引言

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的組織學(xué)亞型，占比約 85%。人表皮生長因子受體（EGFR）基因突變作為 NSCLC 最常見的驅(qū)動基因之一，在亞洲人群中的發(fā)生率高達 51.4%[1]。

近年來，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）在 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 中取得突破性進展，帶領(lǐng) EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 患者進入靶向治療時代，一躍成為 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 患者的一線標準治療。尤其是以奧希替尼為代表的三代 EGFR-TKIs 不僅一線治療療效顯著優(yōu)于一/二代 EGFR-TKIs，而且可以克服一/二代 EGFR-TKIs 的耐藥突變，甚至在腦轉(zhuǎn)移患者中也有較好的控制率。

盡管三代 EGFR-TKIs 顯示出更好的有效性，但奧希替尼并非對所有 EGFR 突變患者都有效，同時在治療過程中也依然面臨著耐藥問題。無論是在一線治療疾病控制方面，還是針對腦膜轉(zhuǎn)移疾病方面，療效仍有待提高。未來的探索方向傾向于基于三代 EGFR-TKIs 的聯(lián)合治療模式。

作為全球最富盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會議之一，2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會將于今年 5 月 31 日 ～ 6 月 1 日在美國芝加哥召開。日前，大會已公布部分研究的摘要。

「丁香園腫瘤時間」特整理三項 EGFR 突變晚期 NSCLC 領(lǐng)域值得關(guān)注的重磅研究，涉及兩項埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的研究以及一項奧希替尼聯(lián)合立體定向消融放療（SABR）的研究。

Abstract 8516

Title：Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from CHRYSALIS-2

標題：埃萬妥單抗（Amivantamab）聯(lián)合拉澤替尼（Lazertinib）治療 EGFR 非經(jīng)典突變晚期非小細胞肺癌：CHRYSALIS-2 研究結(jié)果

講者：韓國首爾延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院延世癌癥中心腫瘤內(nèi)科 Byoung Chul Cho 教授

研究背景

阿法替尼是唯一獲批用于除 20 號外顯子插入（Ex20ins）外的 EGFR 非經(jīng)典突變（如 S768I，L861Q，G719X）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的 EGFR-TKI。一項回顧性研究納入 38 名未經(jīng) TKI 治療的患者，其中 27 名患者阿法替尼治療有效，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為 11.1 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 10.7 個月[2]。

埃萬妥單抗是一種作用于 EGFR 和 c-Met 雙靶點的雙特異性抗體；拉澤替尼（Lazertinib）是一種具有強大的血腦屏障穿透能力的第三代 EGFR-TKI，對腦轉(zhuǎn)移病灶有較好的控制率。這個組合被用于治療 EGFR 非經(jīng)典突變 NSCLC 患者。

研究方法

CHRYSALIS-2 研究（NCT04077463）的隊列 C 納入 EGFR 非經(jīng)典突變（除外 Ex20ins）的初治/經(jīng)過 ≤2 線治療（可能包括 1 種一代或二代 EGFR-TKI）的患者。Ex19del 或 L858R 突變被排除。埃萬妥單抗前 4 周每周一次靜脈注射（1050 mg，超過 80 kg 的患者 1400 mg），后改為 2 周一次。拉澤替尼每日 240 mg 口服。由研究者根據(jù) RECIST v1.1 判斷緩解情況。

研究結(jié)果

截至 2023 年 12 月 4 日，105 例患者接受聯(lián)合治療，中位隨訪時間為 13.8 個月（范圍 0.1-30.2 個月）?；颊咧形荒挲g為 64 歲，50% 為女性，68% 為亞洲人，35% 基線時有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。最常見的突變是 G719X（54%）、L861Q（24%）和 S768I（22%）。

總體患者客觀緩解率（ORR）為 51%（95%CI：41-61）。初治亞組（n = 49）的 ORR 為 55%（95%CI：40-69）， mDoR 不可估計（NE；95%CI：9.9-NE)， mPFS 為 19.5 個月（95%CI：11.0-NE）。在獲得緩解的患者中，78%（21/27）的患者 DoR ≥ 6 個月。G719（n = 13）、L861（n = 8）和 S768（n = 2）單獨突變患者的 ORR 分別為 54%、63% 和 100%。復(fù)合非典型突變患者（n = 17）的 ORR 為 41%，所有 7 名應(yīng)答者 DoR 均 ≥ 6 個月。

先前接受過阿法替尼治療的患者（n = 40）ORR 為 45%（95%CI：29-62）， mDoR 為 8.9 個月（95%CI：2.8-NE）， mPFS 為 5.7 個月（95%CI：4.2-10.7）。在 18 名對治療有反應(yīng)的患者中，56% 的患者 DoR ≥ 6 個月。

