本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(4):453-456

DOI：10.19538/j.fk2021040112

【引用本文】中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專委會.生殖健康與補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素的中國專家共識［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(4):453-456.

作者：中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專委會

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1002105）

通訊作者：郁琦，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730，電子信箱：yuqimd@163.com

執(zhí)筆人：甄璟然（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）

生殖健康與營養(yǎng)素的補(bǔ)充密切相關(guān)，補(bǔ)充營養(yǎng)素有利于胚胎發(fā)育，減少出生缺陷，益于母體保持妊娠時(shí)子宮微環(huán)境的良好狀況，對于母子均有良好的作用。本共識的制定旨在為臨床工作者向備孕期夫婦雙方、孕期女性以及采取輔助生殖技術(shù)助孕的女性開展?fàn)I養(yǎng)干預(yù)咨詢時(shí)，提供指導(dǎo)和參考意見，為其生殖健康及子代健康提供幫助。

1  多種微量營養(yǎng)素在生育中的作用及其攝入現(xiàn)狀

人體營養(yǎng)素包括宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素，前者又稱為產(chǎn)能營養(yǎng)素，包括脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物；后者包括各種必需的維生素和礦物質(zhì)，它們大部分是無法自身合成的，只能通過外界攝取。本文重點(diǎn)討論微量營養(yǎng)素，因其多樣復(fù)雜，下文簡稱“多種微量營養(yǎng)素”。隨著我國居民生活水平的提高，產(chǎn)能營養(yǎng)素的攝入水平已基本滿足需求，但由于地域差異、營養(yǎng)不均衡等原因?qū)е碌亩喾N微量營養(yǎng)素?cái)z入缺乏狀況仍然存在。女性在備孕期和妊娠期間因?qū)I養(yǎng)素需求量增加，會進(jìn)一步導(dǎo)致多種微量營養(yǎng)素的缺乏加劇。即使在發(fā)達(dá)國家，妊娠期和哺乳期的特定營養(yǎng)素?cái)z入量也常常不足或不均衡，尤其是鐵、鈣、葉酸和維生素D等。

補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素可幫助女性將體內(nèi)缺乏的微量營養(yǎng)素提升到合理的水平，預(yù)防出生缺陷。近年來，補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素對生殖健康的獲益，如可改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量、縮短受孕時(shí)間和增加妊娠率等也不斷被發(fā)現(xiàn)，這些獲益主要與各微量營養(yǎng)素在妊娠不同階段發(fā)揮重要的生理作用相關(guān)［1-14］。見表1。我國對于多種微量營養(yǎng)素補(bǔ)充的建議尚未達(dá)成廣泛共識，本共識在參考各國及國際組織的相關(guān)指南、共識和綜述的基礎(chǔ)上，結(jié)合已知的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，形成專家共識意見。

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2  補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素與提高生育力

生育力指在1個(gè)月經(jīng)周期受孕的概率。不孕不育是指男女雙方有生育意愿、同居1年以上、有正常的性生活且均未采取避孕措施，而不能使女方妊娠或維持妊娠的情況。

多種微量營養(yǎng)素的攝入可減少不孕癥的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入18 555例已婚、無不孕史的女性作為研究對象。其中10 451例女性補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素，8104例女性未補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素。在8年的隨訪期間，438例女性出現(xiàn)排卵障礙性不孕，結(jié)果顯示：補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素與排卵障礙性不孕呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)女性每天攝入約0.8mg葉酸，排卵障礙性不孕的風(fēng)險(xiǎn)可降低55%；每天攝入約60mg的鐵，也可使排卵障礙性不孕風(fēng)險(xiǎn)降低50%［13，15］。另有前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，含葉酸多種微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充對提高生育力有益，該研究納入1335例未補(bǔ)充葉酸、或僅單獨(dú)補(bǔ)充某種維生素/礦物質(zhì)的計(jì)劃妊娠女性，同時(shí)納入1419例補(bǔ)充含葉酸多種微量營養(yǎng)素的計(jì)劃妊娠女性，結(jié)果顯示，補(bǔ)充含葉酸多種微量營養(yǎng)素的女性1年內(nèi)的妊娠率更高（75.3% vs. 54.8%），生育率（FR）顯著升高（FR=1.12，95%CI 1.03~1.22）［16］。另有雙盲、隨機(jī)對照研究納入7905例女性，隨機(jī)分為補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組與補(bǔ)充不含葉酸的微量元素（僅含銅、錳、鋅，維生素C）組，結(jié)果顯示，補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組的妊娠率更高（71.3% vs. 67.9%），并且成功妊娠的時(shí)間成本較低（3.8個(gè)月經(jīng)周期 vs. 4.0個(gè)月經(jīng)周期），相當(dāng)于生育力提高了5%，可能與女性激素水平的改善有關(guān)［17］。

