導(dǎo)讀：

　　    阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥(ADRD)會引起漸進(jìn)性認(rèn)知和功能損傷，是造成晚年殘疾和死亡的首要因素之一。與許多慢性病一樣，衰老是ADRD發(fā)展中最具影響力的單一因素。近期，來自美國德克薩斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Journal of clinical investigation》期刊上發(fā)表了題為“ Biological aging processes underlying cognitive decline and neurodegenerative disease ”的綜述文章，詳細(xì)論述了衰老過程中人類認(rèn)知、大腦形態(tài)和神經(jīng)病理蛋白積累的變化，以及來自動(dòng)物模型的補(bǔ)充和機(jī)制性證據(jù)。另外作者團(tuán)隊(duì)還對神經(jīng)退行性疾病中衰老過程中的異常自噬、線粒體功能紊亂、細(xì)胞衰老、表觀遺傳學(xué)改變、腦血管功能障礙、炎癥和脂質(zhì)失調(diào)等方面的變化進(jìn)行了重點(diǎn)闡述。

　　整個(gè)生命期的認(rèn)知能力變化

　　人的核心認(rèn)知能力（包括處理速度、推理、情景記憶和空間可視化等）在30歲以后就開始逐漸衰退。多變量增長曲線模型顯示，人在整個(gè)生命周期中認(rèn)知能力會呈現(xiàn)出微小且均勻地逐步下降。在人類認(rèn)知領(lǐng)域內(nèi)，不同的認(rèn)知模塊可能因其潛在的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)不同而呈現(xiàn)出不同速度的下降。總體來說，如評估速度、記憶和推理等所謂的“流動(dòng)技能”主要依賴于新信息的整合、快速反應(yīng)和解決問題的能力，往往會表現(xiàn)出更加明顯下降。而如詞匯和知識儲備等這些依賴過度學(xué)習(xí)、練習(xí)和經(jīng)驗(yàn)增強(qiáng)的技能，通常在整個(gè)生命周期中表現(xiàn)出極大的穩(wěn)定性。盡管各個(gè)認(rèn)知模塊變化速度存在差異，但縱向研究估計(jì)約30% - 60%的個(gè)體內(nèi)部認(rèn)知變化可歸因于“模塊總體效應(yīng)”。因此，個(gè)體的認(rèn)知能力仍然表現(xiàn)出隨著年齡的增長而逐漸衰退。同樣，在嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也顯示出動(dòng)物成年后其認(rèn)知能力與年齡增長相關(guān)的缺陷，如空間和回避性學(xué)習(xí)以及記憶的下降等。并且與人類一樣，小鼠也會經(jīng)歷聽力和視力下降等與年齡相關(guān)的感覺模式的變化。而導(dǎo)致年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降的機(jī)制可能與突觸可塑性和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的改變以及表觀遺傳變化、細(xì)胞衰老、自噬、線粒體功能和炎癥的變化有關(guān)。

　　大腦形態(tài)和功能的生命期變化

　　在沒有疾病或創(chuàng)傷的情況下，大多數(shù)神經(jīng)元在整個(gè)生命期中都會持續(xù)存在。臨床前研究表明，如果將神經(jīng)元移植到壽命更長的動(dòng)物中，它們的壽命甚至可能超過其宿主。然而，人類大腦灰質(zhì)體積是隨年齡增長逐漸下降的，尤其是20歲以后額葉和頂葉的變化最為明顯。在嚙齒動(dòng)物模型中同樣表現(xiàn)出隨年齡增長的大腦灰質(zhì)體積減少，同時(shí)還伴隨有腦脊液(CSF) 和腦微出血的增加。當(dāng)前，年齡相關(guān)的神經(jīng)元化學(xué)、新陳代謝和形態(tài)變化與神經(jīng)元功能障礙和炎癥同時(shí)發(fā)生的證據(jù)也越來越多。

