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【學(xué)術(shù)前沿】重磅綜述！探究腦衰老與神經(jīng)退行性疾病的奧秘

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月15日 10:00

以下文章來源于老頑童說，作者老頑童說

老頑童說

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綜藝節(jié)目《忘不了餐廳》中，一群丟了記憶，但依然充滿生命力的可愛老人，讓人們關(guān)注到了患有認(rèn)知障礙的老年人群體。你身邊是否也有這樣的老人：你反復(fù)教他用智能手機(jī)，他也只是勉強(qiáng)會打電話；你問他“我是誰”，他會掰著手指說一圈，卻獨(dú)獨(dú)沒有你。老年人往往表現(xiàn)出“不比當(dāng)年”的學(xué)習(xí)和記憶能力，究其原因，“主謀”就是歲月留下的印記—腦衰老。

在Cell Metabolism雜志上刊登的題為“Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States”的綜述文章中，約翰霍普金斯大學(xué)的Mark P. Mattson教授和樂卓博大學(xué)的Thiruma V. Arumugam教授，為我們詳細(xì)概述了腦衰老的生理標(biāo)志，衰老相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及在生物能量代謝方面對腦衰老的干預(yù)措施。借此，讓小編帶領(lǐng)大家一起窺探腦衰老之謎，一起優(yōu)雅地老去。

作者：Mark P. Mattson教授（左），Thiruma V. Arumugam教授（右）

（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）

引言

人體器官的功能會隨著衰老而逐漸下降，腦也不例外，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力、記憶能力、注意力、決策速度、感官知覺（視覺、聽覺、觸覺、嗅覺和味覺）以及運(yùn)動協(xié)調(diào)性的衰退。隨著年齡的增長，人多方面的認(rèn)知能力都有所下降，包括執(zhí)行能力、工作記憶（特別是任務(wù)轉(zhuǎn)換）和情景記憶。由于認(rèn)知速度減慢和聽力下降，老年人往往難以理解快速的語言表達(dá)，對語法復(fù)雜的句子理解能力也有所下降。與年齡相關(guān)的腦功能下降的時間與其他器官的功能下降大致相同，即在50歲之后顯著加快。

當(dāng)人步入六十、七十和八十歲后，患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險會越來越高，其中阿爾茨海默癥（Alzheimer ’s Disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）最為常見。衰老也是導(dǎo)致中風(fēng)的主要危險因素。大多數(shù)工業(yè)化國家的65歲以上人口比例正在迅速上升，這一年齡段也被認(rèn)為是AD、PD和中風(fēng)高發(fā)的“危險時期”。阿爾茨海默氏癥協(xié)會預(yù)測，美國在未來30年里，AD患者將達(dá)到1200萬以上。美國2000至2013年間，AD導(dǎo)致的死亡人數(shù)增加了70%。在美國，大約有100萬人患有PD。全球每年約有1200萬人罹患中風(fēng)，近300萬人因此死亡。

在正常衰老過程中，人腦會逐漸萎縮，灰質(zhì)和白質(zhì)減少，腦室增大。縱向磁共振成像（MRI）研究表明，與增齡相關(guān)的灰質(zhì)減少在顳葉和額葉最為顯著。衰老過程中腦萎縮的比率可以預(yù)測一個人是否會發(fā)展成認(rèn)知障礙和癡呆。腦組織切片分析表明，腦萎縮是樹突退化和神經(jīng)元死亡共同作用的結(jié)果。雖然在衰老過程中腦萎縮的速度存在個體間的差異，但有學(xué)者認(rèn)為腦成像數(shù)據(jù)可以用來確定一個人腦的“生物年齡”。環(huán)境因素會影響衰老過程中腦結(jié)構(gòu)變化的速度。例如，有氧運(yùn)動可以增加海馬體體積，而過多的能量攝入和肥胖會加速海馬體萎縮?？防锵拗疲–aloric restriction，CR）和間歇性禁食（Intermittent fasting，IF）延緩了嚙齒動物和猴子腦衰老過程中的結(jié)構(gòu)和功能衰退。

