引言

肝細(xì)胞癌（HCC）是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。由于其起病隱匿，大多數(shù) HCC 患者確診時(shí)已處于中晚期，可供選擇的治療方案較為有限，且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不良[1]。近年來(lái)，針對(duì)晚期 HCC 的治療策略已經(jīng)從傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療逐漸過(guò)渡為更加精準(zhǔn)的靶向治療、免疫治療以及聯(lián)合治療，以期為晚期 HCC 患者帶來(lái)更好的生存獲益。特別是基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的免疫聯(lián)合治療方案協(xié)同增效作用顯著，顯示出積極的治療潛力，已成為 HCC 治療的未來(lái)趨勢(shì)[1,2]。

盡管如此，HCC 的異質(zhì)性和耐藥性問(wèn)題仍促使我們進(jìn)一步探索腫瘤生物學(xué)和免疫逃逸機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，并通過(guò)大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證新療法的安全性和療效，從而找到更優(yōu)的聯(lián)合治療策略。

作為全球最富盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議之一，2024 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于美國(guó)東部時(shí)間 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召開(kāi)。當(dāng)?shù)貢r(shí)間 5 月 23 日下午 5 點(diǎn)，ASCO 官網(wǎng)公布其部分摘要內(nèi)容?！付∠銏@腫瘤時(shí)間」特整理晚期 HCC 新療法探索領(lǐng)域的兩項(xiàng)重磅研究?jī)?nèi)容，分別為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）+ICI 聯(lián)合方案的 Ⅱ 期研究[3]和靶向 GCP3 CAR-T 療法的 Ⅰ 期 C-CAR031 研究[4]。

摘要號(hào)：4007

標(biāo)題：International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)

瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療既往接受過(guò) ICI 治療的晚期 HCC 患者：一項(xiàng)國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅱ 期研究

講者：美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心 Anthony B. El-Khoueiry

背景

目前晚期 HCC 患者接受 ICI 治療后的最佳二線治療方案尚未確定。瑞戈非尼已被獲批用于治療既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期 HCC 患者。本研究旨在評(píng)估瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療在既往僅接受過(guò)一次 ICI 治療后進(jìn)展的晚期 HCC 患者中的療效及安全性（NCT04696055）。

方法

納入符合以下條件的患者：年齡 ≥ 18 歲，CP 分級(jí)為 A 級(jí)，BCLC B 或 C期，ECOG PS 評(píng)分為 0 或 1?；颊呓邮苋鸶攴悄峥诜?90 mg，每日一次，3 周（wk）給藥，1 周停藥，以及帕博利珠單抗靜脈注射 400 mg，每 6 周一次；如果耐受良好，則在第一個(gè) 4 周的療程后將瑞戈非尼口服劑量增至 120 mg/天；帕博利珠單抗的劑量不得減少。

根據(jù)既往治療將患者分為兩個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列 1 為阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗；隊(duì)列 2 為其他任何 ICI 方案（包括單藥或聯(lián)合）。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立中央審查確定的總體緩解率（ORR）（根據(jù) RECIST 1.1 評(píng)估）。

結(jié)果

最終，來(lái)自 8 個(gè)國(guó)家的 95 例患者接受了治療；隊(duì)列 2 顯示出更有利的腫瘤特征（詳見(jiàn)表 1）。

表 1.基線特征（Abstract#4007）

隊(duì)列 2 中既往治療最常使用的 ICIs 為度伐利尤單抗（30%）、納武利尤單抗（30%）、伊匹木單抗（22%）和帕博利珠單抗（19%）。總體而言，中位隨訪時(shí)間為 7.1 個(gè)月。

與隊(duì)列 2 相比，隊(duì)列 1 中瑞戈非尼/帕博利珠單抗的治療持續(xù)時(shí)間（包括間斷和延遲）較短（11.0/9.4 周 vs 21.4/24.1 周）。隊(duì)列 1 和隊(duì)列 2 的 ORR 分別為 5.9%和 11.1%；疾病穩(wěn)定（SD）率分別為 48.5%和 63.0% ；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為 2.8 個(gè)月和 4.2 個(gè)月。

56%的患者在治療期間出現(xiàn)了 3 級(jí)不良事件（TEAE），5%的患者出現(xiàn)了 4 級(jí) TEAE。3 級(jí)和 4 級(jí)藥物相關(guān) TEAE 發(fā)生率分別為 37%和 3%；其中 1 名患者（隊(duì)列 1）發(fā)生了 5 級(jí)藥物相關(guān) TEAE（心臟驟停）。最常見(jiàn)的藥物相關(guān) TEAE 包括手足綜合征（39%）、乏力（33%）、食欲減退（32%）、腹瀉（28%）以及高血壓（20%）。配對(duì)活檢（基線時(shí)、第 6 周/第 1 天）評(píng)估顯示治療過(guò)程中巨噬細(xì)胞和血管生成相關(guān) RNA 呈下降趨勢(shì)。

結(jié)論

本研究是首個(gè)在晚期 HCC 一線 ICI 治療后使用 TKI + ICI 聯(lián)合治療的前瞻性研究。一線 ICI 治療后，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗的二線治療顯示出一定的活性。同時(shí)該聯(lián)合治療的安全性與兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)的安全性相符。對(duì)于 ICI 治療后病情進(jìn)展的晚期 HCC 患者，最佳治療方案的需求仍未得到滿足。