　　新的學(xué)習(xí)和記憶形成以及其它復(fù)雜的認(rèn)知過程的都需要神經(jīng)元在互相連接的網(wǎng)絡(luò)中的協(xié)調(diào)行動(dòng)。神經(jīng)元的放電模式可以誘導(dǎo)突觸的可塑性變化，從而選擇性地加強(qiáng)或削弱網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。在衰老和神經(jīng)退行性疾病中，部分神經(jīng)元亞群表現(xiàn)出內(nèi)在興奮性的降低，而其它神經(jīng)元?jiǎng)t表現(xiàn)出過度興奮，從而改變了信噪比輸出。尤其是神經(jīng)元的異常過度興奮，都在人類和動(dòng)物模型中證實(shí)與有害的認(rèn)知結(jié)果相關(guān)。在秀麗隱桿線蟲中，年齡的增長與更高的神經(jīng)元興奮性密切相關(guān)。而抑制神經(jīng)元的這些變化可以有效延長線蟲的壽命。在長壽人群中人們也檢測到RE1 沉默轉(zhuǎn)錄因子(REST) 的上調(diào)，以及與興奮性傳遞有關(guān)的基因的下調(diào)。在神經(jīng)退行性疾病的背景下神經(jīng)元的過度興奮會更加明顯，并增加癲癇發(fā)作的可能性以及加速認(rèn)知能力的下降。在阿爾茨海默病(AD) 中，神經(jīng)病理蛋白質(zhì)的積累破壞了抑制性和興奮性突觸傳遞的平衡，從而促進(jìn)了神經(jīng)元功能障礙和DNA 損傷。在衰老和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生的其它變化，如線粒體效率降低和活性氧的增加等，也已經(jīng)被證明會改變谷氨酰胺的信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)神經(jīng)元過度興奮。在AD 小鼠模型中，用左乙拉西坦抑制神經(jīng)元過度興奮可防止突觸損傷并維持認(rèn)知功能的正常。

　　生命期中代謝物的變化進(jìn)一步為認(rèn)知障礙的研究提供線索并揭示了新的分子靶點(diǎn)。其中腦白質(zhì)束髓鞘改變可能是非常重要的一個(gè)新靶點(diǎn)。大腦白質(zhì)由富含脂質(zhì)的髓鞘組成，對神經(jīng)元傳輸?shù)挠行灾陵P(guān)重要。在人類中，與年齡相關(guān)的腦白質(zhì)完整性下降在前腦區(qū)域最為明顯，并且已被證明會導(dǎo)致處理速度和執(zhí)行功能下降。在老年大鼠中，由于髓鞘堿性蛋白和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶等結(jié)構(gòu)蛋白的下降會導(dǎo)致髓鞘分裂并脫離軸突的束縛。此外，髓鞘的生成細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞在正常衰老過程中數(shù)量也會下降，從而導(dǎo)致髓鞘喪失和白質(zhì)完整性降低。腦白質(zhì)的高密集癥在老年人中也越來越普遍。組織病理學(xué)研究認(rèn)為白質(zhì)高密集癥形成可能與多種機(jī)制（如腦缺血、神經(jīng)炎癥和血腦屏障失調(diào)等）造成的脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生、髓鞘缺失和組織稀疏等有關(guān)。在動(dòng)物模型中隨著年齡的增長，相關(guān)的白質(zhì)毛細(xì)血管密度降低并伴隨穿孔小動(dòng)脈的粥樣硬化增加了其低灌注和缺血的脆弱性并進(jìn)一步損害了白質(zhì)。

　　老年和疾病中AD神經(jīng)病理學(xué)負(fù)擔(dān)

　　由淀粉樣β (Aβ) 蛋白形成的老年斑塊和由高磷酸化tau蛋白聚集成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累是AD的主要病理特征。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，在成年人（30-49歲）中Aβ和tau蛋白變化已經(jīng)能夠進(jìn)行有效檢測。來自AD小鼠模型的證據(jù)表明，病理性tau 可能會擴(kuò)散到整個(gè)大腦將正常tau 蛋白轉(zhuǎn)化為病理性過度磷酸化的形式。在野生型小鼠中，來自人類或具有tau蛋白病的轉(zhuǎn)基因小鼠的腦提取物已被證明能誘發(fā)神經(jīng)纖維纏結(jié)并能從注射部位擴(kuò)散到相互連接的腦區(qū)。而Aβ同樣也顯示出具有播種特性。此外，Aβ和過度磷酸化的tau 以及更廣泛的神經(jīng)病理學(xué)蛋白（如α-突觸核蛋白）可能相互作用并加速大腦的整體神經(jīng)病理學(xué)負(fù)擔(dān)。在表達(dá)Aβ的小鼠中，添加人的tau 蛋白會抑制參與突觸調(diào)節(jié)的基因表達(dá)，進(jìn)一步加重對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有害影響。

