 氟維司群對照組的 PFS 取得了顯著改善（HR = 0.66；95%CI：0.48-0.91；p = 0.01），達(dá)到了預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)。

圖 2. 中期分析：研究者評估的 PFS

主要研究終點(diǎn)分析中，阿貝西利 + 氟維司群治療組 6 個(gè)月 PFS 率為 50%，安慰劑+氟維司群對照組為 37%，HR = 0.73（95%CI：0.57-0.95；p = 0.02）。

圖 3. 主要終點(diǎn)分析：研究者評估的 6 個(gè)月 PFS 率

同時(shí)，BICR 評估的 PFS 也觀察到一致的結(jié)果（HR = 0.55；95%CI：0.39-0.77；p = 0.0004）。

圖 4. 次要終點(diǎn)分析：BICR 評估的 6 個(gè)月 PFS 率

此外，Kevin Kalinsky 教授等還進(jìn)行了探索性分析，基因組亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了即使在包括基線 ESR1 或 PIK3CA 突變患者在內(nèi)的人群中，仍可觀察到阿貝西利聯(lián)合氟維司群方案一致的療效獲益。

圖 5. 研究者評估的 PFS 亞組分析森林圖

不僅如此，既往接受 CDK4/6 抑制劑治療 12 個(gè)月和無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的兩類關(guān)鍵患者人群也可從阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療方案中取得顯著獲益。這也提示了阿貝西利 + 氟維司群或?qū)?30% 無靶向改變的晚期乳腺癌患者提供新的治療策略。

CDK 4/6 抑制劑耐藥困境：postMONARCH 提供方向，未來仍可期

當(dāng)談到 postMONARCH 是否能為當(dāng)前 CDK 4/6 抑制劑耐藥的困境提供可行的解決方案時(shí)，Kevin Kalinsky 教授提到，「基于 postMONARCH 的研究數(shù)據(jù)，我們不難得出這一結(jié)論，即阿貝西利聯(lián)合氟維司群方案可顯著改善既往接受過 CDK4/6 抑制劑治療后疾病進(jìn)展的晚期乳腺癌患者的臨床獲益。與此同時(shí)，我們對這一觀點(diǎn)還需保持更為客觀的態(tài)度。隨著腫瘤精準(zhǔn)治療的迅速發(fā)展，在晚期乳腺癌領(lǐng)域，多種新興的內(nèi)分泌治療、靶向治療、CDK4/6 抑制劑和 PI3K 抑制劑不斷推陳出新。因此，當(dāng)我們站在 2024 年這一時(shí)間點(diǎn)展望未來，我相信，晚期乳腺癌領(lǐng)域的發(fā)展必將是百尺竿頭，更進(jìn)一步。

但當(dāng)我們把視角放在當(dāng)下，postMONARCH 研究取得了與既往阿西貝利單藥研究一致的安全性數(shù)據(jù)：阿貝西利 + 氟維司群治療組中 3 級及以上腹瀉的發(fā)生率約為 4%，中性粒細(xì)胞減少癥約為 25%；約三分之一的患者治療期間經(jīng)歷了劑量調(diào)整（大多從 150 mg 減至 100 mg）；只有 6%的患者因阿西貝利治療相關(guān)不良事件停藥。目前，阿貝西利已廣泛用于乳腺癌的輔助治療，因此 postMONARCH 取得的陽性數(shù)據(jù)將為臨床實(shí)踐提供一定的指導(dǎo)價(jià)值，這也是此前該研究備受矚目的主要原因」。

圖 6. postMONARCH 研究的安全性分析

postMONARCH 生物標(biāo)志物分析公布在即，EMBER-3 二線結(jié)果值得期待

提及 postMONARCH 未來的探索規(guī)劃，Kevin Kalinsky 教授說，「首先，我們希望在今年下半年即將舉行的腫瘤學(xué)會議上報(bào)告 postMONARCH 研究包括亞組及生物標(biāo)志物分析在內(nèi)的更為詳盡的數(shù)據(jù)結(jié)果」。

除此以外，EMBER-3 作為一項(xiàng)旨在探索下一代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Imlunestrant 和研究者選擇的內(nèi)分泌治療和 Imlunestrant + 阿貝西利用于既往接受過內(nèi)分泌治療的 HR+/HER 2- 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 III 期、隨機(jī)、大型臨床試驗(yàn)非常值得關(guān)注，其研究結(jié)果的公布或?qū)⒂兄谕砥谌橄侔┑亩€標(biāo)準(zhǔn)治療方案的確立。PostMONARCH 研究初步證實(shí)了 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合ET后疾病進(jìn)展患者繼續(xù)接受阿貝西利治療有助于延長 PFS。

Kevin Kalinsky 教授表示，「未來我們還需在此基礎(chǔ)上探索更多新的內(nèi)分泌治療、靶向治療等新型療法的潛在臨床價(jià)值，以進(jìn)一步改善晚期乳腺癌患者的生存獲益」。

總結(jié)

本次 ASCO 年會上公布的 postMONARCH 研究主要結(jié)果分析證實(shí)了阿貝西利 + 氟維司群在既往接受過 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的治療價(jià)值，且安全性良好，停藥率較低。未來，該研究后續(xù)亞組及生物標(biāo)志物分析結(jié)果值得進(jìn)一步關(guān)注。晚期乳腺癌領(lǐng)域的未來趨勢為研發(fā)新藥物、開創(chuàng)新療法、開展大型隨機(jī)對照研究等多種方式齊頭并進(jìn)，相信將為全球晚期乳腺癌患者帶來更持久的生存獲益。

整理：焰火在深海；編輯：Bree

投稿：sunjiamei@dxy.cn

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