HRD 可作為晚期 BTC 二線生物標(biāo)志物?ASCO 2024 劍指「癌中之王」
引言
膽道惡性腫瘤(biliary tract cancer,BTC)是一種起源于膽道上皮細(xì)胞、具有高度侵襲性的惡性腫瘤。根據(jù)解剖學(xué)來源,BTC 可分為肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞來源的肝內(nèi)膽管癌、膽囊上皮細(xì)胞來源的膽囊癌以及肝外膽管上皮細(xì)胞來源的肝外膽管癌。早期 BTC 患者可以通過根治性手術(shù)治愈,然而大多數(shù) BTC 患者在就診時已處于晚期,不僅失去了根治性手術(shù)的機(jī)會,同時治療效果和預(yù)后極差。
化療是晚期不可切除 BTC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療手段,但療效有限,進(jìn)展后仍缺乏后續(xù)的標(biāo)準(zhǔn)化治療選擇,迫切需要尋求新的更有效的治療策略。近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICI)在惡性腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著的突破性進(jìn)展。國內(nèi)外研究者也積極進(jìn)行以 TOPAZ-1 研究和 KEYNOTE-966 研究為代表的多種免疫聯(lián)合治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)[1,2],這些研究顯示出免疫治療的初步療效,有望為未來針對晚期不可切除 BTC 患者一線、二線治療策略提供指導(dǎo)與參考依據(jù)。
作為全球最負(fù)盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會議之一,2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會于美國東部時間 5 月 31 日~ 6 月 4 日在芝加哥盛大召開。當(dāng)?shù)貢r間 5 月 23 日下午 5 點(diǎn),ASCO 官網(wǎng)公布其部分摘要內(nèi)容。
「丁香園腫瘤時間」特整理晚期 BTC 新療法探索領(lǐng)域的兩項(xiàng)研究內(nèi)容,其中一項(xiàng)為阿替利珠單抗和 varlilumab(CDX-1127)聯(lián)合或不聯(lián)合 cobimetinib 用于既往接受過治療的不可切除 BTC 的隨機(jī) II 期研究,另一項(xiàng)為 sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往至少 1 種系統(tǒng)治療失敗的晚期 BTC 的 II 期研究[3,4]。
摘要號:4017
標(biāo)題:A randomized phase 2 study of combination atezolizumab and varlilumab (CDX-1127) with or without addition of cobimetinib in previously treated unresectable biliary tract cancer
阿替利珠單抗和 varlilumab(CDX-1127)聯(lián)合或不聯(lián)合 cobimetinib 用于既往接受過治療的不可切除 BTC 的隨機(jī) II 期研究
講者:美國范德比爾特-英格拉姆癌癥中心 Thatcher Ross Heumann
背景
針對既往經(jīng)歷過一線化療的晚期 BTC 患者,絲裂原活化蛋白激酶抑制劑(MEKi)聯(lián)合程序性死亡-配體 1(PD-L1)抑制劑可以明顯改善其無進(jìn)展生存期(PFS)(NCT03201458)。進(jìn)一步研究表明,盡管 MEKi 可以增強(qiáng)腫瘤的免疫原性,但會損害宿主 T 細(xì)胞的激活/成熟。針對體內(nèi)系統(tǒng)性 MEKi 治療的情況,添加免疫激動劑(如 CD27 免疫激動劑)可以恢復(fù) T 細(xì)胞功能。同時聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能有效優(yōu)化 MEKi 的免疫調(diào)節(jié)潛力,有望提供更科學(xué)高效的治療策略。
方法
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT04941287),旨在評估針對既往經(jīng)治的不可切除 BTC 患者,使用阿替利珠單抗聯(lián)合 CD27 免疫激動劑(CDX-1127,即varlilumab)± MEKi(cobimetinib)的療效。
納入以下符合條件的患者:病理確診的 BTC 成人患者;至少接受過一線(不超過二線)系統(tǒng)治療;有可評估的病灶;ECOG PS 評分為 0 或 1 分;既往接受過PD-(L)1 治療的患者也可納入。
