首頁(yè) 資訊 KRAS G12C 抑制劑研究沖進(jìn) mCRC 一線(xiàn)！少見(jiàn)靶點(diǎn)迎來(lái)春天

KRAS G12C 抑制劑研究沖進(jìn) mCRC 一線(xiàn)！少見(jiàn)靶點(diǎn)迎來(lái)春天

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年09月15日 22:00

引言

KRAS G12C 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中發(fā)生率為 3%~4%。KRAS G12C 抑制劑單藥在 mCRC 中療效有限，而聯(lián)合 EGFR 抗體則是有效治療策略，雙靶或雙靶聯(lián)合化療治療數(shù)據(jù)顯示出潛力。

2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了 CodeBreaK 101 研究中 KRAS G12C 抑制劑 Sotorasib + 帕尼單抗 + 化療用于初治 mCRC 患者中的數(shù)據(jù)，顯示出方案用于一線(xiàn)治療的潛力。

雙靶 + 化療治療 KRAS G12C 突變 mCRC 顯示潛力

CodeBreaK 101 研究是一項(xiàng)傘式研究，包含多個(gè)治療隊(duì)列。2024 年 ESMO 年會(huì)公布了 Sotorasib + 帕尼單抗 + FOLFIRI 用于初治患者的安全性和療效。

2021 年 7 月~2024 年 3 月，全球 17 個(gè)中心入組 40 例初治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者，接受推薦 2 期劑量 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼單抗 6 mg/kg IV Q2W + FOLFIRI IV Q2W 治療。主要終點(diǎn)是安全性和耐受性。次要終點(diǎn)包括客觀(guān)反應(yīng)率（ORR），疾病控制率（DCR）和中位反應(yīng)時(shí)間。

結(jié)果顯示任何級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率 100%，≥ 3 級(jí) TRAE 發(fā)生率為 53%，未報(bào)道致死性事件。最常見(jiàn) ≥ 3 級(jí) TRAE 包括中性粒細(xì)胞減少（23%），痤瘡樣皮炎（18%）和腹瀉（10%）。30 例患者達(dá)到確認(rèn)部分緩解（PR），ORR 為 75%。DCR 為 93%，中位反應(yīng)時(shí)間 1.5個(gè)月 [1]。

研究提供了首個(gè) KRAS G12C 抑制劑一線(xiàn)治療 mCRC 的數(shù)據(jù)集，證實(shí) Sotorasib 聯(lián)合帕尼單抗和 FOLFIRI 在初始 KRAS G12C 突變 mCRC 患者中具有可耐受的安全性和良好反應(yīng)率。對(duì)比三聯(lián)方案和標(biāo)準(zhǔn)治療的 Ⅲ 期 CodeBreaK 301 正在入組患者，將為 KRAS G12C 抑制在一線(xiàn)治療的表現(xiàn)提供確證性證據(jù)。

2023 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布了 CodeBreaK 101 研究中 Sotorasib + 帕尼單抗 + FOLFIRI 用于經(jīng)治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者的初步安全性和療效，顯示 33 例患者中 ORR 為 58.1%，DCR 93.5%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟?！?3 級(jí) TRAE 發(fā)生率為 45.5%，主要為皮膚毒性，沒(méi)有致死性 TRAE 發(fā)生 [2]。可見(jiàn)三聯(lián)方案在一線(xiàn)和二線(xiàn)及以上均具有良好的療效表現(xiàn)。

雙靶方案后線(xiàn)治療療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案

最早開(kāi)展的 Ⅰ/Ⅱ 期 CodeBreaK 100 研究探索了 Sotorasib 單藥治療在 KRAS G12C 突變實(shí)體瘤患者中的初步表現(xiàn)。Ⅰ 期劑量遞增階段包括 42 例 mCRC 患者，結(jié)果顯示 ORR 7.1%， DCR 73.8%。Ⅱ 期擴(kuò)展隊(duì)列包括 62 例 mCRC 患者，顯示 960 mg Qd 劑量的 Sotorasib ORR 9.7%，DCR 83%，中位 PFS 4 個(gè)月，中位 OS 10.6 個(gè)月，mCRC 中的抗腫瘤活性略令人失望 [3]。

而雙靶治療則是更具希望的治療方案。CodeBreaK 101 研究同樣在包括 mCRC 在內(nèi)的實(shí)體瘤患者中進(jìn)行，評(píng)估了 Sotorasib 單藥或聯(lián)合治療的安全性和初步表現(xiàn)，也一舉奠定了 mCRC 中雙靶治療的基礎(chǔ)。40 例 mCRC 患者接受 Sotorasib + 帕尼單抗治療，結(jié)果顯示 ORR 30%，DCR 93%，療效令人振奮。且安全性良好，沒(méi)有＞ 3 級(jí)或?qū)е峦Ｋ幍?TRAE 發(fā)生 [4]。

隨機(jī) Ⅲ 期 CodeBreaK 300 研究則進(jìn)一步證實(shí)了雙靶治療的療效?；熾y治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者隨機(jī)接受 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼單抗（n=53），Sotorasib 240 mg Qd + 帕尼單抗（n=53）或研究者選擇 TAS-102 或瑞戈非尼（n=54）治療。主要終點(diǎn)是設(shè)盲獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估的 PFS。

中位隨訪(fǎng) 7.8 個(gè)月，結(jié)果顯示三組中位 PFS 分別是 5.6 個(gè)月（對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療 HR 0.49，P=0.006）vs 3.9 個(gè)月（對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療 HR 0.58，P=0.03）vs 2.2 個(gè)月。ORR 分別是 26.4% vs 5.7% vs 0。3 級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別是 35.8% vs 30.2% vs 43.1%。Sotorasib 和帕尼單抗聯(lián)合組最常見(jiàn) AE 是皮膚反應(yīng)和低鎂血癥 [5]。因此，兩種劑量的 Sotorasib 聯(lián)合 EGFR 單抗均較標(biāo)準(zhǔn)三線(xiàn)治療具有 PFS 改善。

小結(jié)

盡管 KRAS G12C 抑制劑單藥在 KRAS G12C 突變腸癌中療效有限，但聯(lián)合治療研究數(shù)據(jù)令人驚喜。Sotorasib + 帕尼單抗 + 化療在 KRAS G12C 突變腸癌中具有良好初步療效和安全性，一線(xiàn)治療 ORR 75%，DCR 93%，長(zhǎng)期療效結(jié)局值得期待。Sotorasib + 帕尼單抗在難治性 mCRC 中表現(xiàn)不俗，有望迎來(lái)批準(zhǔn)。

目前另一種 KRAS G12C 抑制劑 Adagrasib 聯(lián)合西妥昔單抗已經(jīng)被美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)用于 KRAS G12C 突變 mCRC 的后線(xiàn)治療。國(guó)產(chǎn) KRAS 抑制劑氟澤雷塞已經(jīng)在中國(guó)獲批用于 KRAS G12C 突變非小細(xì)胞肺癌的治療，其聯(lián)合西妥昔單抗在 mCRC 中的初步療效同樣不俗。國(guó)研 D-1553 等新藥的研究也在積極進(jìn)行。相信 KRAS G12C 突變 mCRC 即將迎來(lái)治療春天。

編輯：Bree

題圖：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

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