　　雖然Aβ和tau 的積累與AD 相關(guān)，但即使在沒有認(rèn)知障礙的情況下老年神經(jīng)病變也很常見。一項(xiàng)對161 名無認(rèn)知障礙的成年人進(jìn)行的尸檢研究報(bào)告顯示，86% 的人表現(xiàn)出至少一種神經(jīng)病變，其中約三分之二的人表現(xiàn)出多種病變。此外，最近一項(xiàng)針對4477 名成年人的薈萃分析報(bào)告稱，大約三分之一具有中度至高度AD 神經(jīng)病變的個(gè)體終生未患癡呆癥。組織學(xué)證據(jù)表明，具有高神經(jīng)病理學(xué)負(fù)擔(dān)和正常認(rèn)知的個(gè)體可能表現(xiàn)出對突觸退化的抵抗力。

圖1 生物衰老過程與中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化的相互作用

　　     衰老的特征，如表觀遺傳修飾、細(xì)胞衰老、代謝功能紊亂和異常的自噬；腦衰老表征（包括炎癥、血管功能紊亂和血腦屏障完整性喪失）以及脂質(zhì)失調(diào)，相互作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與年齡相關(guān)的過程（包括認(rèn)知能力下降、神經(jīng)病理蛋白積累和腦形態(tài)學(xué)）改變。這些因素在神經(jīng)退行性疾病中會進(jìn)一步失調(diào)。

　　認(rèn)知能力下降和ADRD的生物衰老特征

　　衰老是散發(fā)性ADRD 發(fā)展最有影響力的單一風(fēng)險(xiǎn)因素。與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的過程，包括認(rèn)知能力下降、腦萎縮、白質(zhì)退化和神經(jīng)病理蛋白質(zhì)積累，會在整個(gè)生命期中逐漸顯現(xiàn)。即使在終生不會患癡呆癥的個(gè)體中也是如此。因此，正常的認(rèn)知老化和 ADRD 的生物學(xué)途徑可能是重疊的并存在于同一個(gè)連續(xù)的過程中。針對生物衰老的基本過程以減輕與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和 ADRD可能是一種尚未被探索的研究途徑。衰老生物學(xué)領(lǐng)域在確定導(dǎo)致生物衰老和多系統(tǒng)器官衰退的病理過程方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展并定義了衰老的九個(gè)標(biāo)志：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)失調(diào)、線粒體功能紊亂、干細(xì)胞衰竭、細(xì)胞間交流改變和細(xì)胞衰老。這些衰老特征被認(rèn)為是許多與年齡相關(guān)的慢性疾病的致病因素（圖1）。在動(dòng)物模型中，針對生物衰老過程改變延長了壽命和健康跨度，這表明這些方法也可能對認(rèn)知健康具有有益影響。以下重點(diǎn)介紹ADRD中衰老過程的變化及可能發(fā)病調(diào)節(jié)機(jī)制。

　　01

　　異常自噬

　　有絲分裂后的細(xì)胞（如神經(jīng)元）無法通過細(xì)胞分裂稀釋蛋白毒性負(fù)荷和細(xì)胞廢物，這增加了它們對蛋白毒性損傷的脆弱性。而自噬-泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可以通過蛋白質(zhì)降解為細(xì)胞提供緩沖。自噬亞型（如微自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和巨自噬）促使蛋白底物的溶酶體降解，包括致病形式的易聚集蛋白質(zhì)（即Aβ、tau 和α-突觸核蛋白）、脂質(zhì)、功能失調(diào)的線粒體和其它細(xì)胞器。年輕健康的神經(jīng)元保持著組成性的活躍高效自噬，而老年大腦的神經(jīng)元顯示出更高的蛋白泛素化水平。在記憶形成中自噬的高活性對大腦的功能調(diào)節(jié)至關(guān)重要。對患有 AD 的人腦進(jìn)行尸檢也顯示出自噬功能的異常。然而，關(guān)于自噬功能障礙的方向性報(bào)道存在著許多相互矛盾。這些矛盾報(bào)道的差異可能反映了檢測和解釋組織中自噬通量相關(guān)的方法學(xué)差異；評估的大腦區(qū)域、細(xì)胞類型和物種的差異；研究自噬的具體形式差異；導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的病因和標(biāo)準(zhǔn)化控制的差異。