研究計(jì)劃招募 64 名可評估受試者,按照 1:1 比例進(jìn)行隨機(jī)分配,根據(jù) BTC 的罹患部位,分為 AV 組(阿替利珠單抗:840 mg 靜脈注射,第 1、15 天 + varlilumab:3 mg/kg 靜脈注射,第1、15天)和 CAV 組(cobimetinib:60 mg 每日口服,第 1—21 天服藥、第 22—28 天停藥 + 阿替利珠單抗 + varlilumab)兩組。
研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)和 PFS。主要相關(guān)結(jié)果為治療相關(guān)的浸潤性 CD8+T 細(xì)胞變化。
結(jié)果
基于 ORR 預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示,兩組均未達(dá)到繼續(xù)治療的閾值,因此試驗(yàn)無效而提前終止。
共有 57 名 患者入組(CAV 組 29 人,AV 組 28人),其中 67%的患者為肝內(nèi)膽管癌,33%的患者既往接受過抗 PD-(L)1 治療。除已經(jīng)確定的 PD-L1 毒性特性,添加 CD27 免疫激動劑未顯著增加免疫毒性。兩組方案均耐受良好,無新的安全性信號。
CAV 組和 AV 組的 ORR 分別為 0%和 4%。中位隨訪時間為 6.2 個月,CAV 組和 AV 組中位 PFS 分別為 2.2 個月和 1.8 個月(HR:0.71,0.40-1.25)。在抗 PD-(L)1 治療后進(jìn)展的患者中,CAV 組和 AV 組中位 PFS 分別為 3.6 個月和 1.7 個月(HR:0.44,0.14-1.33)。
CAV 組和 AV 組中位總生存期(OS)分別為 10.2 個月和 6.1 個月(HR:0.76,0.37-1.55)。在抗 PD-(L)1 治療后進(jìn)展的患者中,CAV 組和 AV 組中位 OS 分別為 6.4 個月和 4.4 個月(HR:0.68,0.19-2.42)。主要的相關(guān)終點(diǎn)和更新的生存數(shù)據(jù)將在 ASCO 年會期間報(bào)告。
結(jié)論
針對晚期 BTC 患者,阿替利珠單抗聯(lián)合 varlilumab,無論是否添加 cobimetinib,其安全性均得到了驗(yàn)證。然而該治療策略并未改善后期治療結(jié)果。針對既往接受過免疫治療的晚期 BTC 患者,與 AV 組相比,CAV 組的 PFS 和 OS 在數(shù)值上顯示出更有利的治療。盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果并不顯著,但這對未來進(jìn)一步的探索提供了一定的參考依據(jù)。
摘要號:4018
標(biāo)題:Phase II study of sitravatinib in combination with tislelizumab in patients with advanced biliary tract cancer who have failed to at least 1 prior systemic treatment
Sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往至少 1 種系統(tǒng)治療失敗的晚期膽道惡性腫瘤患者的 II 期研究
講者:韓國首爾大學(xué)醫(yī)院 Jeesun Yoon
背景
免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)聯(lián)合細(xì)胞毒性化療現(xiàn)已成為 TOPAZ-1 和 KN-966 研究支持的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對此,針對晚期 BTC 患者,探索基于 ICI 的二線及以上治療方案已成為當(dāng)前亟待滿足的臨床需求。抗血管生成藥物通過增加腫瘤抗原呈遞和促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤、遷移來誘導(dǎo)改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。
方法
本研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn),旨在探討 sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗二線治療晚期 BTC 的療效(NCT04727996)。本試驗(yàn)納入既往接受過 ICI 治療的患者。所有患者均接受 sitravatinib(120 mg/天,口服)聯(lián)合替雷利珠單抗(200 mg 每 3 周 1 次,靜脈給藥)治療,直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為疾病控制率(DCR),次要終點(diǎn)包括 ORR、PFS、OS 和安全性。組織活檢共進(jìn)行 3 次:篩查、首次療效評估和確認(rèn)是否有疾病進(jìn)展。每個周期采集 1 次血樣。