男性不育的治療也很重要。首先應(yīng)根據(jù)生活習(xí)慣、工作環(huán)境等進(jìn)行針對性的生殖健康教育；其次，需要根據(jù)患者及配偶的具體情況，推薦選擇藥物治療、手術(shù)治療或者進(jìn)行輔助生殖技術(shù)助育。其中，藥物治療因易于接受，在臨床被廣泛使用，主要包括3類：抗氧化治療、改善細(xì)胞能量代謝治療、改善微循環(huán)治療。合理補(bǔ)充營養(yǎng)素是優(yōu)生優(yōu)育的重要基礎(chǔ)之一，多種維生素和礦物質(zhì)具有抗氧化作用，通過減少氧化應(yīng)激改善精子質(zhì)量，在備孕過程中發(fā)揮著重要作用。常見抗氧化劑營養(yǎng)素包括葉酸、鐵、鋅、硒、銅、維生素E、維生素C等?，斂?、淫羊藿、輔酶Q10、左旋肉堿等物質(zhì)亦可通過影響營養(yǎng)代謝途徑改善男性不育。

共識推薦1：（1）女性日常通過補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可一定程度上降低排卵障礙性不孕的風(fēng)險(xiǎn)。（2）女性備孕期間通過補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素有可能增加1年內(nèi)妊娠率，降低成功妊娠的時(shí)間成本。（3）男性備育期間必要、合理、平衡的膳食營養(yǎng)攝入是優(yōu)生優(yōu)育的重要基礎(chǔ)。補(bǔ)充鋅等營養(yǎng)素有可能通過抗氧化作用改善男性的精子質(zhì)量。

3  補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素與減少出生缺陷

出生缺陷是指胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生，出生前已經(jīng)存在、出生時(shí)或出生后數(shù)年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)或功能異常［18］。近年來各省市監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，大部分地區(qū)出生缺陷整體發(fā)生率仍呈上升趨勢［19-22］，尤其是先天性心臟病。原因可能是環(huán)境污染、病毒感染、生活方式和飲食習(xí)慣不規(guī)律以及電腦、手機(jī)等電子產(chǎn)品的普及等；同時(shí)可能與我國出生缺陷監(jiān)測工作越來越規(guī)范、監(jiān)測手段逐步提高等因素有關(guān)。

既往研究提示，單一葉酸可有效減少神經(jīng)管缺陷（NTDs）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約71%，而含葉酸多種微量營養(yǎng)素可使其降低83%~91%［23］。與每天補(bǔ)充0.4mg單一葉酸相比，含0.8mg葉酸的多種微量營養(yǎng)素可更快達(dá)到預(yù)防NTDs的閾值濃度。目前已知紅細(xì)胞中葉酸濃度906 nmol/L是預(yù)防NTDs發(fā)生的閾值濃度。每日補(bǔ)充葉酸0.8mg，4周內(nèi)紅細(xì)胞葉酸濃度即可達(dá)到906 nmol/L以上；在葉酸低于906 nmol/L的女性中，每日補(bǔ)充葉酸0.4mg，需要8~12周達(dá)到預(yù)防閾值［24-25］。

國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，25 444例補(bǔ)充含葉酸的多種微量營養(yǎng)素孕婦中，僅9例子代發(fā)生NTDs（3.5/10 000）；而26 599例未補(bǔ)充組（對照組）孕婦中，48例（18/10 000）子代發(fā)生NTDs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)充含葉酸的多種微量營養(yǎng)素預(yù)防NTDs的效果取決于補(bǔ)充的頻率和時(shí)間，從受孕前2個(gè)月開始補(bǔ)充，持續(xù)到受孕后2個(gè)月結(jié)束，每周服用5次以上，子代發(fā)生NTDs的風(fēng)險(xiǎn)下降87%（RR=0.13）［26］。

