引言

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的組織學(xué)亞型，占比約 85%。人表皮生長因子受體（EGFR）基因突變作為 NSCLC 最常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，在亞洲人群中的發(fā)生率高達(dá) 51.4%[1]。

近年來，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）在 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 中取得突破性進(jìn)展，帶領(lǐng) EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 患者進(jìn)入靶向治療時(shí)代，一躍成為 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。尤其是以奧希替尼為代表的三代 EGFR-TKIs 不僅一線治療療效顯著優(yōu)于一/二代 EGFR-TKIs，而且可以克服一/二代 EGFR-TKIs 的耐藥突變，甚至在腦轉(zhuǎn)移患者中也有較好的控制率。

盡管三代 EGFR-TKIs 顯示出更好的有效性，但奧希替尼并非對所有 EGFR 突變患者都有效，同時(shí)在治療過程中也依然面臨著耐藥問題。無論是在一線治療疾病控制方面，還是針對腦膜轉(zhuǎn)移疾病方面，療效仍有待提高。未來的探索方向傾向于基于三代 EGFR-TKIs 的聯(lián)合治療模式。

作為全球最富盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議之一，2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于今年 5 月 31 日 ～ 6 月 1 日在美國芝加哥召開。日前，大會(huì)已公布部分研究的摘要。

「丁香園腫瘤時(shí)間」特整理三項(xiàng) EGFR 突變晚期 NSCLC 領(lǐng)域值得關(guān)注的重磅研究，涉及兩項(xiàng)埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的研究以及一項(xiàng)奧希替尼聯(lián)合立體定向消融放療（SABR）的研究。

Abstract 8516

Title：Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2

標(biāo)題：埃萬妥單抗（Amivantamab）聯(lián)合拉澤替尼（Lazertinib）治療 EGFR 非經(jīng)典突變晚期非小細(xì)胞肺癌：CHRYSALIS-2 研究結(jié)果

講者：韓國首爾延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院延世癌癥中心腫瘤內(nèi)科 Byoung Chul Cho 教授

研究背景

阿法替尼是唯一獲批用于除 20 號(hào)外顯子插入（Ex20ins）外的 EGFR 非經(jīng)典突變（如 S768I，L861Q，G719X）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的 EGFR-TKI。一項(xiàng)回顧性研究納入 38 名未經(jīng) TKI 治療的患者，其中 27 名患者阿法替尼治療有效，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為 11.1 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為 10.7 個(gè)月[2]。

埃萬妥單抗是一種作用于 EGFR 和 c-Met 雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體；拉澤替尼（Lazertinib）是一種具有強(qiáng)大的血腦屏障穿透能力的第三代 EGFR-TKI，對腦轉(zhuǎn)移病灶有較好的控制率。這個(gè)組合被用于治療 EGFR 非經(jīng)典突變 NSCLC 患者。

研究方法

CHRYSALIS-2 研究（NCT04077463）的隊(duì)列 C 納入 EGFR 非經(jīng)典突變（除外 Ex20ins）的初治/經(jīng)過 ≤2 線治療（可能包括 1 種一代或二代 EGFR-TKI）的患者。Ex19del 或 L858R 突變被排除。埃萬妥單抗前 4 周每周一次靜脈注射（1050 mg，超過 80 kg 的患者 1400 mg），后改為 2 周一次。拉澤替尼每日 240 mg 口服。由研究者根據(jù) RECIST v1.1 判斷緩解情況。

研究結(jié)果

截至 2023 年 12 月 4 日，105 例患者接受聯(lián)合治療，中位隨訪時(shí)間為 13.8 個(gè)月（范圍 0.1-30.2 個(gè)月）?；颊咧形荒挲g為 64 歲，50% 為女性，68% 為亞洲人，35% 基線時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。最常見的突變是 G719X（54%）、L861Q（24%）和 S768I（22%）。

總體患者客觀緩解率（ORR）為 51%（95%CI：41-61）。初治亞組（n = 49）的 ORR 為 55%（95%CI：40-69）， mDoR 不可估計(jì)（NE；95%CI：9.9-NE)， mPFS 為 19.5 個(gè)月（95%CI：11.0-NE）。在獲得緩解的患者中，78%（21/27）的患者 DoR ≥ 6 個(gè)月。G719（n = 13）、L861（n = 8）和 S768（n = 2）單獨(dú)突變患者的 ORR 分別為 54%、63% 和 100%。復(fù)合非典型突變患者（n = 17）的 ORR 為 41%，所有 7 名應(yīng)答者 DoR 均 ≥ 6 個(gè)月。

先前接受過阿法替尼治療的患者（n = 40）ORR 為 45%（95%CI：29-62）， mDoR 為 8.9 個(gè)月（95%CI：2.8-NE）， mPFS 為 5.7 個(gè)月（95%CI：4.2-10.7）。在 18 名對治療有反應(yīng)的患者中，56% 的患者 DoR ≥ 6 個(gè)月。

