編輯｜王多魚

排版｜水成文

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，在全世界范圍內(nèi)，超重/肥胖已經(jīng)成為了一個(gè)主要公共健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導(dǎo)致的死亡高達(dá)280萬。

實(shí)際上，肥胖既是一種特征，也是一種疾病，肥胖的人不僅生活不便、運(yùn)動(dòng)能力下降，還更易患代謝性疾病和心腦血管疾病，此外，許多研究表明，肥胖與十多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后及生存率降低有關(guān)。

近年來，多種形式的減重干預(yù)措施逐漸被應(yīng)用于臨床實(shí)踐并寫入指南，其中生活方式干預(yù)是肥胖治療的基石，其中首選飲食干預(yù)。一直以來，低碳水化合物飲食（low carbohydrate diets，LCD）作為減重治療的一種飲食干預(yù)模式而被最受關(guān)注。然而在不同的研究中，LCD干預(yù)的減重效果存在較大差異，目前尚無足夠的證據(jù)解釋這種異質(zhì)性的現(xiàn)象，這也是醫(yī)學(xué)體重管理領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn)。

2021年9月15日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科陳宏教授、孫嘉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣東省微生物研究所腸道微生態(tài)與健康團(tuán)隊(duì)謝黎煒研究員，在 Microbiology Spectrum 期刊上發(fā)表了題為：Gut microbiota serves a predictable outcome of short-term low-carbohydrate diet (LCD) intervention for patients with obesity 的臨床研究報(bào)告。

該研究首次報(bào)道了腸道菌群基線特征是超重肥胖人群短期低碳水化合物飲食（LCD）減重效果的決定因素，該研究通過構(gòu)建基于腸道菌群基線特征預(yù)測(cè)LCD減重效果的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Networks，ANN）模型，該研究為臨床醫(yī)學(xué)體重管理和干預(yù)提供了全新的策略和和方法。

該研究納入了51名符合超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的18-65歲男性或女性受試者（臨床試驗(yàn)前3個(gè)月未使用抗生素或藥物），受試者均采用隨機(jī)入組原則，分為不限制能量攝入的正常飲食組（Normal diet，ND）和不限制熱量的低碳水化合物飲食組（LCD）。

飲食干預(yù)時(shí)間為12周。為保證LCD飲食結(jié)構(gòu)，LCD組采用了標(biāo)準(zhǔn)化營(yíng)養(yǎng)棒（由廣州南大菲特營(yíng)養(yǎng)健康咨詢有限公司饋贈(zèng)）代替每日午餐、晚餐的主食，其余食物數(shù)量不限，忌暴飲暴食。在入組時(shí)（即基線）及干預(yù)12周后，均采集靜脈血、和糞便樣本，血液樣本用于糖脂代謝、肝腎功能等血液生化指標(biāo)檢測(cè)，糞便樣本用于進(jìn)行腸道菌群16S rDNA擴(kuò)增子測(cè)序，通過16S rDNA擴(kuò)增子測(cè)序，研究共獲得247萬余個(gè)高質(zhì)量Reads（圖1A）。

通過每周3天24小時(shí)膳食監(jiān)測(cè)受試者的飲食情況。在整個(gè)研究期間，正常飲食組攝入碳水化合物的平均比例約為50%，LCD組的比例約為20%（圖1B-D），雖然不限制熱量攝入，但是低碳組的平均能量攝入均顯著低于正常飲食組，12周的LCD干預(yù)顯著改善了受試者的BMI、腰圍、腰圍、體脂率和內(nèi)臟脂肪面積等體型參數(shù)（圖1E）。

圖1 研究概況與體重臨床指標(biāo)變化情況

除了不同的減肥結(jié)果，不同的膳食成分可能會(huì)影響腸道菌群的組成和多樣性，但除了總體組成和菌門水平的變化外，以往的研究并沒有得出一個(gè)建設(shè)性的結(jié)論來指導(dǎo)LCD下的減肥臨床試驗(yàn)，因此，我們對(duì)腸道菌群測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，通過5倍交叉驗(yàn)證和隨機(jī)森林算法，在兼顧錯(cuò)誤率和標(biāo)準(zhǔn)差之和最小以保證最高準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性的情況下，我們分析了ND和LCD組受試者在試驗(yàn)前后的16S rDNA序列數(shù)據(jù)，以識(shí)別潛在的菌群生物標(biāo)志物。

對(duì)隨機(jī)森林模型在基線及第12周數(shù)據(jù)篩選出的所有菌屬進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn) Ruminococcaceae Oscillospira 和 Porphyromonadaceae Parabacteroides 在為期12周的LCD干預(yù)之后，其相對(duì)豐度明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）（圖2）。根據(jù)已有的研究報(bào)道，這兩種菌屬參與腸道中丁酸鹽的產(chǎn)生，提示LCD干預(yù)減重的過程中可能存在影響體重變化的其他因素。

圖2 短期LCD干預(yù)與特定菌群標(biāo)志物相關(guān)

進(jìn)一步分析每位受試者的減重情況，根據(jù)減重參數(shù)BMI、腰圍、WHR、BFR和VFA變化情況的聚類分層，將每組分為兩個(gè)亞組：減重效果一般組（moderated weight loss group，MG）和減重效果顯著組（distinct weight loss group，DG）（圖3A）。LCD 干預(yù)條件下，兩個(gè)亞組的能量攝入和飲食中碳水化合物比例幾乎相同，但顯效亞組受試者減重指標(biāo)下降更為顯著，提示減重效果的個(gè)體化差異可能受其他因素的影響（圖3E-F）。

