首頁資訊 KRAS G12C 抑制劑研究沖進 mCRC 一線！少見靶點迎來春天

KRAS G12C 抑制劑研究沖進 mCRC 一線！少見靶點迎來春天

來源：泰然健康網時間：2024年09月15日 22:00

引言

KRAS G12C 在轉移性結直腸癌（mCRC）中發(fā)生率為 3%~4%。KRAS G12C 抑制劑單藥在 mCRC 中療效有限，而聯(lián)合 EGFR 抗體則是有效治療策略，雙靶或雙靶聯(lián)合化療治療數據顯示出潛力。

2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布了 CodeBreaK 101 研究中 KRAS G12C 抑制劑 Sotorasib + 帕尼單抗 + 化療用于初治 mCRC 患者中的數據，顯示出方案用于一線治療的潛力。

雙靶 + 化療治療 KRAS G12C 突變 mCRC 顯示潛力

CodeBreaK 101 研究是一項傘式研究，包含多個治療隊列。2024 年 ESMO 年會公布了 Sotorasib + 帕尼單抗 + FOLFIRI 用于初治患者的安全性和療效。

2021 年 7 月~2024 年 3 月，全球 17 個中心入組 40 例初治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者，接受推薦 2 期劑量 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼單抗 6 mg/kg IV Q2W + FOLFIRI IV Q2W 治療。主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括客觀反應率（ORR），疾病控制率（DCR）和中位反應時間。

結果顯示任何級別治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率 100%，≥ 3 級 TRAE 發(fā)生率為 53%，未報道致死性事件。最常見 ≥ 3 級 TRAE 包括中性粒細胞減少（23%），痤瘡樣皮炎（18%）和腹瀉（10%）。30 例患者達到確認部分緩解（PR），ORR 為 75%。DCR 為 93%，中位反應時間 1.5個月 [1]。

研究提供了首個 KRAS G12C 抑制劑一線治療 mCRC 的數據集，證實 Sotorasib 聯(lián)合帕尼單抗和 FOLFIRI 在初始 KRAS G12C 突變 mCRC 患者中具有可耐受的安全性和良好反應率。對比三聯(lián)方案和標準治療的 Ⅲ 期 CodeBreaK 301 正在入組患者，將為 KRAS G12C 抑制在一線治療的表現提供確證性證據。

2023 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了 CodeBreaK 101 研究中 Sotorasib + 帕尼單抗 + FOLFIRI 用于經治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者的初步安全性和療效，顯示 33 例患者中 ORR 為 58.1%，DCR 93.5%，無進展生存期（PFS）和總生存（OS）數據尚不成熟?！?3 級 TRAE 發(fā)生率為 45.5%，主要為皮膚毒性，沒有致死性 TRAE 發(fā)生 [2]。可見三聯(lián)方案在一線和二線及以上均具有良好的療效表現。

雙靶方案后線治療療效優(yōu)于標準方案

最早開展的 Ⅰ/Ⅱ 期 CodeBreaK 100 研究探索了 Sotorasib 單藥治療在 KRAS G12C 突變實體瘤患者中的初步表現。Ⅰ 期劑量遞增階段包括 42 例 mCRC 患者，結果顯示 ORR 7.1%， DCR 73.8%。Ⅱ 期擴展隊列包括 62 例 mCRC 患者，顯示 960 mg Qd 劑量的 Sotorasib ORR 9.7%，DCR 83%，中位 PFS 4 個月，中位 OS 10.6 個月，mCRC 中的抗腫瘤活性略令人失望 [3]。

而雙靶治療則是更具希望的治療方案。CodeBreaK 101 研究同樣在包括 mCRC 在內的實體瘤患者中進行，評估了 Sotorasib 單藥或聯(lián)合治療的安全性和初步表現，也一舉奠定了 mCRC 中雙靶治療的基礎。40 例 mCRC 患者接受 Sotorasib + 帕尼單抗治療，結果顯示 ORR 30%，DCR 93%，療效令人振奮。且安全性良好，沒有＞ 3 級或導致停藥的 TRAE 發(fā)生 [4]。

隨機 Ⅲ 期 CodeBreaK 300 研究則進一步證實了雙靶治療的療效?；熾y治 KRAS G12C 突變 mCRC 患者隨機接受 Sotorasib 960 mg Qd + 帕尼單抗（n=53），Sotorasib 240 mg Qd + 帕尼單抗（n=53）或研究者選擇 TAS-102 或瑞戈非尼（n=54）治療。主要終點是設盲獨立委員會評估的 PFS。

中位隨訪 7.8 個月，結果顯示三組中位 PFS 分別是 5.6 個月（對比標準治療 HR 0.49，P=0.006）vs 3.9 個月（對比標準治療 HR 0.58，P=0.03）vs 2.2 個月。ORR 分別是 26.4% vs 5.7% vs 0。3 級以上治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率分別是 35.8% vs 30.2% vs 43.1%。Sotorasib 和帕尼單抗聯(lián)合組最常見 AE 是皮膚反應和低鎂血癥 [5]。因此，兩種劑量的 Sotorasib 聯(lián)合 EGFR 單抗均較標準三線治療具有 PFS 改善。

小結

盡管 KRAS G12C 抑制劑單藥在 KRAS G12C 突變腸癌中療效有限，但聯(lián)合治療研究數據令人驚喜。Sotorasib + 帕尼單抗 + 化療在 KRAS G12C 突變腸癌中具有良好初步療效和安全性，一線治療 ORR 75%，DCR 93%，長期療效結局值得期待。Sotorasib + 帕尼單抗在難治性 mCRC 中表現不俗，有望迎來批準。

目前另一種 KRAS G12C 抑制劑 Adagrasib 聯(lián)合西妥昔單抗已經被美國 FDA 加速批準用于 KRAS G12C 突變 mCRC 的后線治療。國產 KRAS 抑制劑氟澤雷塞已經在中國獲批用于 KRAS G12C 突變非小細胞肺癌的治療，其聯(lián)合西妥昔單抗在 mCRC 中的初步療效同樣不俗。國研 D-1553 等新藥的研究也在積極進行。相信 KRAS G12C 突變 mCRC 即將迎來治療春天。

編輯：Bree

題圖：圖蟲創(chuàng)意

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