最常見的不良事件（AE）主要是 EGFR 和 MET 相關(guān)的毒性，多數(shù)為 1-2 級(jí)。9% 的患者因治療相關(guān)不良事件而停止聯(lián)合治療。靜脈血栓栓塞發(fā)生率為 30%（31/105），其中 71%（22/31）發(fā)生在治療的前 4 個(gè)月。絕大多數(shù)患者 （97%）在首次靜脈血栓栓塞時(shí)未使用抗凝治療。肺炎/間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為 6%。

生物標(biāo)志物分析正在進(jìn)行中，最新的結(jié)果將在會(huì)議時(shí)公布。

研究結(jié)論

在針對 EGFR 非經(jīng)典突變的晚期 NSCLC 的最大單隊(duì)列前瞻性研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼在初治或經(jīng)阿法替尼治療有疾病進(jìn)展的患者中顯示出具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性。

Abstract 8517

Title：A phase 2 study of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutant lung cancer and active central nervous system disease

標(biāo)題：埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療 EGFR 突變肺癌和活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的 II 期研究

講者：美國紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 Helena Alexandra Yu 教授

研究背景

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，包括腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜疾病，特別是 EGFR 突變型 NSCLC 的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，5 年累積發(fā)生率高達(dá) 71%[3]。伴 CNS 轉(zhuǎn)移的肺癌患者總體生存預(yù)后較差，尤其是伴腦膜轉(zhuǎn)移的患者。既往多項(xiàng)回顧性研究顯示，早期僅接受化療或全腦放療的 NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期（OS）僅 3.0～4.3 個(gè)月[4,5]。

近年來，三代 EGFR-TKIs 如奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在控制腦轉(zhuǎn)移方面均顯示出較好的療效[6]。如 FLAURA 研究中奧希替尼一線治療 EGFR 突變型 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于第一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）（19.1 個(gè)月 vs 10.9 個(gè)月）[7]。

然而，在目前的臨床試驗(yàn)中，通常將伴有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或軟腦膜疾病的 EGFR 突變型 NSCLC 患者排除在外。因此，未來需進(jìn)一步積極探索三代 EGFR-TKI 的聯(lián)合治療方案對伴 CNS 轉(zhuǎn)移患者的有效性。

拉澤替尼（Lazertinib）作為第三代 EGFR-TKI，具有強(qiáng)大的血腦屏障穿透能力，對腦轉(zhuǎn)移病灶有較好的控制率；埃萬妥單抗（Amivantamab）是一種作用于 EGFR 和 c-Met 雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體，能夠同時(shí)阻斷 EGFR 和 MET 促癌細(xì)胞生長信號(hào)，在克服耐藥方面具有一定療效。早期研究顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼對奧希替尼經(jīng)治或含鉑化療后進(jìn)展的 EGFR 突變型肺癌患者顯示出全身抗腫瘤活性。

因此，本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療在伴活動(dòng)性 CNS 轉(zhuǎn)移的 EGFR 突變型 NSCLC 患者中的療效和安全性。

研究方法

該研究分為 2 個(gè)隊(duì)列：①進(jìn)展性或新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者（BrM）；②軟腦膜疾病患者（LM）。每個(gè)隊(duì)列納入 20 例患者，其中腦脊液（CSF）評(píng)估陽性（細(xì)胞學(xué)或循環(huán)腫瘤細(xì)胞 CTC）者歸為軟腦膜疾病隊(duì)列。所有 EGFR 外顯子 19 del/L858R/非典型突變的患者均既往使用過奧希替尼，所有 EGFR 外顯子 20 插入突變患者均曾接受過化療。入組患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃萬妥單抗和拉澤替尼 240 mg/日治療，主要研究終點(diǎn)是基于 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的全身客觀緩解率（ORR）和基于 RANO-BM or LM 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的 CNS ORR。同時(shí)針對治療前腫瘤、血液和腦脊液樣本進(jìn)行靶向 DNA 測序和游離細(xì)胞 RNA（cfRNA）測序。

研究結(jié)果

該研究 BrM 組納入 20 例，LM 組 22 例。中位年齡 55 歲（31～80 歲），69% 的患者為女性，40% 為 EGFR L858R 突變（n = 17）， 40% 為 del19 突變（n = 17）， 12% 為 ex20ins（n = 5）， 8% 為非典型 EGFR 突變（n = 3）。所有入組患者的既往治療中位數(shù)為 2（1～7）。除 ex20ins 患者外，所有患者既往均接受過奧希替尼治療，55% 的患者接受過化療。

在有效性方面，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療 BrM 和 LM 組的全身腫瘤 ORR 分別為 30%、32%；針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的 ORR 為 40%、23%。其中，14 例 LM 患者（64%）腦脊液 CTC 比例呈現(xiàn)降低，7 例患者（32%）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得以改善。

