首頁資訊周彩存教授：TROPION-Lung01 研究 OS 結(jié)果重磅發(fā)布，Dato-DXd 有望成為晚期肺癌后線治療新選擇

周彩存教授：TROPION-Lung01 研究 OS 結(jié)果重磅發(fā)布，Dato-DXd 有望成為晚期肺癌后線治療新選擇

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年09月12日 20:35

近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在肺癌領(lǐng)域迅猛發(fā)展，開啟了肺癌診療的新篇章。Dato-DXd 作為滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）ADC 的「領(lǐng)軍者」，已經(jīng)在肺癌治療的征途上斬獲了累累碩果，其治療獲益的證據(jù)不斷積累，為肺癌患者帶來了新的希望。TROPION-Lung01 作為 Dato-DXd 在肺癌領(lǐng)域的首個(gè) III 期臨床研究，其最終總生存（OS）結(jié)果在近日召開的 2024 世界肺癌大會(huì)（WCLC）上重磅揭曉，再次引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

值此契機(jī)，丁香園特邀上海市東方醫(yī)院周彩存教授解讀 TROPION-Lung01 研究數(shù)據(jù)，展望 Dato-DXd 在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

突破困境，TROPION-Lung01 研究證實(shí) Dato-DXd 顯著 PFS 獲益

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向治療改善了晚期非小細(xì)胞（NSCLC）的生存預(yù)后，但耐藥問題不可避免。對于 EGFR-TKI 靶向治療耐藥患者，ORIENT-31 研究證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物能改善患者的無進(jìn)展生存期（PFS）[1]，但其他免疫聯(lián)合研究多數(shù)來自于探索性分析或未取得陽性結(jié)果。對于驅(qū)動(dòng)基因陰性的免疫經(jīng)治患者，目前的二線標(biāo)準(zhǔn)治療缺乏循證依據(jù)，LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01 等研究探索了抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療的可行性，但均以失敗告終[2]。目前，化療仍是晚期 NSCLC 患者靶向或免疫治療耐藥后的主要治療方案，不僅療效有限，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床上亟待探索新型治療方案。

Dato-DXd 作為 TROP2 ADC 的「佼佼者」，為經(jīng)治晚期 NSCLC 患者帶來了新希望。此前于 2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上公布的其關(guān)鍵 III 期 TROPION-Lung01 研究結(jié)果顯示，與多西他賽相比，Dato-DXd 在意向治療（ITT）人群中展示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 PFS 改善（4.4 個(gè)月 vs 3.7 個(gè)月，HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004）[3]；尤其在非鱗狀 NSCLC 患者中，中位 PFS 延長超過 50%，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 37%（5.5 個(gè)月 vs. 3.6 個(gè)月，HR=0.63，95%CI：0.51-0.79），客觀緩解率（ORR）更是升高 2 倍多（31.2% vs 12.8%）[4]。作為首個(gè)且目前唯一取得 III 期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)陽性結(jié)果的 TROP2 ADC，Dato-DXd 有望成為經(jīng)治晚期 NSCLC 患者的新治療選擇。

圖 1. TROPION-Lung01 研究 ITT 人群 PFS 結(jié)果

圖 2. TROPION-Lung01 研究非鱗狀 NSCLC 亞組 PFS 和 ORR 結(jié)果

周彩存教授表示，TROPION-Lung01 研究取得 PFS 陽性結(jié)果，并且隨著隨訪時(shí)間的延長，Dato-DXd 組的 PFS 獲益依然存在，這表明 Dato-DXd 二線治療晚期 NSCLC 具有穩(wěn)健的 PFS 獲益，充分證實(shí)了藥物的治療有效性。

聚焦優(yōu)勢人群，Dato-DXd 在非鱗癌及 AGA陽性亞組展現(xiàn)更優(yōu) OS獲益

本次 WCLC 公布了 TROPION-Lung01 研究的最終 OS 結(jié)果[5]。截至 2024 年 3 月 1 日，Dato-DXd 組（n=299）和多西他賽組（n=305）的中位隨訪時(shí)間均為 23.1 個(gè)月。在 ITT 人群中，Dato-DXd 組較多西他賽組展現(xiàn)出 OS 獲益趨勢，兩組的中位 OS 分別為12.9 個(gè)月和11.8 個(gè)月（HR=0.94，95%CI 0.78-1.14）。

根據(jù)患者組織學(xué)類型進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在非鱗狀 NSCLC 患者中，Dato-DXd 相較于多西他賽展現(xiàn)出了有臨床意義的 OS 改善。Dato-DXd 組中位 OS 為 14.6 個(gè)月，相比多西他賽組延長 2.3 個(gè)月，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 16%（HR=0.84；95%CI 0.68-1.05）。周彩存教授表示，該研究結(jié)果支持將 Dato-DXd作為既往治療進(jìn)展后缺少標(biāo)準(zhǔn)治療方案的非鱗狀 NSCLC 患者的治療選擇。