　　使用激光顯微切割在海馬CA1區(qū)捕獲神經(jīng)元結(jié)果顯示與AD嚴(yán)重程度相匹配的自噬活性是逐漸增強(qiáng)的，但是溶酶體清除率卻逐漸下降。其它研究表明，AD患者的自噬起始蛋白Beclin-1是減少的。體外和體內(nèi)的機(jī)制研究表明，Beclin-1的減少可以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外a β沉積，從而保護(hù)神經(jīng)元免受細(xì)胞內(nèi)a β積聚的毒性影響。Beclin-1蛋白可以負(fù)調(diào)控溶酶體產(chǎn)生和自噬的主要轉(zhuǎn)錄因子EB (TFEB)的活性。已有報(bào)道證明活性的TFEB水平在前進(jìn)的病理Braak分期中是逐漸降低的。在嚙齒類動(dòng)物研究中，增加TFEB可以減少致病性tau蛋白的積累和神經(jīng)變性。而外泌體外吐分泌可能有助于清除神經(jīng)元內(nèi)的tau蛋白。分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)已被報(bào)道是細(xì)胞內(nèi)tau蛋白清除的關(guān)鍵媒介。野生型tau主要通過CMA降解。然而，tau的乙酰化阻斷CMA并使其向細(xì)胞外釋放，從而增加了tau的致病性傳播。這些研究共同強(qiáng)調(diào)了自噬通過降解或分泌消除細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)毒性蛋白方面的作用，以及細(xì)胞外清除機(jī)制在阻止后續(xù)神經(jīng)病理蛋白傳播方面的重要功能。

　　02

　　線粒體和代謝功能紊亂

　　線粒體利用氧氣進(jìn)行細(xì)胞呼吸，從葡萄糖、脂肪、脂肪酸和氨基酸衍生的分子底物中提取、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生能量。線粒體還有助于鈣和鐵的平衡、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和蛋白質(zhì)穩(wěn)定。大腦是一個(gè)新陳代謝高度活躍的器官，需要大約20%的身體基礎(chǔ)氧才能達(dá)到最佳功能。活性氧(ROS)是氧化磷酸化的副產(chǎn)物，也是一種重要的信號分子。然而，ROS的積累(如線粒體功能失調(diào)或抗氧化清除能力差)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和DNA損傷。線粒體變化被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和AD的重要因素。數(shù)據(jù)顯示，通過增加細(xì)胞代謝和抗氧化能力以及阻斷線粒體功能喪失或ROS生成可以延長壽命。這種壽命的延長可能是通過減少ROS產(chǎn)生以及增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激抗性實(shí)現(xiàn)的。

　　線粒體 DNA (mtDNA) 突變的水平隨著年齡的增長而增加。然而來自mtDNA 突變小鼠的結(jié)果表明，這些突變即使遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過老年人的極端水平也不會驅(qū)動(dòng)氧化應(yīng)激加速衰老?？偟膍tDNA 水平會隨著年齡的增長而下降，并且在 AD 中這種下降更加明顯。單細(xì)胞分析表明 mtDNA的下降不僅發(fā)生在神經(jīng)元中也在腦脊液和血細(xì)胞中被檢測到。雜交實(shí)驗(yàn)（如將 mtDNA 從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移到缺乏mtDNA 的細(xì)胞）結(jié)果表明，AD的mtDNA顯示出對線粒體形態(tài)、數(shù)量、膜電位、氧化應(yīng)激和鈣緩沖能力的微妙調(diào)控。與對照組相比，AD 患者外周組織中線粒體表型也存在明顯差異。這些數(shù)據(jù)表明線粒體功能障礙可能是上游的，而不是 AD 神經(jīng)病理學(xué)的結(jié)果。然而，致病性的Aβ和tau對線粒體功能確實(shí)會產(chǎn)生負(fù)面影響。這可能暗示著一旦線粒體功能紊亂，一個(gè)涉及氧化應(yīng)激和致病性蛋白質(zhì)積累的致病性反饋回路可能隨之而來。