對腦開展的細(xì)胞和分子水平上的研究，揭示了腦衰老的許多特征。包括：（1）線粒體功能障礙；（2）氧化損傷的蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)積累；（3）能量代謝失調(diào)；（4）細(xì)胞“廢物處理”機(jī)制受損（自噬-溶酶體和蛋白酶體功能障礙）；（5）適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)信號通路受損；（6）DNA修復(fù)功能受損；（7）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動異常；（8）神經(jīng)元鈣離子調(diào)節(jié)能力失調(diào)；（9）干細(xì)胞耗竭；（10）炎癥反應(yīng)增加（圖1）。細(xì)胞衰老和端粒磨損是人類增殖性外周組織衰老的兩個標(biāo)志，并可能發(fā)生在腦某些類型的膠質(zhì)細(xì)胞中，但這一點(diǎn)仍有待證實(shí)。

人在早年和中年經(jīng)歷的環(huán)境因素會影響晚年患神經(jīng)退行性疾病和腦功能低下的風(fēng)險。例如，早中年的創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和情感創(chuàng)傷可能會增加晚年患認(rèn)知障礙以及AD和PD的風(fēng)險。此外，大量證據(jù)表明，飲食能量攝入以及能量消耗（鍛煉）的數(shù)量、類型和頻率是整個生命過程中腦健康的主要決定因素。本文中，作者總結(jié)了目前對腦衰老機(jī)制的理解，重點(diǎn)關(guān)注能量代謝與細(xì)胞抗應(yīng)激、修復(fù)和生長的信號通路的相互作用。隨后，作者討論了衰老過程如何影響AD和PD的致病蛋白的上下游。作者描述了能量過剩加速腦衰老的機(jī)制，以及間歇性代謝壓力（間歇性能量限制和運(yùn)動）和針對神經(jīng)元生物能量學(xué)的藥物如何保護(hù)腦免受增齡相關(guān)的功能障礙和疾病的影響。

圖1. 腦衰老的特征。腦衰老有十個公認(rèn)的特征。此圖描繪了腦衰老的9個特征，它們都與“能量代謝失調(diào)”存在顯著的相互作用，圖中用黃色圓環(huán)表示。端粒損傷和細(xì)胞衰老被認(rèn)為是增殖性外周組織衰老的標(biāo)志，但尚未被確定為腦衰老的標(biāo)志。

腦衰老的細(xì)胞和分子特征

線粒體功能障礙

線粒體分布在神經(jīng)元的樹突和軸突中，它們可以產(chǎn)生能支持電化學(xué)神經(jīng)傳遞、細(xì)胞維護(hù)和修復(fù)所需的ATP。線粒體可以變大和分裂（線粒體生物發(fā)生），并可以被溶酶體降解（線粒體自噬）而移除。除了在細(xì)胞能量代謝中的基礎(chǔ)作用外，線粒體還在細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并可作為調(diào)節(jié)細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄的信號來源。此外，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTPs）的形成是細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵事件之一，而腦細(xì)胞凋亡異常是一系列神經(jīng)退行性疾病的病理表現(xiàn)。

一些技術(shù)方法已經(jīng)被用來確定衰老是否以及如何影響腦細(xì)胞中的線粒體。如對線粒體特異蛋白的分析，對分離出的線粒體或突觸體中的線粒體的功能檢查，以及對編碼線粒體蛋白的基因的操作。通過對動物腦組織中分離的線粒體進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)許多與增齡相關(guān)的改變，包括線粒體增大或破裂，線粒體DNA氧化損傷增加，電子傳遞鏈（ETC）功能受損，膜去極化線粒體數(shù)量增加，Ca2+處理能力受損，以及觸發(fā)mPTP形成的閾值降低。腦衰老過程中線粒體功能的下降涉及細(xì)胞NAD+水平和NAD:NADH比率的下降，這將損害對神經(jīng)元功能和生存至關(guān)重要的NAD+依賴性酶的活性，包括sirtuin家族蛋白去乙?；浮λダ闲∈蟮捏w內(nèi)研究和體外培養(yǎng)衰老的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究表明，在衰老過程中腦中的大多數(shù)細(xì)胞類型可能都會發(fā)生功能障礙的線粒體的積累。

