6月25日，《細胞》雜發(fā)表了首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院研究員王思團隊聯(lián)合中國科學院動物研究所研究員劉光慧、曲靜、宋默識及國家生物信息中心研究員張維綺團隊歷時六年的一項研究。

該研究首次系統(tǒng)解析了人體對急性單次運動與長期規(guī)律運動的分子細胞動態(tài)響應譜，揭示腎臟是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協(xié)同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進程。

研究人員表示，該發(fā)現(xiàn)不僅為"運動即青春之泉"的古老認知提供分子注腳，更開創(chuàng)了基于"運動模擬藥物"實現(xiàn)系統(tǒng)性抗衰干預的全新策略。

運動誘導腎臟甜菜堿內源合成（研究團隊供圖）

深層分子機制尚未完全闡明

運動作為生命活動的生物學基礎，是公認高效且低成本的健康促進與抗衰干預策略。然而，其深層分子機制尚未完全闡明。

在漫長進化歷程中，不同物種應對環(huán)境壓力發(fā)展出各異的生存策略，其運動響應的分子機制顯著分化。系統(tǒng)開展跨物種聯(lián)合研究，剖析人類與常用模式生物（如小鼠）在運動效應與機制層面的異同，對于揭示運動促進健康的普適規(guī)律至關重要。

基于此，研究團隊于2019年同步啟動了運動影響小鼠與人類健康的研究項目，系統(tǒng)刻畫了年輕及年老小鼠14種器官組織對長期有氧運動的細胞分子響應特征，在時空尺度上解析了器官間協(xié)同響應的動態(tài)網(wǎng)絡，精準闡明了運動通過重塑節(jié)律因子調控網(wǎng)絡、激活血管新生信號、抑制多器官慢性炎癥等核心通路從而延緩機體衰老的整合機制，為理解運動系統(tǒng)性延緩衰老提供了新視角。

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)深入解析運動對人類健康的復雜效應及開發(fā)靶向干預策略奠定了前期基礎。

急性與長期運動具有差異化效應

此次研究招募了13名健康男性志愿者，開展了設計嚴格的自身對照試驗。試驗分為三個階段：第一階段為45天的“靜息”基線期，利用嚴格標準化流程控制運動變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鐘5公里跑步的急性運動期；第三階段為25天的長期規(guī)律運動期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次的5公里跑步。

研究人員通過采集志愿者在不同時間階段的血液和糞便樣本，并結合健康體檢數(shù)據(jù)，運用多組學分析手段，包括血液單細胞轉錄組學、血漿蛋白質組學、血漿代謝組學以及腸道微生物組學和代謝組學，構建了多模態(tài)數(shù)據(jù)耦合分析框架。

借助這一框架，研究人員首次將運動適應性反應這一復雜的系統(tǒng)生物學問題解構為一個可量化的多組學動態(tài)網(wǎng)絡。進一步結合"人—鼠"跨物種驗證體系，系統(tǒng)解析了單次急性運動與長期規(guī)律運動后的生理適應表現(xiàn)與機制。

研究表明急性與長期運動具有差異化效應：急性運動激發(fā)“生存應激型”代謝風暴與氧化損傷，而長期運動則驅動健康導向的代謝-免疫穩(wěn)態(tài)重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩(wěn)及抗氧化能力提升為支柱的多維適應體系。

在免疫調節(jié)方面，長期運動重塑T淋巴細胞年輕態(tài)，主要從三方面延緩了T細胞衰老：增強外周免疫細胞基因組與表觀遺傳穩(wěn)定性；激活NRF2通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達；促進T細胞存活、增殖與分化能力。機制研究表明，轉錄因子ETS1在運動促進T細胞年輕化中發(fā)揮核心調控作用。

甜菜堿的獨特作用

進一步結合小鼠運動模型，研究人員發(fā)現(xiàn)運動能夠誘導腎臟中甜菜堿的內源性合成，并顯著提高腎臟中的甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴于線粒體膽堿的兩步氧化代謝，其中膽堿脫氫酶（CHDH）作為關鍵限速酶，在運動小鼠的腎臟中誘導表達，這可能是調控內源性甜菜堿生成的關鍵節(jié)點。

此外，甜菜堿能精準模擬長期運動的益處。體外實驗表明，以運動誘導劑量的甜菜堿處理，可顯著改善多種人類二倍體細胞的衰老表型。老年小鼠口服干預實驗表明，甜菜堿延長健康壽命并顯著改善五大功能指標：代謝能力增強、腎功能提升、運動協(xié)調性改善、抑郁樣行為減少及認知功能提高。病理組織學與單細胞轉錄組的整合分析，進一步證實甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。

機制上，化學生物學研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜堿的直接作用靶點。甜菜堿特異性結合TBK1并抑制其激酶活性，進而阻斷下游IRF3/NF-κB信號通路激活，抑制促炎因子表達。在感染性炎癥及自然衰老的模型中，口服甜菜堿顯著降低多組織TBK1磷酸化水平，有效減少免疫細胞浸潤并抑制促炎因子釋放。

王思表示，該研究構建了多模態(tài)時空動態(tài)分析框架，系統(tǒng)地揭示了“運動悖論”的分子調控機制。研究發(fā)現(xiàn)，急性運動激活IL-6/皮質酮軸，觸發(fā)以生存為導向的炎癥應激反應；而長期運動則通過腎臟-甜菜堿-TBK1抑制軸，推動系統(tǒng)性抗炎穩(wěn)態(tài)的重建。這一成果動態(tài)全景式地繪制出運動代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態(tài)”，逐步演進至長期適應期的甜菜堿協(xié)調型“多器官穩(wěn)態(tài)期”。

研究進一步將運動效應解碼為可靶向的化學通路，證實天然代謝物甜菜堿是介導運動保護信號的關鍵介質。通過抑制TBK1激酶，甜菜堿傳遞健康效應，并構建了“靶點識別-機制驗證”的化學生物學閉環(huán)。這些發(fā)現(xiàn)為“運動即良藥”提供了跨尺度（分子-細胞-器官）、跨物種、多層級的科學證據(jù)，為開展主動健康干預衰老研究提供了重要的理論支持。

在轉化應用層面，甜菜堿被確立為首個機制明確的內源性“運動模擬物”。其低劑量有效性和良好的安全性，為無法耐受長期高強度運動的老年群體提供了一種潛在的抗衰替代策略。

研究人員表示，該研究開創(chuàng)了“內源性代謝物介導運動效益”的研發(fā)新范式，將復雜的生理效應轉化為可量化、可操作的化學語言，為基于代謝重編程的衰老干預開辟了新的路徑。（來源：中國科學報 張思瑋）

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001

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網(wǎng)址: 運動為何能實現(xiàn)健康促進與抗衰？—論文—科學網(wǎng) http://www.u1s5d6.cn/newsview1589386.html