　　03

　　細(xì)胞衰老

　　細(xì)胞衰老是由大分子損傷引起的應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞狀態(tài)，通常伴隨有害的分泌表型并最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。衰老的細(xì)胞通過上調(diào)抗凋亡途徑和停止細(xì)胞周期來逃避細(xì)胞死亡。衰老細(xì)胞還會分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、細(xì)胞外重塑蛋白和其它改變細(xì)胞外環(huán)境的信號因子等，被統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 。SASP會導(dǎo)致組織損傷、細(xì)胞死亡或其它細(xì)胞的衰老轉(zhuǎn)變，從而傳播這種表型。隨著年齡的增長，衰老細(xì)胞在全身組織中（包括大腦）都是增加的。

　　嚙齒動(dòng)物中研究表明，大腦中的衰老細(xì)胞會隨著以下因素累積而增加：tau或Aβ蛋白的積累、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、高脂肪飲食或肥胖、胰島素抵抗、慢性的不可預(yù)測的壓力、環(huán)境神經(jīng)毒素和腦損傷。利用死后人腦組織的研究也確定了 AD的多種衰老細(xì)胞類型，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。來自人類 AD 的背外側(cè)前額葉皮層的無偏單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示，由 CDKN2D（編碼 p19）驅(qū)動(dòng)的興奮性神經(jīng)元是一種突出的衰老細(xì)胞類型，與帶有神經(jīng)纖維纏結(jié) (NFTs) 的神經(jīng)元重疊 。而相比之下，來自健康人體組織供體的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析表明，大腦中突出的衰老細(xì)胞類型主要是由 CDKN1A 驅(qū)動(dòng)的內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。這些研究強(qiáng)調(diào)了衰老細(xì)胞類型在不同情況下的潛在差異，如健康與疾病、起始材料不同（單細(xì)胞、單核或大塊組織分析）、衰老的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)差異。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的巨噬樣細(xì)胞，可清除表面帶有磷脂酰絲氨酸NFT 的神經(jīng)元。鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞在清除這些衰老的帶有NFT 的神經(jīng)元后可能也變得衰老和功能失調(diào)，因此幫助從大腦中清除衰老細(xì)胞的治療策略可能會減輕衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)、炎癥和疾病傳播。

　　04

　　表觀遺傳學(xué)變化

　　表觀遺傳過程允許細(xì)胞將外部刺激整合到它們的基因組中在不改變 DNA 序列的情況下影響基因表達(dá)。這些動(dòng)態(tài)的、可逆的修飾包括 DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾和非編碼 RNA 調(diào)控 (microRNA)。神經(jīng)元表觀遺傳變化對于突觸可塑性和新記憶的形成至關(guān)重要。隨著年齡的增長，大腦中的 DNA 甲基化有整體下降的趨勢。鑒于 DNA 甲基化會抑制基因轉(zhuǎn)錄，這些變化可能導(dǎo)致基因表達(dá)異常。與 AD 相關(guān)的基因，包括那些編碼 APP、MAPT、BDNF、ABCA7、ANK1、BIB1、SORL1 和 SIRT1 的基因，在 AD 患者和對照組之間顯示出甲基化程度的不同變化。乳腺癌I型易感蛋白 (BRCA1) 是一種通常與乳腺癌相關(guān)的 DNA 修復(fù)蛋白，在 AD 中被去甲基化。增加表達(dá)的 BRCA1 會在細(xì)胞質(zhì)中與不溶性 tau蛋白共聚集，從而影響神經(jīng)元和樹突棘形態(tài)。此外，表觀遺傳的年齡加速被證實(shí)在 AD 中是可遺傳的，并與神經(jīng)病理性蛋白質(zhì)積累和認(rèn)知能力下降有關(guān)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明表觀遺傳變化可能會增加AD易感性。