CR降低了腦線粒體衰老的多個指標(biāo)，包括氧化損傷、ETC功能、膜不穩(wěn)定性、Ca2+處理能力以及對凋亡觸發(fā)的敏感性。對肌肉和肝臟細(xì)胞的研究表明，線粒體生物發(fā)生在衰老過程中下降，CR和運(yùn)動鍛煉激活的神經(jīng)信號通路可以刺激腦元中的線粒體生物發(fā)生。但CR和運(yùn)動鍛煉引起的線粒體反應(yīng)在腦衰老的結(jié)構(gòu)和功能表現(xiàn)中的作用仍有待確定。

氧化損傷分子的積累

在衰老過程中，由于氧化失衡—活性氧（ROS）產(chǎn)生增加和/或抗氧化防御能力降低，神經(jīng)元往往會積累功能障礙的聚集性蛋白質(zhì)和線粒體。神經(jīng)元產(chǎn)生的活性氧主要來源于線粒體呼吸和各種氧化酶產(chǎn)生的超氧陰離子自由基、過氧化氫與Fe2+或Cu+反應(yīng)產(chǎn)生的羥基自由基，以及由于響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高而產(chǎn)生的一氧化氮（NO）。嗅覺減弱是衰老的一個共同特征。研究表明，在衰老小鼠的嗅球中，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的碳化蛋白，以及血管中的硝化蛋白水平增加。NO介導(dǎo)的氧化損傷異常也與衰老腦皮層的血管功能障礙有關(guān)。過氧亞硝酸鹽（由超氧化物與NO相互作用形成）和羥基自由基有高度的反應(yīng)活性，可以啟動膜脂質(zhì)過氧化的自催化過程。老年狗的腦表現(xiàn)出脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）的積累，且與淀粉樣沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)。HNE對半胱氨酸、賴氨酸和組氨酸殘基的修飾，以及NO對酪氨酸殘基的修飾，都會損害許多對細(xì)胞新陳代謝和生存至關(guān)重要的膜蛋白的功能，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體和離子泵中的ATP酶。

有研究表明，小鼠和果蠅體內(nèi)SOD2水平的降低會加速衰老相關(guān)的神經(jīng)學(xué)表型的發(fā)生，包括運(yùn)動功能障礙、神經(jīng)元DNA損傷和神經(jīng)退化。這些證據(jù)表明，抗氧化防御能力減弱和移除氧化損傷分子的能力受損足以加速衰老。在秀麗隱桿線蟲中，氧化損傷在生殖后期顯著增加，有趣的是，在胰島素信號通路突變的個體中，年輕個體出現(xiàn)氧化應(yīng)激的短暫爆發(fā)，而后維持低水平的氧化損傷。氧化修飾的蛋白質(zhì)通常被泛素化作為蛋白酶體降解的目標(biāo)，而在自噬過程中，氧化損傷的膜和線粒體被定位于溶酶體中。然而，氧化應(yīng)激若是過度則會損害蛋白酶體和溶酶體的功能。

溶酶體和蛋白酶體功能受損

清除受損和功能障礙的分子和細(xì)胞器對神經(jīng)元十分重要。受損的細(xì)胞成分被分子受體識別，并將它們轉(zhuǎn)移到溶酶體或蛋白酶體，從而被降解。在自噬過程中，受損成分被包裹在膜狀吞噬泡中，吞噬泡隨后與溶酶體融合，并將內(nèi)容物釋放到酸性溶酶體腔中，在水解酶作用下被降解。蛋白質(zhì)被泛素化后會成為蛋白酶體降解的目標(biāo)，這個過程涉及三種酶（E1、E2和E3），其中E3是一個連接酶，可以將泛素轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白的賴氨酸殘基。隨后多個泛素相互結(jié)合形成泛素鏈，泛素鏈被蛋白酶體的19S調(diào)節(jié)亞基識別，蛋白被展開然后進(jìn)入20S亞基的“桶”狀結(jié)構(gòu)中，并在那里被降解。E3泛素連接酶Parkin突變或Parkin底物α-突觸核蛋白過度表達(dá)足以導(dǎo)致早發(fā)性帕金森氏病，這也突顯了蛋白酶體降解在腦衰老中的重要性。