最常見的不良事件（AE）主要是 EGFR 和 MET 相關(guān)的毒性，多數(shù)為 1-2 級。9% 的患者因治療相關(guān)不良事件而停止聯(lián)合治療。靜脈血栓栓塞發(fā)生率為 30%（31/105），其中 71%（22/31）發(fā)生在治療的前 4 個月。絕大多數(shù)患者 （97%）在首次靜脈血栓栓塞時未使用抗凝治療。肺炎/間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為 6%。

生物標志物分析正在進行中，最新的結(jié)果將在會議時公布。

研究結(jié)論

在針對 EGFR 非經(jīng)典突變的晚期 NSCLC 的最大單隊列前瞻性研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼在初治或經(jīng)阿法替尼治療有疾病進展的患者中顯示出具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性。

Abstract 8517

Title：A phase 2 study of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutant lung cancer and active central nervous system disease

標題：埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療 EGFR 突變肺癌和活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的 II 期研究

講者：美國紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心 Helena Alexandra Yu 教授

研究背景

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，包括腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜疾病，特別是 EGFR 突變型 NSCLC 的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，5 年累積發(fā)生率高達 71%[3]。伴 CNS 轉(zhuǎn)移的肺癌患者總體生存預(yù)后較差，尤其是伴腦膜轉(zhuǎn)移的患者。既往多項回顧性研究顯示，早期僅接受化療或全腦放療的 NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期（OS）僅 3.0～4.3 個月[4,5]。

近年來，三代 EGFR-TKIs 如奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在控制腦轉(zhuǎn)移方面均顯示出較好的療效[6]。如 FLAURA 研究中奧希替尼一線治療 EGFR 突變型 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的中位無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于第一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）（19.1 個月 vs 10.9 個月）[7]。

然而，在目前的臨床試驗中，通常將伴有活動性腦轉(zhuǎn)移或軟腦膜疾病的 EGFR 突變型 NSCLC 患者排除在外。因此，未來需進一步積極探索三代 EGFR-TKI 的聯(lián)合治療方案對伴 CNS 轉(zhuǎn)移患者的有效性。

拉澤替尼（Lazertinib）作為第三代 EGFR-TKI，具有強大的血腦屏障穿透能力，對腦轉(zhuǎn)移病灶有較好的控制率；埃萬妥單抗（Amivantamab）是一種作用于 EGFR 和 c-Met 雙靶點的雙特異性抗體，能夠同時阻斷 EGFR 和 MET 促癌細胞生長信號，在克服耐藥方面具有一定療效。早期研究顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼對奧希替尼經(jīng)治或含鉑化療后進展的 EGFR 突變型肺癌患者顯示出全身抗腫瘤活性。

因此，本研究旨在進一步評估埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療在伴活動性 CNS 轉(zhuǎn)移的 EGFR 突變型 NSCLC 患者中的療效和安全性。

研究方法

該研究分為 2 個隊列：①進展性或新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者（BrM）；②軟腦膜疾病患者（LM）。每個隊列納入 20 例患者，其中腦脊液（CSF）評估陽性（細胞學(xué)或循環(huán)腫瘤細胞 CTC）者歸為軟腦膜疾病隊列。所有 EGFR 外顯子 19 del/L858R/非典型突變的患者均既往使用過奧希替尼，所有 EGFR 外顯子 20 插入突變患者均曾接受過化療。入組患者接受標準劑量的埃萬妥單抗和拉澤替尼 240 mg/日治療，主要研究終點是基于 RECIST v1.1 標準評估的全身客觀緩解率（ORR）和基于 RANO-BM or LM 標準評估的 CNS ORR。同時針對治療前腫瘤、血液和腦脊液樣本進行靶向 DNA 測序和游離細胞 RNA（cfRNA）測序。

研究結(jié)果

該研究 BrM 組納入 20 例，LM 組 22 例。中位年齡 55 歲（31～80 歲），69% 的患者為女性，40% 為 EGFR L858R 突變（n = 17）， 40% 為 del19 突變（n = 17）， 12% 為 ex20ins（n = 5）， 8% 為非典型 EGFR 突變（n = 3）。所有入組患者的既往治療中位數(shù)為 2（1～7）。除 ex20ins 患者外，所有患者既往均接受過奧希替尼治療，55% 的患者接受過化療。

在有效性方面，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療 BrM 和 LM 組的全身腫瘤 ORR 分別為 30%、32%；針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的 ORR 為 40%、23%。其中，14 例 LM 患者（64%）腦脊液 CTC 比例呈現(xiàn)降低，7 例患者（32%）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得以改善。