　　表觀遺傳變化的頻率和模式（特別是 CpG 位點(diǎn)的 DNA 甲基化）可用于生成一種算法來比較時(shí)間年齡和生物學(xué)年齡，稱為表觀遺傳時(shí)鐘。目前有超過七種不同的表觀遺傳時(shí)鐘被開發(fā)用于人類和小鼠模型的評估。但是目前這些表觀遺傳時(shí)鐘在甲基化 CpG 的數(shù)量、組織類型和研究群體方面都有所不同并缺乏相關(guān)性。盡管如此，了解 DNA 甲基化、年齡、壽命與年齡相關(guān)的疾病之間的關(guān)系仍然可能有助于預(yù)測腦類及其它相關(guān)疾病。雖然最初的表觀遺傳時(shí)鐘是基于血液的，但最近開發(fā)了基于大腦皮質(zhì)的時(shí)鐘為支持使用表觀基因組來估計(jì)大腦衰老和病理提供了有力的證據(jù)。皮質(zhì)時(shí)鐘在 AD 診斷和Aβ沉積方面的跟蹤效果比血液時(shí)鐘更好。雖然基于血液的時(shí)鐘檢測死亡實(shí)際年齡更準(zhǔn)確，但皮質(zhì)時(shí)鐘與tau 和路易體病理學(xué)相關(guān)性更突出。

　　染色質(zhì)重塑和染色質(zhì)異質(zhì)性（或稱為表觀遺傳噪聲）也隨著年齡的增長而增加。隨著年齡的增長組蛋白乙酰化趨于降低，導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更加凝結(jié)并引起隨之而來的轉(zhuǎn)錄變化 。最近通過人腦組織蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)基因果蠅模型聯(lián)合分析評估揭示了兩種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶H3K27ac 和 H3K9ac的上調(diào)與Aβ病理學(xué)和神經(jīng)變性有關(guān)。人們對三種 AD 小鼠模型和一種非人類靈長類動(dòng)物模型比較也顯示出不同模型的表觀遺傳變化。這項(xiàng)工作再次強(qiáng)調(diào)了遺傳和表觀遺傳對疾病進(jìn)展影響的復(fù)雜性，以及將模型系統(tǒng)與潛在致病過程相匹配的重要性。

　　與上述表觀遺傳改變不同，microRNA (miRNA) 通過與mRNA 結(jié)合影響基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)。miRNA 在 AD 病理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括調(diào)節(jié)Aβ和 tau 產(chǎn)生/終止、突觸可塑性、神經(jīng)元生長、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。在 AD 中人們已經(jīng)觀察到幾種 miRNA 的明顯減少，包括 miRNAs 9、124、125b、132、146a 和 155。這些miRNAs可能具有作為AD生物標(biāo)志物和治療劑的潛力。

　　05

　　血管功能障礙和血腦屏障完整性破壞

　　流行病學(xué)的證據(jù)支持心血管疾病、腦血管功能障礙和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之間存在關(guān)聯(lián)。超過 50% 的 ADRD 患者同時(shí)伴有血管病變，并隨年齡增長而增加。此外，越來越多的證據(jù)表明與血管和 ADRD 病理相關(guān)的分子機(jī)制協(xié)同作用損害認(rèn)知。血管對認(rèn)知障礙和癡呆癥(VCID) 的貢獻(xiàn)源于與年齡相關(guān)的神經(jīng)血管單元(NVU) 的變化，該單元由未分化的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元組成。 NVU 通過確保神經(jīng)血管耦合來促進(jìn)正常的腦功能，這是大腦血流與神經(jīng)元代謝需求相匹配的生理機(jī)制。隨著年齡的增長（或神經(jīng)退行性疾病中），人類和動(dòng)物模型中的腦血流量減少會引起周細(xì)胞損失。在 AD 小鼠模型中，周細(xì)胞的損失被證明會降低Aβ清除率，從而使神經(jīng)病理性蛋白質(zhì)的積累進(jìn)一步擴(kuò)大。此外，與年齡相關(guān)的線粒體效率變化和 ROS 上調(diào)會誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，從而降低血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生物利用率并進(jìn)一步抑制神經(jīng)血管耦合。

