什么是神經(jīng)退行性疾??？

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative diseases，NDs）是由于神經(jīng)元及其髓鞘喪失所導(dǎo)致的一種神經(jīng)元功能障礙狀態(tài)，根據(jù)受影響的大腦區(qū)域不同表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知功能下降以及癡呆等臨床癥狀。

圖一 各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的腦區(qū)

常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病包括哪些？有哪些典型的指標(biāo)？

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease）：最常見(jiàn)的癡呆癥類型，影響記憶、思維和行為。經(jīng)典指標(biāo)包括：

淀粉樣蛋白（Amyloid-beta, Aβ）：Aβ斑塊是AD病理特征之一，Aβ42是特別與Aβ斑塊形成相關(guān)的亞型。Aβ42水平在腦脊液（CSF）中的減少與大腦中Aβ斑塊的沉積相關(guān)。

Tau蛋白：Tau蛋白異常磷酸化后形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，是AD的另一個(gè)關(guān)鍵病理標(biāo)志。磷酸化Tau（pTau）的Thr181位點(diǎn)（pTau181）和Thr217位點(diǎn)（pTau217）是研究中常用的標(biāo)志物。pTau181是CSF中用于診斷AD的成熟標(biāo)志物，而pTau217作為新的標(biāo)志物顯示出更好的診斷性能。

帕金森?。≒arkinson's Disease）：以運(yùn)動(dòng)障礙為特征，如震顫、肌肉僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩。

α-突觸核蛋白（α-Synuclein, α-Syn）：α-突觸核蛋白是帕金森病的主要病理標(biāo)志物之一，主要積聚于路易小體和路易突起中。

Tau蛋白：Tau蛋白異常積聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)與帕金森病的病理過(guò)程有關(guān)，尤其在進(jìn)行性核上行麻痹（PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）中更為顯著。

亨廷頓病（Huntington's Disease）：一種遺傳性疾病，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)控制喪失和認(rèn)知能力下降。

亨廷頓蛋白（Huntingtin, HTT）及其突變形式（mHTT）：亨廷頓蛋白在正常和病理?xiàng)l件下均可在腦脊液（CSF）中被檢測(cè)到。在病理?xiàng)l件下，mHTT由于腦脊液清除系統(tǒng)的運(yùn)作，可以在CSF中被定量檢測(cè)。mHTT在癥狀期個(gè)體中的濃度高于前癥狀期個(gè)體，并且與疾病階段、運(yùn)動(dòng)評(píng)分（如統(tǒng)一亨廷頓病評(píng)分量表UHDRS）和認(rèn)知表現(xiàn)正相關(guān)。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）：影響控制肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致肌肉逐漸衰弱和萎縮。

神經(jīng)纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）：研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者腦脊液中的NF-L濃度是健康組的10倍，且NF-L濃度在腦脊液和血清、血漿中均顯著升高。此外，ALS患者中較高的NF-L水平與較快的疾病進(jìn)展率相關(guān)，表明NF-L可以作為預(yù)測(cè)ALS生存期的生物標(biāo)志物。

圖二 abs149865人腦福爾馬林固定石蠟包埋組織切片 NEFL 染色的免疫組化分析

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）：免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)纖維的保護(hù)層，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳輸受阻。

神經(jīng)纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）：NfL是位于神經(jīng)元上的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其水平在軸突破壞時(shí)增加。MS各期患者的NfL水平升高，并與臨床表現(xiàn)和MRI結(jié)果相關(guān)，被認(rèn)為是一種有效的MS生物標(biāo)志物。

表一 常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病及其主要特征

疾病 主要特征 阿爾茨海默癥 記憶力減退、認(rèn)知能力下降、淀粉樣斑塊、tau 蛋白纏結(jié) 帕金森癥 震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)、多巴胺生成神經(jīng)元喪失 肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS) 肌肉無(wú)力、癱瘓、呼吸衰竭、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化 亨廷頓氏病 運(yùn)動(dòng)失控、認(rèn)知能力下降、精神癥狀、HTT 基因突變