表 1：研究結(jié)果

在安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）是皮疹（71%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（59%）、陰道炎（43%）、疲勞（40%）、水腫（40%）、黏膜炎（33%）和惡心（33%）；其中 ≥3 級(jí) TRAEs 是輸液相關(guān)反應(yīng)（7%）、血栓栓塞事件（5%）、AST/ALT 升高（5%）和皮疹（5%）。3 例患者（7%）因 TRAEs 終止治療。

屆時(shí)也將公布全身腫瘤、血漿、腦脊液樣本以及 ctDNA 和 cfRNA 動(dòng)態(tài)的基因組數(shù)據(jù)。

研究結(jié)論

該研究是首個(gè)成功評(píng)估埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療伴活動(dòng)性 CNC 轉(zhuǎn)移的 EGFR 突變型 NSCLC 有效性的研究，初步顯示出該聯(lián)合方案在控制 CNS 轉(zhuǎn)移方面具有臨床獲益。

Abstract 8518

Title：Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotactic ablative radiation (SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a multi-center phase II trial

標(biāo)題：奧希替尼聯(lián)合鞏固性立體定向消融放療（SABR）治療晚期 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的安全性和療效：一項(xiàng)多中心 II 期研究的結(jié)果

講者：美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 Sawsan Rashdan 教授

研究背景

EGFR-TKIs 是 NSCLC 患者最常用也是最有效的靶向藥物之一，取得了驚人的療效。然而一線 EGFR-TKIs 治療后 1～2 年內(nèi)通常會(huì)發(fā)生獲得性耐藥導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，即使是三代 EGFR-TKI 奧希替尼，耐藥也不可避免，目前奧希替尼的中位 PFS 為 18.9 個(gè)月，中位 OS 為 38.6 個(gè)月。

近年來，越來越多的數(shù)據(jù)顯示，立體定向消融放療（SABR）在寡轉(zhuǎn)移性疾?。òǚ?、肝、脊柱和腎上腺）中的治療作用愈發(fā)重要，SABR 能夠?qū)崿F(xiàn)較高的局部控制率。對于奧希替尼治療后發(fā)生寡進(jìn)展的 EGFR 突變型晚期 NSCLC 患者，局部消融治療可獲得顯著的生存獲益。那么，對于奧希替尼治療后殘留病變，SABR 是否能延長疾病控制時(shí)間目前尚不清楚。

該研究旨在探索奧希替尼治療達(dá)到最佳應(yīng)答（腫瘤負(fù)荷最小）時(shí)，給予鞏固性 SABR 是否可以延緩所有殘留病灶的控制時(shí)間，甚至改善總生存期。

研究方法

該研究是一項(xiàng)多中心單臂 II 期研究。入組標(biāo)準(zhǔn)為：EGFR 突變型（外顯子 19 或 21）晚期 NSCLC 患者，對轉(zhuǎn)移數(shù)量、部位或大小無特殊要求；ECOG 0～2；既往未接受過 EGFR-TKIs 或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；也沒有間質(zhì)性肺病病史。

治療方案為：在奧希替尼治療 8 周達(dá)病情穩(wěn)定或部分緩解后，針對殘留病灶給予 SABR 治療，隨后繼續(xù)使用奧希替尼直至疾病進(jìn)展或不耐受；在后續(xù)的腫瘤進(jìn)展中，如果認(rèn)為臨床可行和適當(dāng)，患者可以接受進(jìn)一步的 SABR 并繼續(xù)使用奧希替尼。主要研究終點(diǎn)是 PFS，次要終點(diǎn)包括奧希替尼持續(xù)時(shí)間、毒性和 OS。

研究結(jié)果

本研究共納入 43 例患者，其中 32 例女性，11 例男性，所有患者均使用奧希替尼治療。其中 29 例（67%）接受了 SABR。未給予 SABR 的原因包括腫瘤反應(yīng)不足（9%）、殘留病灶不足（19%）和其他原因（5%）。

中位隨訪時(shí)間為 35.7 個(gè)月，42 例可評(píng)估患者的中位 PFS 為 32.6 個(gè)月，中位 OS 為 45.7 個(gè)月。奧希替尼的中位持續(xù)時(shí)間為 31.5 個(gè)月。

在毒性方面，≥3 級(jí)毒性事件各發(fā)生 1 例（2%）：放射部位疼痛、甲亢、肝酶升高、疲勞、低鈉血癥、腹瀉和肺炎。

研究結(jié)論

與單獨(dú)使用奧希替尼的歷史數(shù)據(jù)相比，奧希替尼聯(lián)合 SABR 似乎帶來了 PFS 和 OS 雙重獲益，該聯(lián)合治療策略可能為改善晚期 EGFR 突變型 NSCLC 患者提供一種有效且實(shí)用的治療方案。

整理：黃玉庭；編輯：lsh

題圖：丁香園創(chuàng)意團(tuán)隊(duì)

投稿：luoshuhan@dxy.cn

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