結(jié)果
數(shù)據(jù)截止日期為 2023 年 7 月 31 日。本研究共納入 43 例患者。9 例患者既往接受過 ICI 治療。中位隨訪時間為 10.5 個月(95%CI,7.0-15.6)。
本研究的全人群分析達(dá)到主要終點(diǎn),DCR 為 65.1%。在未選擇符合方案人群中,ORR 為 20.5%,PFS 為 4.93 個月(95% CI,3.10 - 8.87)。OS 為 10.3 個月(95% CI,6.67-18.2)。
最常見的治療相關(guān)不良事件與 sitravatinib 相關(guān);手足綜合征(任意級別60.5%,3/4 級 0%)、高血壓(任意級別 34.9%,3/4 級 11.6%)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)占 46.5%,以 1 ~ 2 級為主。
探索性分析顯示,基線組織 NGS 檢測到同源重組缺陷(HRD)的患者(頻率為 18.5%)比無 HRD 的患者具有更高的 ORR(60% vs. 13.6%)、更長的 PFS(隨訪期間未進(jìn)展 vs. 4.87 個月)和 OS(21.1 個月vs. 8.57 個月)。循環(huán)腫瘤 DNA 檢測的 HRD 對患者的選擇具有輔助作用。RNA 測序顯示,篩選和治療期間的腫瘤組織炎癥信號上調(diào)而血管生成信號下調(diào)。與無 HRD 患者相比,HRD 患者在基線和治療期間的腫瘤組織顯示出更高的炎癥信號。
結(jié)論
sitravatinib 聯(lián)合阿替利珠單抗作為二線治療晚期 BTC 患者這一治療策略療效存在研究意義,同時安全性可接受。值得關(guān)注的是,利用 HRD 作為生物標(biāo)志物對 BTC 患者進(jìn)行篩選具有研究前景,需要未來進(jìn)一步探索。
總結(jié)與展望
本文介紹的兩項(xiàng)研究的主要研究對象均為既往接受過治療的晚期 BTC 患者。第一項(xiàng)研究聚焦免疫療法優(yōu)化 MEKi 自身的不良影響從而提高整體的療效;第二項(xiàng)研究聚焦于靶向聯(lián)合 ICI 作為二線治療策略延長晚期 BTC 患者生存時間。盡管第一項(xiàng)研究為陰性結(jié)果,收效甚微,但仍然為后續(xù)的相關(guān)研究探索提供了寶貴價(jià)值。而第二項(xiàng)研究探索性發(fā)現(xiàn),是否存在 HRD 與晚期 BTC 人群的療效具有相關(guān)性,同時對未來將 HRD 作為新的生物標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步的探索提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
BTC 作為異質(zhì)性惡性腫瘤,總體預(yù)后較差。隨著腫瘤分子研究的深入和個性化診療理念的發(fā)展,圍繞 BTC 的治療逐步轉(zhuǎn)向靶向、免疫和化療聯(lián)合治療方案。未來隨著更多免疫聯(lián)合方案相關(guān)研究的開展,將助力推動更多新型治療策略進(jìn)入臨床實(shí)踐,以延長 BTC 患者生存時間。從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)來看,在 BTC 中以 ICI 為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合療法顯示出顯著的治愈潛力,未來有望為患者提供更多的治療選擇,并為后續(xù)的治療策略和臨床管理提出指導(dǎo)和重要的參考依據(jù)。
審核專家
楊田 教授
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院臨床研究院院長助理、中心實(shí)驗(yàn)室主任
肝外二科副主任、黨支部副書記
● 中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) 青年委員會常務(wù)委員、肝癌專家委員會委員
● 國際肝膽胰協(xié)會中國分會 (CC-IHPBA) 秘書長
● 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肝膽青年專家工作組副組長
● 師從吳孟超院士,紐約西奈山醫(yī)學(xué)院臨床高級訪問學(xué)者
● 中國科技卓越期刊 iLIVER 執(zhí)行主編,View Medicine, Front Immun 副主編
● HBPD Int, HPB, JCTH, eGastro 等 24 本國內(nèi)外期刊編委
校審:楊田教授
整理:王科淳;編輯:Bree
題圖:圖蟲創(chuàng)意
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