摘要號(hào)：4019

題目：Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFbRIIDN armored autologous CAR T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)

GPC 3 特異性 TGFbRIIDN 裝甲型 CAR-T 細(xì)胞療法 C-CAR 031 治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的 I 期研究

講者：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院章琦教授

背景

GPC3 作為一種表面抗原，在 HCC 中過(guò)表達(dá)，在正常組織中幾乎不表達(dá)。靶向 GPC3 的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）為晚期不可切除 HCC 治療提供了具有前景的治療選擇。C-CAR031 是一種靶向 GCP3 的自體 CAR-T 細(xì)胞療法，在該療法中，研究者開(kāi)發(fā)并使用了裝甲型負(fù)顯性 TGF-βII 型受體（TGFβRII）。本文報(bào)告了 C-CAR031 在晚期 HCC 患者中的安全性和初步療效（NCT05155189）。

方法

研究者在首次人體開(kāi)放標(biāo)簽劑量遞增試驗(yàn)中采用了加速滴定和「i3 + 3 設(shè)計(jì)」。既往 ≥ 1 線系統(tǒng)治療失敗、GPC3 陽(yáng)性的晚期 HCC 患者在標(biāo)準(zhǔn)淋巴清除術(shù)后接受 C-CAR031 單次靜脈輸注。主要終點(diǎn)為安全性和耐受性，其他終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。AEs 按照 CTCAE 5.0 分級(jí)，并根據(jù) ASTCT 2019 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。研究者將根據(jù) RECIST 1.1 進(jìn)行客觀緩解評(píng)估。

結(jié)果

截止至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 名患者接受了四個(gè)劑量水平的 C-CAR031 輸注。所有患者均為 BCLC C 期肝細(xì)胞癌，其中 83.3%（20/24）存在肝外轉(zhuǎn)移。中位既往治療線數(shù)為 3.5次（范圍：1-6次），23 名患者（95.8%）接受了 ICI 和 TKI 治療。

研究者對(duì)所有患者進(jìn)行了安全評(píng)估，并未觀察到劑量限制性毒性和腦水腫等 ICANS。22 例患者（91.7%）出現(xiàn)了 CRS，僅有 1 例（4.2%）患者發(fā)生 3 級(jí) CRS。最常見(jiàn)的 3 級(jí)以上 AEs 包括淋巴細(xì)胞減少（100%）、中性粒細(xì)胞減少（70.8%）、血小板減少（37.5%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（16.7%）。在 DL4 階段，有 1 名患者（4.2%）出現(xiàn)了 4 級(jí)骨髓抑制，1 例患者（4.2%）出現(xiàn)了 3 級(jí)間質(zhì)性肺炎，均由 3 級(jí) CRS 引起。所有 AEs 均是可逆性。共有 22 例患者接受了有效性評(píng)估。研究者觀察到90.9%的患者腫瘤退縮，不僅局限于肝內(nèi)病變，還包括肝外病變，中位退縮率為 44.0%（范圍：3.4%-94.4%）。疾病控制率為 90.9%，ORR 為50.0%。在 DL4 階段，患者的 ORR 為 57.1%。

結(jié)論

該研究結(jié)果顯示，C-CAR031 在既往接受過(guò)重度預(yù)處理的晚期 HCC 患者中表現(xiàn)出可控的安全性和具有前景的抗腫瘤活性。

總結(jié)與展望

針對(duì)晚期 HCC 的靶向治療、ICI、細(xì)胞治療以及聯(lián)合治療策略是當(dāng)前研究者積極探索的熱點(diǎn)領(lǐng)域。隨著 HCC 領(lǐng)域生物分子學(xué)研究的不斷深入，循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，越來(lái)越多的晚期 HCC 治療策略得以開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證。

本文介紹的兩項(xiàng)研究的入組人群均為既往經(jīng)治的晚期 HCC 患者。第一項(xiàng)研究聚焦于既往接受過(guò) ICI 后進(jìn)展的晚期 HCC 人群；從療效的絕對(duì)值而言，既往接受過(guò) T + A 方案的人群再接受 PD-1 單抗聯(lián)合瑞戈非尼的療效不如接受過(guò)其他 ICI 單藥或聯(lián)合治療的人群。第二項(xiàng)研究聚焦于既往接受過(guò)一線及以上系統(tǒng)治療失敗的 GPC3 陽(yáng)性 HCC 患者，不僅首次將 CAR-T 細(xì)胞療法應(yīng)用于晚期 HCC 人群，而且為肝癌人群帶來(lái)了具有前景的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang M, Diao Y, Yao L, et al. Emerging role of molecular diagnosis and personalized therapy for hepatocellular carcinoma. iLIVER. 2024. 3(1): 100083.

[2] Kudo M. Scientific Rationale for Combined Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Antibodies and VEGF Inhibitors in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2020. 12(5).

[3] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4007).

[4] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4019).

整理：王科淳；編輯：Bree

題圖：丁香園創(chuàng)意團(tuán)隊(duì)

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