曾運(yùn)雄博士團(tuán)隊(duì)揭秘電壓門控鈉通道:結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與疾病治療前景
引言:
電壓門控離子通道(VGICs)是細(xì)胞膜上的關(guān)鍵蛋白,它們?cè)陧憫?yīng)細(xì)胞內(nèi)外電位變化時(shí)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。鈉、鉀、鈣等離子通道通過(guò)其閘門的開(kāi)啟與關(guān)閉,調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)的傳遞、肌肉的收縮與心臟的搏動(dòng)。
在這些通道中,電壓門控鈉離子通道(Nav)因其在多種生理過(guò)程中的核心作用而備受關(guān)注。Nav通道的功能障礙與一系列嚴(yán)重疾病相關(guān),包括癲癇、心律失常等,因此,深入理解其結(jié)構(gòu)與功能對(duì)于發(fā)展新的治療方法至關(guān)重要。
摘要:
曾運(yùn)雄博士及其團(tuán)隊(duì)在電壓門控鈉通道的研究領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展,他們利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。這一成果不僅為Nav通道的分子機(jī)制研究提供了新的視角,也為相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新途徑。
研究問(wèn)題:
本研究旨在探究Nav通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),特別是其在生理和病理狀態(tài)下的功能轉(zhuǎn)換機(jī)制。曾運(yùn)雄博士研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注Nav通道如何響應(yīng)電位變化,以及這些變化如何影響通道的開(kāi)啟與關(guān)閉,進(jìn)而影響細(xì)胞的興奮性。
研究方法:
曾運(yùn)雄博士及其研究團(tuán)隊(duì)在研究中采用了包括分子克隆、電生理學(xué)技術(shù)(膜片鉗技術(shù))、結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)(冷凍電鏡)以及計(jì)算生物學(xué)方法在內(nèi)的多種先進(jìn)技術(shù)。這些方法的綜合應(yīng)用使得曾運(yùn)雄博士及其團(tuán)隊(duì)能夠從分子層面深入理解Nav通道的工作原理。
研究過(guò)程:
曾運(yùn)雄博士研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)分子克隆技術(shù)獲得了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的表達(dá)載體,隨后利用膜片鉗技術(shù)對(duì)其電生理特性進(jìn)行了初步分析。在獲得足夠量的蛋白樣本后,該團(tuán)隊(duì)采用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)復(fù)合物進(jìn)行了高分辨率的結(jié)構(gòu)解析。
研究發(fā)現(xiàn):
曾運(yùn)雄博士團(tuán)隊(duì)成功解析了人源Nav1.4-β1復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu),揭示了Nav通道的離子選擇性由特定的氨基酸序列(DEKA)決定,并發(fā)現(xiàn)了變構(gòu)阻塞導(dǎo)致鈉通道快速失活的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為理解Nav通道在生理和疾病中的作用提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。
在人類中,Nav通道有九種亞型,Nav1.1-Nav1.9。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起作用。Nav1.4和Nav1.5分別在骨骼肌和心臟中起作用。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。離子傳導(dǎo)核心亞基(α亞基)足以用于電壓依賴性離子滲透,然而,膜運(yùn)輸和通道性質(zhì)由四種亞型β1-β4中的一個(gè)或兩個(gè)β亞基調(diào)節(jié)。盡管Nav通道也屬于VGIC超家族,但與大多數(shù)同源四聚體的VGIC成員不同,真核生物Nav通道折疊成四個(gè)同源但不相同的重復(fù)單元,總共包含約2,000個(gè)氨基酸殘基。與Cav和Kv通道相比,Nav通道具有高度不對(duì)稱的選擇性過(guò)濾器(SF)。四個(gè)不同的殘基,Asp / Glu / Lys / Ala(DEKA),在每個(gè)重復(fù)的SF相應(yīng)位置賦予鈉離子選擇性。
Nav通道工作循環(huán)的過(guò)程包括靜息、激活和失活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換。了解Nav通道的生理和病理生理機(jī)制需要對(duì)多個(gè)功能狀態(tài)的通道進(jìn)行結(jié)構(gòu)闡明。與其在生理學(xué)中的基礎(chǔ)地位相比,真核生物Nav通道的結(jié)構(gòu)研究落后于其他VGIC成員。假對(duì)稱性,大量的翻譯后修飾等因素使Nav通道成為X-ray晶體學(xué)和cryo-EM分析的最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。
曾運(yùn)雄博士及其團(tuán)隊(duì)的研究成果不僅增進(jìn)了我們對(duì)電壓門控鈉通道結(jié)構(gòu)和功能的理解,也為相關(guān)疾病的治療提供了新的策略。通過(guò)揭示Nav通道的工作機(jī)制,這些研究為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)和治療提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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