　　NVU 對于維持血腦屏障 (BBB) 也很重要。血腦屏障通過管腔和管腔表面上的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白控制物質(zhì)通過內(nèi)皮進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。BBB的完整性在正常衰老中下降，并且這種下降在 ADRD 中更為明顯。 BBB 功能喪失會引起毛細(xì)血管滲漏、腦白細(xì)胞浸潤、有毒物質(zhì)進(jìn)入以及星形膠質(zhì)細(xì)胞中TGF-α信號的上調(diào)，從而導(dǎo)致腦環(huán)境破壞和神經(jīng)元功能失調(diào)。人們已經(jīng)在有輕度認(rèn)知障礙的個(gè)體海馬中通過腦脊液的PDGF-β水平確認(rèn)了 BBB 滲漏。BBB 完整性的喪失也會進(jìn)一步推動(dòng)與衰老和 ADRD 有關(guān)的神經(jīng)炎癥的發(fā)生。

　　06

　　炎癥

　　眾所周知，系統(tǒng)性性炎癥會隨著年齡的增長而增加。其主要表現(xiàn)是炎癥細(xì)胞因子爆發(fā)（即IL-1β、IL-6、TNF-α）和免疫失調(diào)（疫苗效力喪失、感染后發(fā)病率增加、癌癥發(fā)病率增加和自身免疫增強(qiáng)）。大量研究表明循環(huán)促炎介質(zhì)與神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展之間存在相關(guān)性，暗示了外周炎癥可能促進(jìn)了慢性腦部炎癥的發(fā)展。但是，最近使用腦脊液直接在 CNS 中檢測神經(jīng)炎癥的研究顯示出不同的結(jié)果。例如，在沒有認(rèn)知障礙的成年人中，腦脊液中細(xì)胞因子水平升高與 tau 和Aβ水平降低有關(guān)。而在有認(rèn)知障礙成人中，較高的血漿 IL-12p70 和IFN-γ也有助于抑制認(rèn)知能力的下降。因此，輕度的神經(jīng)元炎癥可能提供一些早期保護(hù)。而隨著疾病的進(jìn)展，C 反應(yīng)蛋白 (CRP)、髓細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體 2 (TREM2)、細(xì)胞間粘附分子 1 (ICAM1)、干擾素和 IL- 1等與神經(jīng)炎癥相關(guān)的標(biāo)志物則會開始顯著上升。

　　衰老會引發(fā)多效性結(jié)果，這反映了許多不同因素都會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥增加。例如，類似于全身巨噬細(xì)胞的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞會被組織損傷或病原體激活并釋放促炎介質(zhì)。炎癥還可以通過對 NLRP3 炎性體的影響來改變Aβ的清除。年齡的改變也會引起適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞變化從而影響炎癥變化。例如，具有表型抑制性的 CD4+ T 細(xì)胞（即 Tregs，表達(dá) FOXP3）的比例隨著年齡的增長而增加。Tregs 已被證明在神經(jīng)退行性疾病中同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和致病作用。如在 AD 小鼠模型中，Tregs 的短暫失活促使認(rèn)知改善和炎癥減少。T 細(xì)胞可能通過細(xì)胞表面 T 細(xì)胞受體 (TCR) 識別其抗原在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮更直接的作用。例如在多發(fā)性硬化癥中，識別髓鞘肽的致病性 T 細(xì)胞會損傷組織。在針對 AD 的Aβ疫苗研究中，在某些情況下由于促炎 CD4+ T 細(xì)胞導(dǎo)致了毀滅性的腦膜腦炎的發(fā)生。而即使沒有免疫，神經(jīng)元肽段的自身免疫反應(yīng)也可能發(fā)生。在這種情況下，人們期望通過根據(jù) CNS 中選擇的抗原特異性 T 細(xì)胞找到更受限制的 TCR 庫。事實(shí)上，最近報(bào)道已經(jīng)在 AD 患者腦脊液中找到了類似的 CD4+ T 細(xì)胞。但是尚不清楚響應(yīng)的 T 細(xì)胞克隆型是“輔助性”T 細(xì)胞 (CD4+FOXP3-) 還是“抑制性”Tregs (CD4+ FOXP3+)。