有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中包含的未降解物、功能失調(diào)的線粒體和多泛素化蛋白的自噬小泡，呈增齡性積累，表明神經(jīng)元衰老過程中會發(fā)生蛋白酶體降解和自噬功能受損。由于膜泡ATP酶的氧化損傷，在衰老過程中神經(jīng)元溶酶體維持溶酶體腔內(nèi)低pH值的能力受損。HNE可以損害腦皮層神經(jīng)元內(nèi)的溶酶體功能，導(dǎo)致未降解物的堆積和細(xì)胞死亡。在衰老過程中，神經(jīng)元的自噬小泡或富含脂質(zhì)的囊泡中會出現(xiàn)脂質(zhì)的積累。腦衰老過程中也會發(fā)生蛋白酶體功能障礙和過載，表現(xiàn)為神經(jīng)元中多泛素化蛋白的積聚。對衰老大鼠不同腦區(qū)的蛋白酶體活性檢測顯示，某些腦區(qū)（海馬體和腦皮層）的蛋白酶體活性顯著降低，而其他腦區(qū)（小腦和腦干）則沒有顯著變化，這表明衰老過程中神經(jīng)元細(xì)胞群對蛋白酶體功能障礙的易感性不同。

飲食能量限制（DER）、蛋白質(zhì)限制和雷帕霉素治療等刺激自噬的干預(yù)措施，可以延長動物模型的壽命。有研究利用遺傳或藥物操作增強(qiáng)細(xì)胞自噬，結(jié)果表明自噬和蛋白酶體功能受損會導(dǎo)致腦衰老。例如，cystatin B（溶酶體水解酶抑制劑）基因的缺失增強(qiáng)了AD小鼠模型的自噬和學(xué)習(xí)能力，并改善了記憶缺陷；轉(zhuǎn)錄因子EB（自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）的過表達(dá)，挽救了Tauopathy疾病小鼠模型的記憶缺陷；自噬上調(diào)可以改善斑馬魚模型的神經(jīng)退化。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了溶酶體和自噬在保護(hù)神經(jīng)元免受衰老損傷中的關(guān)鍵作用。

神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)

鈣離子可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，涉及幾秒到幾天的記憶的形成，甚至可以達(dá)到幾年的長期記憶。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸從突觸前軸突末端釋放后，激活突觸后樹突上的Na+活化AMPA受體，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，Ca2+通過NMDA谷氨酸受體通道和電壓依賴性Ca2+通道流入細(xì)胞內(nèi)。這導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的短暫升高，隨后K+通道和“Na+泵”被激活以恢復(fù)膜電位，并通過位于質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的Ca2+ATP酶的活性來清除胞漿內(nèi)的Ca2+。短暫的Ca2+濃度升高激活了胞漿激酶和磷酸酶，改變了樹突中多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括參與谷氨酸受體進(jìn)出膜、細(xì)胞骨架重塑和局部蛋白質(zhì)合成的蛋白。例如，依賴突觸活性的Ca2+內(nèi)流刺激AMPA谷氨酸受體迅速插入突觸后膜，同時也誘導(dǎo)編碼蛋白Arc（介導(dǎo)AMPA受體的內(nèi)吞作用）的mRNA的翻譯。通過激活激酶，Ca2+內(nèi)流還激活了包括環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和PGC-1α在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子隨后使多種蛋白編碼基因表達(dá)上調(diào)，其中涉及神經(jīng)元可塑性和細(xì)胞抗應(yīng)激相關(guān)的各種蛋白編碼基因。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體對鈣離子的吸收和釋放機(jī)制，為亞細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動態(tài)變化提供了額外的微調(diào)途徑。