神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵特征

蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和病理性聚集：

蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊是指蛋白質(zhì)在合成過(guò)程中，由于各種原因（如突變、環(huán)境因素等）導(dǎo)致其三維結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，從而失去正常的生物學(xué)功能。這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能會(huì)聚集在一起，形成更大的結(jié)構(gòu)，如淀粉樣原纖維，這種聚集過(guò)程可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，甚至細(xì)胞死亡，與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集形成淀粉樣斑塊，而在帕金森病中，α-突觸核蛋白的聚集形成路易體。

圖三 變性蛋白在神經(jīng)退行性疾病不同腦區(qū)沉積

突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙：

神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能需要精確的突觸功能，突觸功能除了受神經(jīng)遞質(zhì)和鈣變化、細(xì)胞骨架適應(yīng)、突觸前囊泡動(dòng)力學(xué)和突觸后信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)以外，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在能量和神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)、突觸消除和穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要的作用，這意味著任何影響突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能的因素都可能導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能障礙，進(jìn)而影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。如突觸失效和毒性是許多NDD中神經(jīng)元損傷的早期事件，神經(jīng)過(guò)度興奮和谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性被認(rèn)為是ALS的重要病因機(jī)制。

神經(jīng)炎癥：

星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，神經(jīng)炎癥通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性介質(zhì)，加劇神經(jīng)元損傷和退化，從而在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，其持續(xù)性和慢性特點(diǎn)可能導(dǎo)致血腦屏障破壞和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

能量穩(wěn)態(tài)改變：

神經(jīng)元是人體中能量需求極高的細(xì)胞，它們依賴于線粒體通過(guò)氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生ATP來(lái)維持其高能量需求的功能，如突觸活動(dòng)和細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)變化。能量代謝缺陷參與了許多NDDs的病理過(guò)程，例如，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致ATP利用率低，影響神經(jīng)元內(nèi)高能量需求過(guò)程的功能，如離子平衡、鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)和蛋白酶穩(wěn)態(tài)。此外，線粒體功能障礙還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，通過(guò)活性氧（ROS）攻擊蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，引起大分子損傷，刺激神經(jīng)元功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

神經(jīng)元細(xì)胞死亡

神經(jīng)元的一些固有特性使其在NDDs中特別容易受到細(xì)胞死亡的影響。這些特性包括：有絲分裂后性質(zhì)導(dǎo)致的與年齡相關(guān)的損傷積累和無(wú)法復(fù)制補(bǔ)充、高能量需求、延長(zhǎng)的軸突和樹(shù)突導(dǎo)致的長(zhǎng)距離運(yùn)輸和結(jié)構(gòu)組織需求、對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的維持、能量和防御的依賴。神經(jīng)元細(xì)胞死亡可能由多種因素引起，包括病理性蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等。這些因素可以單獨(dú)或共同作用，最終壓倒神經(jīng)元對(duì)內(nèi)部和外部損傷的內(nèi)在彈性，導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失和功能下降。

除以上事件外，NDD特征還包括DNA和RNA損傷、細(xì)胞骨架異常、DNA 甲基化和組蛋白修飾等，這些特征的相互關(guān)聯(lián)，復(fù)雜多樣，同時(shí)也提示了突出了多靶向治療的必要性，單一NDD標(biāo)志可能不足以阻止神經(jīng)退行性過(guò)程。

神經(jīng)退行性疾病的研究思路

神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的研究思路，大致可分為靶點(diǎn)確認(rèn)，模型構(gòu)建，模型處理、行為/表型分析等幾個(gè)方面：

靶點(diǎn)確認(rèn)：常用的手段是通過(guò)GWAS、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、或者代謝組對(duì)正常和疾病樣本進(jìn)行差異分析，找出與疾病相關(guān)的關(guān)鍵分子。