圖 3. TROPION-Lung01 研究非鱗狀 NSCLC 亞組最終 OS 結(jié)果

值得注意的是，在伴有可靶向基因組改變（AGA）的人群中，Dato-DXd 組的中位 OS 獲益趨勢更加明顯。數(shù)據(jù)顯示，Dato-DXd 組和多西他賽組中位OS 分別為15.6 個(gè)月和 9.8 個(gè)月，Dato-DXd 使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 35%（HR=0.65，95%CI 0.40-1.08）。對此，周彩存教授表示，結(jié)合 TROPION-Lung01研究 AGA 亞組數(shù)據(jù)和既往研究證據(jù)，提示 EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，在靶向治療失敗后應(yīng)優(yōu)先考慮使用 TROP2 ADC治療。

安全性方面，經(jīng)過 11 個(gè)月的延長隨訪發(fā)現(xiàn)，Dato-DXd 治療的總體耐藥性良好，不良反應(yīng)可控可管理，未觀察到新的安全性事件。與多西他賽組相比，Dato-DXd 組 ≥3 級不良事件的發(fā)生率更低（26% vs. 42%），因治療相關(guān)不良事件減量（20% vs. 30%）或停藥（8% vs. 12%）患者比例更低，且未觀察到新的藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎（ILD）或死亡事件發(fā)生。

前景廣闊，未來可期

作為 ADC 藥物中在肺癌領(lǐng)域探索的引領(lǐng)者，Dato-DXd 在肺癌領(lǐng)域的布局廣泛，并展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí) Dato-DXd 兼顧療效和安全性，為晚期 NSCLC 治療點(diǎn)燃新希望。TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 研究夯實(shí)了Dato-DXd在晚期 NSCLC 治療的領(lǐng)先地位；TROPION-Lung02 和 TROPION-Lung04 研究數(shù)據(jù)則揭示了 Dato-DXd 聯(lián)合方案在前線治療中的獲益；目前 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR 等 II I期研究正在進(jìn)行中，探索 Dato-DXd + 免疫 ± 化療在晚期肺癌多領(lǐng)域的潛力。

周彩存教授展望指出，隨著更多研究的深入，Dato-DXd 在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用有望前移到一線治療，為患者帶來更大的臨床獲益。特別是 TROPION-Lung08 研究，正在評估 Dato-DXd + 免疫一線治療 PD-L1≥50% 晚期 NSCLC，這可能為 PD-L1 高表達(dá)的患者帶來一線治療新選擇。

與此同時(shí)，盡管免疫聯(lián)合化療已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期 NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但如何進(jìn)一步提升 PD-L1 低表達(dá)或不表達(dá)人群的療效獲益，仍是臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，TROPION-Lung07 研究正在積極開展中，旨在 PD-L1<50% 人群中對比 Dato-DXd ＋帕博利珠單抗 ± 鉑類化療對比帕博利珠單抗＋鉑類化療的療效和安全性，值得期待！

周彩存教授提出，相較于化療，ADC可能是免疫治療藥物更理想的「搭檔」，期待 Dato-DXd + 免疫治療方案在晚期 NSCLC 一線治療領(lǐng)域 PD-L1 高表達(dá)人群以及 PD-L1 低表達(dá)或不表達(dá)人群中的探索能夠取得成功，為該治療人群帶來療效上的突破。

此外，探索 ADC 療效預(yù)測生物標(biāo)志物也是目前肺癌領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)話題。本次WCLC 報(bào)道了 TROPION-Lung 01 研究中通過定量連續(xù)評分法（QCS）計(jì)算的 TROP2 歸一化膜比值（NMR）預(yù)測 Dato-DXd 療效的探索性分析結(jié)果[6]，并發(fā)現(xiàn)在 TROP2 QCS-NMR 陽性患者中，與多西他賽相比，Dato-DXd 可帶來更大的 PFS 獲益（6.9 個(gè)月 vs 4.1 個(gè)月），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn) 43%（HR=0.57，95%CI 0.41-0.79），這表明 TROP2 QCS-NMR 有望成為 Dato-DXd 療效預(yù)測的生物標(biāo)志物。周彩存教授表示，未來期待 Dato-DXd 在 TROP2 QCS-NMR 陽性人群中的 PFS 獲益能夠轉(zhuǎn)化為 OS 獲益，同時(shí)希望隨著研究的深入探索，TROP2 QCS-NMR 的療效預(yù)測價(jià)值能夠得到進(jìn)一步驗(yàn)證，使其能夠用于指導(dǎo)臨床治療，助力 Dato-DXd 治療更加精準(zhǔn)化。

隨著 HER2 ADC 藥物 T-DXd 在肺癌治療領(lǐng)域率先取得突破性進(jìn)展，成為首個(gè)在肺癌領(lǐng)域獲批的ADC，近年來針對 TROP2、HER3、B7-H3 等多個(gè)靶點(diǎn)的 ADC也紛紛在肺癌領(lǐng)域展開了深入的探索，展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。與此同時(shí)，各種多靶點(diǎn) ADC 的創(chuàng)新探索也在如火如荼地進(jìn)行中。相信未來隨著更多 ADC 研究成果的涌現(xiàn)，肺癌治療將迎來革命性的變化。

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