在衰老過程中，神經(jīng)元將Ca2+動態(tài)控制在生理范圍內(nèi)的能力受損。對海馬體錐體神經(jīng)元的研究表明，衰老損傷了Ca2+誘導(dǎo)的后超極化，從而增加了Ca2+內(nèi)流（通過L型電壓依賴性Ca2+通道）和從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放（通過ryanodine受體通道）的Ca2+，導(dǎo)致胞漿Ca2+水平異常升高，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)磷酸化、細(xì)胞骨架動力學(xué)和基因表達(dá)的失調(diào)?；謴?fù)神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)的實(shí)驗(yàn)改善了老年大鼠的認(rèn)知缺陷，表明Ca2+調(diào)節(jié)紊亂與增齡相關(guān)的認(rèn)知缺陷有關(guān)。老年小鼠的海馬神經(jīng)元對Ca2+介導(dǎo)的興奮性毒性退化和細(xì)胞死亡表現(xiàn)出更高的易感性。Calbindin等鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)下調(diào)以及線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+處理能力受損，導(dǎo)致了衰老過程中神經(jīng)元鈣離子調(diào)節(jié)能力的失調(diào)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)升高可以損傷和殺死神經(jīng)元，其機(jī)制包括Ca2+依賴性蛋白酶（calpains）的激活以及觸發(fā)caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和PARP1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)信號通路受損

神經(jīng)元不斷受到代謝、離子和氧化應(yīng)激的影響，這些應(yīng)激來自神經(jīng)元內(nèi)部正常的電化學(xué)活動，以及外部的系統(tǒng)性生物能量挑戰(zhàn)和生理、心理應(yīng)激。很多信號通路已經(jīng)進(jìn)化到能夠?qū)?xì)胞壓力做出適應(yīng)性的反應(yīng)，緩解直接威脅，并向其他細(xì)胞發(fā)出應(yīng)激狀態(tài)的警報，從而增強(qiáng)對未來應(yīng)激源的防御。ATP消耗、Ca2+和ROS是適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的三個主要啟動因子。

Na+和Ca2+通過質(zhì)膜通道內(nèi)流形成了動作電位和突觸活性，隨后被膜離子驅(qū)動的ATP酶（“Na+和Ca2+泵”）泵出；伴隨的ATP消耗提高了AMP/ATP比值，導(dǎo)致AMPK的激活。AMPK隨后磷酸化，從而調(diào)控參與能量代謝（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和mTOR通路）、自噬和神經(jīng)元興奮性的蛋白活動。鈣是介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)的重要信號；Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致激酶的激活，從而促進(jìn)包括CREB和NF-κB在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子的激活。CamKII 是被Ca2+激活的激酶之一，它也激活NO合成酶。NO激活可溶的鳥苷環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)GMP，環(huán)GMP通過下游途徑保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性中毒和代謝應(yīng)激的影響。Ca2+也被運(yùn)輸?shù)骄€粒體中，在那里它參與了氧化磷酸化的增加和ROS的生成。這些ROS（超氧化物和過氧化氫）作為信號分子可以激活氧化還原狀態(tài)的應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子，包括NF-κB和核調(diào)節(jié)因子2 （NRF2）。CREB、NF-κB和NRF2誘導(dǎo)編碼蛋白基因的表達(dá)，這些蛋白質(zhì)可以減輕細(xì)胞應(yīng)激，消除或修復(fù)受損分子。例如CREB誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF和DNA修復(fù)酶APE1的表達(dá)；NF-κB上調(diào)抗氧化酶SOD2、Ca2+結(jié)合蛋白calbindin、抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)；NRF2上調(diào)抗氧化酶HO-1和NQO1的表達(dá)。

