首頁資訊曾運雄博士團隊揭秘電壓門控鈉通道：結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與疾病治療前景

曾運雄博士團隊揭秘電壓門控鈉通道：結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與疾病治療前景

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年09月24日 12:35

引言：

電壓門控離子通道（VGICs）是細(xì)胞膜上的關(guān)鍵蛋白，它們在響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外電位變化時發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。鈉、鉀、鈣等離子通道通過其閘門的開啟與關(guān)閉，調(diào)節(jié)神經(jīng)信號的傳遞、肌肉的收縮與心臟的搏動。

在這些通道中，電壓門控鈉離子通道（Nav）因其在多種生理過程中的核心作用而備受關(guān)注。Nav通道的功能障礙與一系列嚴(yán)重疾病相關(guān)，包括癲癇、心律失常等，因此，深入理解其結(jié)構(gòu)與功能對于發(fā)展新的治療方法至關(guān)重要。

摘要：

曾運雄博士及其團隊在電壓門控鈉通道的研究領(lǐng)域取得了重大進展，他們利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。這一成果不僅為Nav通道的分子機制研究提供了新的視角，也為相關(guān)疾病的藥物開發(fā)開辟了新途徑。

研究問題：

本研究旨在探究Nav通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，特別是其在生理和病理狀態(tài)下的功能轉(zhuǎn)換機制。曾運雄博士研究團隊關(guān)注Nav通道如何響應(yīng)電位變化，以及這些變化如何影響通道的開啟與關(guān)閉，進而影響細(xì)胞的興奮性。

研究方法：

曾運雄博士及其研究團隊在研究中采用了包括分子克隆、電生理學(xué)技術(shù)（膜片鉗技術(shù)）、結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（冷凍電鏡）以及計算生物學(xué)方法在內(nèi)的多種先進技術(shù)。這些方法的綜合應(yīng)用使得曾運雄博士及其團隊能夠從分子層面深入理解Nav通道的工作原理。

研究過程：

曾運雄博士研究團隊首先通過分子克隆技術(shù)獲得了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的表達載體，隨后利用膜片鉗技術(shù)對其電生理特性進行了初步分析。在獲得足夠量的蛋白樣本后，該團隊采用冷凍電鏡技術(shù)對復(fù)合物進行了高分辨率的結(jié)構(gòu)解析。

研究發(fā)現(xiàn)：

曾運雄博士團隊成功解析了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了Nav通道的離子選擇性由特定的氨基酸序列（DEKA）決定，并發(fā)現(xiàn)了變構(gòu)阻塞導(dǎo)致鈉通道快速失活的機制。這些發(fā)現(xiàn)為理解Nav通道在生理和疾病中的作用提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。

在人類中，Nav通道有九種亞型，Nav1.1-Nav1.9。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起作用。Nav1.4和Nav1.5分別在骨骼肌和心臟中起作用。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。離子傳導(dǎo)核心亞基（α亞基）足以用于電壓依賴性離子滲透，然而，膜運輸和通道性質(zhì)由四種亞型β1-β4中的一個或兩個β亞基調(diào)節(jié)。盡管Nav通道也屬于VGIC超家族，但與大多數(shù)同源四聚體的VGIC成員不同，真核生物Nav通道折疊成四個同源但不相同的重復(fù)單元，總共包含約2,000個氨基酸殘基。與Cav和Kv通道相比，Nav通道具有高度不對稱的選擇性過濾器（SF）。四個不同的殘基，Asp / Glu / Lys / Ala（DEKA），在每個重復(fù)的SF相應(yīng)位置賦予鈉離子選擇性。

Nav通道工作循環(huán)的過程包括靜息、激活和失活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換。了解Nav通道的生理和病理生理機制需要對多個功能狀態(tài)的通道進行結(jié)構(gòu)闡明。與其在生理學(xué)中的基礎(chǔ)地位相比，真核生物Nav通道的結(jié)構(gòu)研究落后于其他VGIC成員。假對稱性，大量的翻譯后修飾等因素使Nav通道成為X-ray晶體學(xué)和cryo-EM分析的最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。

曾運雄博士團隊揭秘電壓門控鈉通道：結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與疾病治療前景