首頁資訊程穎教授：LS-SCLC 領域全球首個達 PFS、OS 雙終點的免疫療法，度伐利尤單抗實現(xiàn)肺癌全面獲益

程穎教授：LS-SCLC 領域全球首個達 PFS、OS 雙終點的免疫療法，度伐利尤單抗實現(xiàn)肺癌全面獲益

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年06月06日 20:42

小細胞肺癌（SCLC）是一種高侵襲性的肺癌，分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），其中 LS-SCLC 約占三分之一。盡管 LS-SCLC 患者最初對化療和放療有應答，但最終仍會復發(fā)并且快速進展。LS-SCLC 預后較差，僅 15%-30% 的患者在確診后可活過五年，臨床亟需新型治療手段。

5 月 31 日至 6 月 4 日，2024 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在芝加哥盛大召開。在本次年會上，III 期 ADRIATIC 研究[1]公布了其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙終點主要研究結果，度伐利尤單抗在 LS-SCLC 中首戰(zhàn)告捷，并再次證實了度伐利尤單抗在 SCLC 領域中的顯著療效。

「丁香園」特邀 ADRIATIC 研究中國主要研究者吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授，解讀本次 ADRIATIC 研究的最新數(shù)據(jù)及其臨床價值。

一錘定音，度伐利尤單抗是全球首個在 LS-SCLC III 期研究中實現(xiàn)生存獲益的免疫療法

ADRIATIC 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的 III 期臨床試驗，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合 / 不聯(lián)合 tremelimumab 在同步放化療（cCRT）后未進展的 LS-SCLC 患者中的鞏固療效和安全性。

研究共納入 730 例 I-III 期 LS-SCLC（I / II期無法手術）、世界衛(wèi)生組織體能狀態(tài)評分為 0 分或 1 分、且在完成 cCRT 后未出現(xiàn)進展的患者，隨機接受度伐利尤單抗 1500 mg（D）、度伐利尤單抗1500 mg + tremelimumab 75 mg（D + T）或安慰劑（PBO）治療，直至研究者確定疾病發(fā)生進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，或最長治療24個月。根據(jù)此次 ASCO 大會公布的數(shù)據(jù)，該研究具有如下亮點：

無懼考驗，預設 OS、PFS 雙終點

ADRIATIC 研究采用雙重主要終點設計 —— D vs PBO 的 OS 及 PFS [盲態(tài)獨立評審委員會（BICR）根據(jù) RECIST v1.1 標準評估]。從統(tǒng)計學角度上來看，III 期臨床研究一般整體 α 值僅為 0.05（雙側(cè)），采用雙終點研究設計意味著每個終點初始分配的 α 值會更小，因此每個終點達標的難度大幅升高，對研究也提出了更多要求和挑戰(zhàn)。

作為 LS-SCLC 領域全球首個 III 期免疫療法臨床研究，ADRIATIC 研究雙終點的研究設計充分體現(xiàn)了研究者對度伐利尤單抗治療獲益的信心。

圖 1. ADRIATIC 研究設計

圖 2. ADRIATIC 研究數(shù)據(jù)分析方法

不負眾望，OS、PFS 分別較對照組延長 22.5 個月和 7.4 個月

截至 2024 年 1 月 15 日，OS 和 PFS 的中位隨訪時間分別為 37.2（0.1 - 60.9）和 27.6（0.0 - 55.8）個月。D 組的中位 OS 長達 55.9 個月（37.3 - NE），顯著優(yōu)于 PBO 組的 33.4 個月（25.5 - 39.9），HR = 0.73（95%CI 0.57 - 0.93），P = 0.0104。兩組的 24 個月及 36 個月 OS 率分別為 68.0% vs 58.5%、56.5% vs 47.6%。

圖 3. ADRIATIC 研究 OS 結果

此外，D 組的中位 PFS 長達 16.6 個月（10.2 - 28.2），顯著優(yōu)于 PBO 組的 9.2 個月（7.4 - 12.9），HR = 0.76（95%CI 0.61 - 0.95），P = 0.0161。兩組的 18 個月及 24 個月 PFS 率分別為 48.8% vs 36.1%、46.2% vs 34.2%。

圖 4. ADRIATIC 研究 PFS 結果

一直以來，OS 是臨床醫(yī)生和患者共同關注的臨床研究金標準，對 LS-SCLC 患者而言，象征著延緩腫瘤進展、改善生存質(zhì)量的 PFS 也同樣值得關注。ADRIATIC 研究一舉為患者帶來了令人振奮的 OS、PFS 雙重獲益，為 LS-SCLC 患者的高質(zhì)量長生存點燃新希望。