圖3  兩種飲食方案干預(yù)措施在各亞組的減重情況存在個(gè)體化差異

上述結(jié)果提示LCD干預(yù)具有較好的減重效果，但存在個(gè)體差異。因此，本研究分進(jìn)一步析了兩個(gè)亞組的腸道菌群數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探究是否存在菌群相關(guān)的潛在因素導(dǎo)致了該飲食模式中兩個(gè)亞組的減重差異。在進(jìn)一步的亞組分析中，我們采用屬級(jí)別水平的共發(fā)生網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步分析LCD亞組中腸道菌群之間的相互作用發(fā)現(xiàn)，在LCD干預(yù)12周之后，雖然LCD_DG和LCD_MG兩個(gè)亞組的網(wǎng)絡(luò)交互復(fù)雜度均有所下降，但LCD_DG 在基線及第12周均表現(xiàn)出比LCD_MG更密集、更廣泛更豐富的網(wǎng)絡(luò)交互復(fù)雜度。以上結(jié)果表明，除了菌群組成和多樣性的差異外，菌群結(jié)構(gòu)和菌群相互聯(lián)系的復(fù)雜度之間的差異可能是導(dǎo)致減重效果存在個(gè)體化差異的重要原因（圖4C-F）。在低碳亞組中，通過隨機(jī)森林模型算法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，Bacteroidaceae Bacteroides的基線相對(duì)豐度在低碳飲食的兩個(gè)亞組中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖4I），根據(jù)線性回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬的基線相對(duì)豐度與短期低碳飲食減重效果呈正相關(guān)關(guān)系（圖4J-N）?；谏鲜鼋Y(jié)果，通過低碳亞組擬桿菌屬的基線相對(duì)豐度建立了ROC模型，ROC模型反映曲線上每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)對(duì)同一信號(hào)刺激的感受性，綜合體現(xiàn)變量的敏感性和特異性。在本研究中，ROC模型AUC值達(dá)到73.2%，提示擬桿菌屬基線相對(duì)豐度對(duì)于短期低碳水化合物飲食減重效果具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（圖4O）。

圖4  腸道菌群是影響LCD減重效果的重要因素

由于人體腸道中的菌群不是一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，細(xì)菌之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。因此，本研究引入了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（artificial neural network ：ANN），ANN是一種更強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)模型，其被訓(xùn)練并用于模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行復(fù)雜數(shù)據(jù)的分析，ANN基于生物學(xué)中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基本原理，模仿人體大腦結(jié)構(gòu)和外界刺激響應(yīng)機(jī)制，以網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲R(shí)為理論基礎(chǔ)建立模型，具有聯(lián)想記憶、分類與識(shí)別、優(yōu)化計(jì)算和非線性映射等功能。近年來，越來越多的醫(yī)學(xué)研究將ANN應(yīng)用于復(fù)雜數(shù)據(jù)的處理。我們將LCD組減重參數(shù)的變化值及其比率分別納入基于該組整體腸道菌群基線相對(duì)豐度的ANN模型，獲得了更高的預(yù)測(cè)模型決定系數(shù)（R2），這也提示ANN的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于線性模型，提示預(yù)測(cè)效果更好（圖5）。

圖5  用于預(yù)測(cè)LCD減重效果的ANN模型

總的來說，目前的研究表明，在超重/肥胖人群中，不限制熱量的短期LCD干預(yù)具有顯著的減重效果，且無明顯不良影響。短期LCD減重效果存在個(gè)體化差異，LCD干預(yù)前即基線時(shí) Bacteroidaceae Bacteroides 的相對(duì)豐度與短期LCD干預(yù)減重效果呈正相關(guān)。

最后，本研究構(gòu)建了基于基線腸道菌群相對(duì)豐度的高精度ANN預(yù)測(cè)模型，通過ANN預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)，腸道菌群基線相對(duì)豐度可以作為L(zhǎng)CD干預(yù)之前評(píng)估個(gè)體化減重效果的預(yù)測(cè)因子，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)體重管理具有重要指導(dǎo)意義。

基于本研究成果，在臨床醫(yī)學(xué)體重管理中，對(duì)于腸道中 Bacteroidaceae Bacteroides 相對(duì)豐度低，但希望通過LCD進(jìn)行減重的超重/肥胖受試者，或許可通過補(bǔ)充相應(yīng)的益生菌進(jìn)而增強(qiáng)LCD減重療效，目前本課題組正在與廣東省科學(xué)院微生物研究所謝黎煒研究員團(tuán)隊(duì)開展益生菌和低碳飲食聯(lián)合使用的臨床減重研究，進(jìn)一步探索醫(yī)學(xué)體重管理的策略和思路，讓我們期待更新的研究成果。

本研究的主要完成人，第一作者張素素為南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師；共同第一作者吳佩麗為南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科在讀博士；田也為南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科陳宏教授與華南應(yīng)用微生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室謝黎煒研究員聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生；劉秉東為暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科潘集陽教授與華南應(yīng)用微生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室謝黎煒研究員聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生。本文的通訊作者為南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科孫嘉教授，共同通訊作者為南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科陳宏教授和廣東省科學(xué)院微生物研究所腸道微生態(tài)與健康團(tuán)隊(duì)PI謝黎煒研究員。

論文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523948/

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