模型構(gòu)建：包括細(xì)胞模型和動(dòng)物模型，動(dòng)物模型包括基因編輯動(dòng)物、無(wú)菌鼠等，細(xì)胞模型包括原代細(xì)胞、干細(xì)胞誘導(dǎo)分化和細(xì)胞系（SH-5YSY、PC12、N2A等），在神經(jīng)退行性疾病中，大鼠和小鼠模型的占比相對(duì)還是較高的，例如阿爾茲海默癥的研究中，通過(guò)對(duì)APP、PS1、MAPT基因的不同突變，產(chǎn)生了各種不同的疾病模型，在不同的疾病模型中，老年斑、Tau纏結(jié)、神經(jīng)元死亡等等表型出現(xiàn)的時(shí)間有所區(qū)別。除了這些公認(rèn)的動(dòng)物模型之外，還可以通過(guò)自然衰老或者注射Aβ進(jìn)入海馬或者腦室，腹腔注射東莨菪堿，腦室注射鏈脲菌素等化學(xué)誘導(dǎo)的方式構(gòu)建。

模型處理：神經(jīng)退行性疾病中比較常見(jiàn)的一種處理方式是腦立體定位注射，可以注射藥物或者載體病毒，除此之外根據(jù)藥物特性，也可以驚醒尾靜脈注射等操作。

圖四 大鼠病毒腦立體定位注射示意圖

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)：這是神經(jīng)類疾病比較特殊的一點(diǎn)，包括學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)、社交等等，在阿爾茲海默癥中比較常見(jiàn)的是水迷宮、恐懼記憶箱、新物體識(shí)別、T/Y迷宮等等，帕金森模型的行為學(xué)測(cè)試比較偏向于運(yùn)動(dòng)。

病理檢測(cè)：神經(jīng)退行性疾病最常見(jiàn)的病理檢測(cè)手段是組織切片染色，通過(guò)組化手段檢測(cè)相關(guān)病理標(biāo)志物，如老年斑等等，也可以通過(guò)分子、影像，電生理等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。

機(jī)理探究：退行性疾病的機(jī)理探究往往占據(jù)很大的精力和篇幅，機(jī)理探究有助于我們理解神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜性，并為開(kāi)發(fā)治療策略提供靶點(diǎn)。

貨號(hào) 產(chǎn)品名稱 規(guī)格 abs190815 Mouse anti-Phospho-Tau(T181) Monoclonal Antibody(200-5) 0.5mg abs190674 Rabbit anti-Tau Recombinant Monoclonal Antibody(171-45) 0.5mg abs190814 Mouse anti-Phospho-Tau(T231) Monoclonal Antibody(202-2) 0.5mg abs171796 Mouse anti-Tau Recombinant Monoclonal Antibody(R145) 100uL abs173485 Rabbit anti-α-Synuclein Recombinant Monoclonal Antibody(S-441-86) 100uL abs154818 Mouse anti-Huntingtin Monoclonal Antibody(11557) 100uL abs819698 LC3-mHTT-IN-AN1 5mg abs149865 Mouse anti-NEFL Monoclonal Antibody 50uL

相關(guān)知識(shí)

【科學(xué)普及】神經(jīng)退行性疾?。荷窠?jīng)元被“謀殺”后的迷局
咖啡渣或可預(yù)防神經(jīng)退行性疾病
內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒或?yàn)橹委熒窠?jīng)退行性疾病提供新思路
神經(jīng)退行性疾?。嚎茖W(xué)管理+藥物可及=活得長(zhǎng)、活得好
神經(jīng)退行性疾病：科學(xué)管理 藥物可及=活得長(zhǎng)、活得好
能量代謝與腦健康：揭示治療神經(jīng)退行性疾病的新方向
【學(xué)術(shù)前沿】 重磅綜述！探究腦衰老與神經(jīng)退行性疾病的奧秘
生物熱能太空艙：創(chuàng)新療法助力抑郁癥、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的治療
了解脊柱退行性疾?。喊Y狀與治療
JCI綜述：認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病背后的生物衰老進(jìn)程

網(wǎng)址: 神經(jīng)退行性疾病概況 http://www.u1s5d6.cn/newsview1614578.html