不同關鍵亞組，一致治療獲益

亞組分析顯示，無論患者臨床分期如何、既往放射治療頻率如何以及是否接受過預防性顱腦照射等，度伐利尤單抗均可帶來一致的 OS 和 PFS 獲益。

圖 5. ADRIATIC 研究 OS 亞組分析結果

圖 6. ADRIATIC 研究 PFS 亞組分析結果

安全性可控，為患者長期治療保駕護航

安全性方面，D 組與 PBO 組的最高 3/4 級所有原因引起的不良事件（AEs）發(fā)生率分別為 24.4% 和 24.2%；AEs 導致停藥或死亡的患者比例分別為 16.4% vs 10.6%、2.7% vs 1.9%。此外，D 組和 PBO 組中任何級別的肺炎 / 放射性肺炎發(fā)生率分別為 38.2% 和 30.2%（最高 3/4 級為 3.1% 和 2.6% ）。

總體而言，此次公布的 ADRIATIC 研究結果表明，相較于安慰劑，度伐利尤單抗用于 cCRT 后無疾病進展的 LS-SCLC 患者可帶來雙重主要終點 OS 和 PFS 在統(tǒng)計學和臨床意義兩方面的顯著改善。該研究的積極結果代表著免疫療法在 LS-SCLC 領域的強勢破局，度伐利尤單抗也由此成為首個且目前唯一在 LS-SCLC 的全球 III 期臨床研究中展示出生存獲益的免疫療法，不僅為 cCRT 后未出現(xiàn)疾病進展的 LS-SCLC 患者的鞏固治療增添了全新的治療手段，更為后續(xù)免疫治療在 LS-SCLC 領域的探索注入了一劑「強心針」。未來期待 LS-SCLC 領域能夠傳來更多好消息，豐富患者治療選擇。

從廣泛到局限，從 NSCLC 到 SCLC，度伐利尤單抗全面布局、多點開花

一直以來，SCLC 治療進展非常緩慢，化療時代 SCLC 患者的中位生存時間僅為 8-10 個月[2]，并且易出現(xiàn)復發(fā)耐藥，耐藥后的治療選擇十分有限。

PD-1/PD-L1 抑制劑問世后，以免疫治療為基礎的聯(lián)合方案在 SCLC 領域展開多番探索。但探索之路并不順利，KEYNOTE-604 研究[3]和 CheckMate 451研究[4]相繼失利，未能顯著改善患者 OS。直到 CASPIAN[5] 等研究取得成功，PD-1/PD-L1 抑制劑在 ES-SCLC 的一線治療標準地位得到確立，橫亙在 SCLC 患者面前 30 余年的「生存瓶頸」首次被打破。

憑借 CASPIAN 研究，度伐利尤單抗已在美國、歐盟、中國等國家獲批用于治療 ES-SCLC。隨著 ES-SCLC 的治療現(xiàn)狀得到改善，研究者們也開始著眼于推動免疫治療在 LS-SCLC 領域的探索。

基于度伐利尤單抗此前在 CASPIAN 研究中的良好獲益，ADRIATIC 研究應運而生，隨著此次 ADRIATIC 研究實現(xiàn)雙重終點全面獲益，將有望推動度伐利尤單抗獲批 LS-SCLC 適應證，為更廣泛 SCLC 人群帶來更長生存。

在非小細胞肺癌（NSCLC）領域，度伐利尤單抗亦碩果累累：

2017年，著名的 PACIFIC[6] 研究首次證實了在同步放化療中加入度伐利尤單抗鞏固治療可顯著提高不可切除 III 期 NSCLC 患者的 5 年 OS 率，延長 PFS 和 OS，改寫了不可切除 III 期 NSCLC 患者的治療格局。

采用「新輔助免疫+手術+輔助免疫」圍術期治療模式的 AEGEAN 研究[7]為度伐利尤單抗在 II-IIIB 期手術可切除的 NSCLC 患者中的應用奠定了基礎。

II 期 ATLANTIC 研究[8]的長期隨訪結果則證實了度伐利尤單抗三線及以上治療晚期 NSCLC 患者療效確切，為驅(qū)動基因陽性患者的治療提供了新思路。

隨著以上研究結果的陸續(xù)公布，度伐利尤單抗成為可手術、不可手術 III 期及晚期 NSCLC 患者的重要治療選擇。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索，未來期待度伐利尤單抗在肺癌領域繼續(xù)取得更多更高級別循證醫(yī)學證據(jù)，進一步拓寬治療獲益人群，為肺癌患者創(chuàng)造更多生命新希望。

專家點評

SCLC 的發(fā)病率約占肺癌的 15%~20%，侵襲性強，惡性程度高，是一類預后極差的難治性腫瘤。SCLC 易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，初診時僅約三分之一的患者處于局限期。