表 1：研究結(jié)果

在安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）是皮疹（71%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（59%）、陰道炎（43%）、疲勞（40%）、水腫（40%）、黏膜炎（33%）和惡心（33%）；其中 ≥3 級 TRAEs 是輸液相關(guān)反應(yīng)（7%）、血栓栓塞事件（5%）、AST/ALT 升高（5%）和皮疹（5%）。3 例患者（7%）因 TRAEs 終止治療。

屆時也將公布全身腫瘤、血漿、腦脊液樣本以及 ctDNA 和 cfRNA 動態(tài)的基因組數(shù)據(jù)。

研究結(jié)論

該研究是首個成功評估埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療伴活動性 CNC 轉(zhuǎn)移的 EGFR 突變型 NSCLC 有效性的研究，初步顯示出該聯(lián)合方案在控制 CNS 轉(zhuǎn)移方面具有臨床獲益。

Abstract 8518

Title：Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotactic ablative radiation (SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a multi-center phase II trial

標題：奧希替尼聯(lián)合鞏固性立體定向消融放療（SABR）治療晚期 EGFR 突變非小細胞肺癌（NSCLC）的安全性和療效：一項多中心 II 期研究的結(jié)果

講者：美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 Sawsan Rashdan 教授

研究背景

EGFR-TKIs 是 NSCLC 患者最常用也是最有效的靶向藥物之一，取得了驚人的療效。然而一線 EGFR-TKIs 治療后 1～2 年內(nèi)通常會發(fā)生獲得性耐藥導(dǎo)致腫瘤進展，即使是三代 EGFR-TKI 奧希替尼，耐藥也不可避免，目前奧希替尼的中位 PFS 為 18.9 個月，中位 OS 為 38.6 個月。

近年來，越來越多的數(shù)據(jù)顯示，立體定向消融放療（SABR）在寡轉(zhuǎn)移性疾病（包括肺、肝、脊柱和腎上腺）中的治療作用愈發(fā)重要，SABR 能夠?qū)崿F(xiàn)較高的局部控制率。對于奧希替尼治療后發(fā)生寡進展的 EGFR 突變型晚期 NSCLC 患者，局部消融治療可獲得顯著的生存獲益。那么，對于奧希替尼治療后殘留病變，SABR 是否能延長疾病控制時間目前尚不清楚。

該研究旨在探索奧希替尼治療達到最佳應(yīng)答（腫瘤負荷最?。r，給予鞏固性 SABR 是否可以延緩所有殘留病灶的控制時間，甚至改善總生存期。

研究方法

該研究是一項多中心單臂 II 期研究。入組標準為：EGFR 突變型（外顯子 19 或 21）晚期 NSCLC 患者，對轉(zhuǎn)移數(shù)量、部位或大小無特殊要求；ECOG 0～2；既往未接受過 EGFR-TKIs 或免疫檢查點抑制劑治療；也沒有間質(zhì)性肺病病史。

治療方案為：在奧希替尼治療 8 周達病情穩(wěn)定或部分緩解后，針對殘留病灶給予 SABR 治療，隨后繼續(xù)使用奧希替尼直至疾病進展或不耐受；在后續(xù)的腫瘤進展中，如果認為臨床可行和適當，患者可以接受進一步的 SABR 并繼續(xù)使用奧希替尼。主要研究終點是 PFS，次要終點包括奧希替尼持續(xù)時間、毒性和 OS。

研究結(jié)果

本研究共納入 43 例患者，其中 32 例女性，11 例男性，所有患者均使用奧希替尼治療。其中 29 例（67%）接受了 SABR。未給予 SABR 的原因包括腫瘤反應(yīng)不足（9%）、殘留病灶不足（19%）和其他原因（5%）。

中位隨訪時間為 35.7 個月，42 例可評估患者的中位 PFS 為 32.6 個月，中位 OS 為 45.7 個月。奧希替尼的中位持續(xù)時間為 31.5 個月。

在毒性方面，≥3 級毒性事件各發(fā)生 1 例（2%）：放射部位疼痛、甲亢、肝酶升高、疲勞、低鈉血癥、腹瀉和肺炎。

研究結(jié)論

與單獨使用奧希替尼的歷史數(shù)據(jù)相比，奧希替尼聯(lián)合 SABR 似乎帶來了 PFS 和 OS 雙重獲益，該聯(lián)合治療策略可能為改善晚期 EGFR 突變型 NSCLC 患者提供一種有效且實用的治療方案。

整理：黃玉庭；編輯：lsh

題圖：丁香園創(chuàng)意團隊

投稿：luoshuhan@dxy.cn

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