　　07

　　脂質(zhì)失調(diào)

　　遺傳連鎖、大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)和外顯子組測序研究也反復(fù)將脂質(zhì)代謝相關(guān)基因/位點(diǎn)和罕見變異與 AD 聯(lián)系起來，包括載脂蛋白 E (APOE)、CLU、ABCA7、SORL1、REM2、PICALM、INPP5D 和 PLCG2。很多與脂質(zhì)相關(guān)的基因變異（包括APOE）也與人類長壽有關(guān)。在酵母中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)長壽基因（LAG1）編碼一種神經(jīng)酰胺合成酶。神經(jīng)酰胺包含一系列脂質(zhì)，既在復(fù)雜的鞘脂生物合成中發(fā)揮作用，又作為信號分子參與多種生物過程（包括細(xì)胞凋亡、炎癥、胰島素信號、線粒體功能、細(xì)胞衰老、端粒酶活性和自噬）。

　　正常衰老和神經(jīng)退行性疾病中都會發(fā)生腦脂質(zhì)成分的改變。大腦是脂質(zhì)含量和多樣性最豐富的器官，尤其髓磷脂的含量異常豐富。通過脂質(zhì)組學(xué)對生物系統(tǒng)中細(xì)胞脂質(zhì)通路和網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模研究揭示了與AD和衰老相關(guān)的特定脂質(zhì)譜。例如，多個(gè)研究小組一致報(bào)告了 AD 大腦中神經(jīng)酰胺水平的早期積累。而高度富集在髓鞘的硫苷脂則在 AD 的最早臨床可識別階段顯著減少。AD 患者和動(dòng)物模型中的腦硫苷脂水平與Aβ沉積的發(fā)生和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。動(dòng)物模型的機(jī)制研究表明，AD 中的硫苷脂缺乏以異構(gòu)體特異性的方式發(fā)生，并且硫苷脂的缺乏足以誘導(dǎo)類似 AD 樣的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知能力下降。此外，縮醛磷脂的水平不僅在 AD 患者的大腦中下降，而且在血液循環(huán)中也會下降。而乙醇胺縮醛磷脂的缺乏與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。值得注意的是，有報(bào)道稱人腦中縮醛磷脂水平會隨著正常衰老而下降，并且在人 70 歲左右會急劇下降。

　　結(jié)  論

　　時(shí)間性衰老伴隨著分子、細(xì)胞和系統(tǒng)層面的過程，這些過程可能對神經(jīng)退行性疾病的易感性具有潛在的生物調(diào)節(jié)作用。將來自衰老生物學(xué)領(lǐng)域的最新見解會為與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病探索和靶向新的細(xì)胞和分子過程提了契機(jī)。盡管目前這種以老年科學(xué)為基礎(chǔ)的研究仍然是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，但此方法對于治療復(fù)雜的與年齡相關(guān)的疾?。ㄈ?AD）很有吸引力。衰老生物學(xué)途徑的協(xié)同相互作用讓人樂觀地認(rèn)為有效靶向某一途徑可能會產(chǎn)生廣泛的有益影響。但是如上所述，這些細(xì)胞和分子過程在疾病中的轉(zhuǎn)變是復(fù)雜的，并且可能是非線性的。特定過程的早期上調(diào)（如細(xì)胞呼吸和衰老）可能有助于減輕神經(jīng)退行性疾病的變化；然而隨著時(shí)間的推移，這些相同的過程可能會因持續(xù)氧化應(yīng)激和炎癥而有害。因此，推動(dòng)老年科學(xué)為基礎(chǔ)的疾病研究，優(yōu)化動(dòng)物模型并加強(qiáng)跨學(xué)科培訓(xùn)和合作對推動(dòng)ADRD新療法的發(fā)現(xiàn)是積極和有益的。

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