國外隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究和病例對照研究顯示，孕前3個(gè)月和孕早期補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可使子代發(fā)生NTDs風(fēng)險(xiǎn)降低約92%（OR=0.08，95%CI 0.01~0.47），并發(fā)現(xiàn)可同時(shí)顯著降低NTDs之外的多種出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)約47%，包括先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低43%、泌尿道缺陷和幽門狹窄風(fēng)險(xiǎn)分別降低44%和80%［23，27-29］。近年來不斷有研究提示：先天性心臟病的發(fā)生除與葉酸密切相關(guān)外，維生素A和B族、維生素E、鋅、鐵等營養(yǎng)素對先天性心臟病的預(yù)防同樣具有重要的意義［30-33］。

同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與出生缺陷高度相關(guān)，同時(shí)與妊娠期并發(fā)癥如子癇前期、妊娠高血壓、自然流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等關(guān)系密切。人體內(nèi)Hcy代謝過程與包括葉酸在內(nèi)的維生素B族關(guān)系密切，通過補(bǔ)充葉酸和維生素B族可有效改善女性體內(nèi)Hcy的異常高濃度水平［34］，進(jìn)而減少與Hcy異常相關(guān)的子癇前期、妊娠高血壓等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)有助于降低自然流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，其677位點(diǎn)有3種基因分型：野生型CC、雜合突變型CT、純合突變型TT。MTHFR 677位點(diǎn)TT純合突變與血液Hcy濃度升高有關(guān)，因此，該位點(diǎn)TT基因型的女性應(yīng)酌情增加補(bǔ)充葉酸的劑量或延長孕前增補(bǔ)的時(shí)間［35］。

共識推薦2：（1）補(bǔ)充0.4mg葉酸或0.8mg含葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效減少NTDs的發(fā)生，其有效程度取決于補(bǔ)充的頻率和時(shí)間，建議于孕前3個(gè)月開始每日補(bǔ)充，保障達(dá)到有效預(yù)防NTDs的閾值濃度，降低NTDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（2）補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素預(yù)防NTDs或更有效，并能夠有效預(yù)防先天性心臟病、泌尿道缺陷、幽門狹窄等多種出生缺陷。（3）補(bǔ)充含葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效降低女性體內(nèi)Hcy的濃度，從而降低包括子癇前期、妊娠高血壓在內(nèi)的妊娠并發(fā)癥以及自然流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4  補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素與不孕癥女性助孕結(jié)局

不孕女性體內(nèi)多種微量營養(yǎng)素缺乏相比一般女性更為常見，常伴Hcy水平升高或氧化應(yīng)激加?。?6］。多種微量營養(yǎng)素除改善女性Hcy水平外，同時(shí)具有抗氧化作用，能夠減少氧化應(yīng)激對生育力的損傷，聯(lián)同營養(yǎng)素本身對生殖內(nèi)環(huán)境的作用，將有助于改善輔助生殖結(jié)局。

采取輔助生殖技術(shù)的女性子代出現(xiàn)出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)可能更高［37］。我國一項(xiàng)回顧性研究納入4195例接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）并妊娠的女性，移植后2693例補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素，1502例未補(bǔ)充，結(jié)果顯示，補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組未發(fā)現(xiàn)子代NTDs，未補(bǔ)充組發(fā)生率為4‰（6/1502）［38］。該研究提示，移植當(dāng)日開始使用0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效預(yù)防NTDs。

共識推薦3：（1）不孕癥女性IVF-ET前即開始補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素可有效降低Hcy濃度，同時(shí)提高女性體內(nèi)抗氧化物標(biāo)志物水平，減少氧化應(yīng)激。（2）不孕癥女性IVF-ET前即開始補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素，可一定程度上改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率，并減少流產(chǎn)，提高活產(chǎn)率。（3）不孕癥女性IVF-ET前或移植當(dāng)日即開始補(bǔ)充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素，可降低子代NTDs等出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。

5  結(jié)語

改善生殖內(nèi)環(huán)境、保護(hù)生育力以及預(yù)防子代出生缺陷不僅是醫(yī)學(xué)問題，更是社會問題，對我國人口質(zhì)量和社會發(fā)展有著重要意義。女性通過補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素滿足妊娠各階段需求，可發(fā)揮多種微量營養(yǎng)素的基本生理功能和抗氧化應(yīng)激等作用，改善生殖內(nèi)環(huán)境，降低排卵障礙性不孕的風(fēng)險(xiǎn)，提高成功妊娠率，縮短成功妊娠時(shí)間，預(yù)防子代多種出生缺陷，改善助孕結(jié)局；男性通過必要、合理、平衡的膳食營養(yǎng)攝入，尤其是攝入或補(bǔ)充具有抗氧化作用的微量營養(yǎng)素，可為優(yōu)生優(yōu)育提供必要條件。

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