對于局限期 SCLC，除了少數(shù)患者（T1-2N0M0）有手術機會外，絕大部分患者治療以放化療為主，含鉑雙藥化療聯(lián)合放療是 LS-SCLC 的標準治療，患者的中位生存期在 30 個月左右，超過一半的患者在 2 年內(nèi)疾病復發(fā)，5 年生存率在 29% ~ 34%。

LS-SCLC 的治療進展非常緩慢，30 余年治療模式?jīng)]有變化，研究主要集中在放療劑量和分割模式方面的探索，但并未顯著改善 LS-SCLC 患者的生存狀態(tài)。因此，對于 LS-SCLC 仍存在巨大未被滿足的臨床需求，亟需探索更加有效的治療策略來改善患者生存獲益。

近年來隨著免疫治療藥物在腫瘤領域的開發(fā)應用，也為 SCLC 患者帶來了希望，以阿替利珠單抗、度伐利尤單抗為代表的 PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療率先在 ES-SCLC 中實現(xiàn)了歷史性突破，斯魯利單抗全球首次證實了 PD-1 抑制劑在 ES-SCLC 的療效，阿得貝利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗等研究進一步夯實了免疫治療在 ES-SCLC 的重要地位。免疫治療在 ES-SCLC 實現(xiàn)了全面開花，越來越多的研究焦點關注到 LS-SCLC，既往臨床研究表明，放療與免疫治療協(xié)同作用可顯著提高抗腫瘤療效，在不可切除局晚期 NSCLC 領域，同步放化療后給予度伐利尤單抗鞏固治療顯著提高了 PFS 和 OS 。

ADRIATIC 研究是全球首個免疫治療在 LS-SCLC 公布研究結果的 III 期研究，該研究達到了雙主要終點 PFS 和 OS，LS-SCLC 在同步放化療后給予度伐利尤單抗鞏固治療，顯著延長了 PFS 和 OS，改善患者生存質(zhì)量，助力 LS-SCLC 患者長期生存。ADRIATIC 研究填補了近三十年來 LS-SCLC 治療史的空白，極大地改善了 LS-SCLC 患者的生存現(xiàn)狀，將建立 LS-SCLC 新的治療標準，開啟 LS-SCLC 免疫治療新時代，成為 SCLC 治療史上的里程碑事件。

目前針對 LS-SCLC 仍有多種治療模式和創(chuàng)新藥物正在探索中。與 ADRIATIC 研究采用相同免疫鞏固治療的研究還有舒格利單抗、特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合 Tifcemalimab 鞏固治療的 2 項 3 期研究。而從誘導治療時免疫治療就介入的研究也成為又一個重要的探索方向。

阿得貝利單抗聯(lián)合同步放化療治療 LS-SCLC 的隨機對照研究 3 期，研究設計為阿得貝利單抗與第一周期化療同步給予，胸部放療在第三周期開始介入，對照組為安慰劑聯(lián)合同步放化療，研究分為安全導入和隨機對照兩部分。導入部分的主要終點為安全性。隨機對照部分的主要終點為 OS。在今年的 ELCC 上我們公布了這項研究安全性導入部分的結果，一共納入 28 例患者，最常見的毒性為血液學毒性，治療相關的肺炎的發(fā)生率為 14.3%，均為 2 級，沒有不可預期的毒性，中位的 PFS 達到 17.9 個月，2 年的 OS 率為 64.3%，提示從誘導治療開始免疫治療介入是安全性可行的，同時也看出初步的療效。目前隨機對照部分已經(jīng)完成入組。另外，斯魯利單抗也開展了一項從誘導治療開始治療局限期 SCLC 的國際多中心的III期研究。

除了這種單一 PD-L1 或者 PD-1 抑制劑聯(lián)合同步放化療治療 LS-SCLC 的研究外，鑒于 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合 PARP 抑制劑具有協(xié)同作用，也開展了一項帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療后給予帕博利珠單抗 ± 奧拉帕利鞏固維持治療的 III 期研究。隨著免疫新藥Tarlatamab（DLL3/CD3 雙抗）在復發(fā) SCLC 獲得良好的療效，同時也具有可控的安全性，研究者也開始探究 Tarlatamab 在 LS-SCLC 的治療價值，開展了一項在同步放化療后未進展的 LS-SCLC 患者中采用 Tarlatamab 進行鞏固治療的III期研究。這些研究未來有望為 LS-SCLC 患者帶來更多的治療選擇。

網(wǎng)址: 程穎教授：LS-SCLC 領域全球首個達 PFS、OS 雙終點的免疫療法，度伐利尤單抗實現(xiàn)肺癌全面獲益 http://www.u1s5d6.cn/newsview15207.html

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