適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)信號通路可能在衰老過程中受損，從而使神經(jīng)元易受損傷和神經(jīng)退行性疾病的影響。例如，BDNF、NGF和IGF-1信號在腦衰老過程中由于神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)減少和受體表達(dá)或下游信號的改變而受損。神經(jīng)營養(yǎng)因子缺陷可能導(dǎo)致衰老過程中神經(jīng)元線粒體功能、Ca2+處理和抗氧化防御功能受損。在衰老腦的突觸末梢中可能由于膜脂過氧化而導(dǎo)致質(zhì)膜Ca2+-ATP酶活性下降。Ca2+-CaMKII信號的失調(diào)會對神經(jīng)元線粒體動力學(xué)產(chǎn)生不利影響，這可能會導(dǎo)致衰老過程中的神經(jīng)元功能障礙。在正常衰老過程中，海馬區(qū)NO生成和下游信號通路受到干擾，NO代謝和下游信號通路的恢復(fù)可以改善小鼠與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙。最后，慢性不受控制的應(yīng)激（心理或生理上的）會損害神經(jīng)元的可塑性，并通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活和糖皮質(zhì)激素水平的升高（人類的皮質(zhì)醇和嚙齒動物的皮質(zhì)酮）等機(jī)制使神經(jīng)元易于退化。持續(xù)升高糖皮質(zhì)激素水平會抑制BDNF的表達(dá)，從而削弱突觸可塑性，增加神經(jīng)元的退化易感性。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動異常

整個腦神經(jīng)回路的一般組織以興奮性谷氨酸能神經(jīng)元為基礎(chǔ)，它們具有復(fù)雜的樹突，并通過長軸突與其他谷氨酸能神經(jīng)元和抑制性GABA能中間神經(jīng)元形成突觸（圖2）。興奮性神經(jīng)元樹突的突觸輸入為：谷氨酸能突觸位于樹突的遠(yuǎn)端，GABA能突觸位于細(xì)胞體上或鄰近細(xì)胞體，來自腦干血清素能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元、基底前腦膽堿能神經(jīng)元和中腦多巴胺能神經(jīng)元的突觸輸入位于谷氨酸能輸入的近端。這些不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性和突觸活動的適當(dāng)整合是正常腦功能所必需的。在腦衰老過程中，腦區(qū)域內(nèi)和腦區(qū)域之間的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動的保真度受到干擾，有些個體表現(xiàn)得相對微妙，有些則是致病的。由于GABA能信號傳導(dǎo)受損，尤其是經(jīng)由GABA-A受體的信號傳導(dǎo)減弱，導(dǎo)致腦衰老時出現(xiàn)興奮性失衡。氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)受損和炎癥等腦衰老的特征，會使神經(jīng)回路容易受到過度興奮性和興奮毒性損傷。正常衰老過程中出現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)血清素能、去甲腎上腺素能、多巴胺能和膽堿能神經(jīng)元的退化和功能障礙可能使人更容易出現(xiàn)一種或多種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。膽堿能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在學(xué)習(xí)和記憶，決策和情緒調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。因此，他們的失調(diào)會導(dǎo)致老年人的認(rèn)知障礙和抑郁。腦不同區(qū)域之間的溝通主要通過谷氨酸能神經(jīng)元的髓鞘軸突投射進(jìn)行，軸突位于白質(zhì)束中，用于腦半球間的溝通（胼胝體）和半球內(nèi)的溝通（如上下縱束和鉤突束）。在正常的人類腦衰老過程中，白質(zhì)完整性受到破壞，而認(rèn)知障礙患者的情況則更為嚴(yán)重。這種脫髓鞘的機(jī)制涉及少突膠質(zhì)細(xì)胞的DNA氧化損傷。

對人類受試者的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動進(jìn)行功能核磁共振成像（fMRI）分析，發(fā)現(xiàn)了與正常衰老和年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙相關(guān)的變化。當(dāng)一個人閉上眼睛并停止與周圍環(huán)境的互動時，包括楔前葉、后扣帶皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和角回在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動就會增加。這種“默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)”（DMN）被認(rèn)為在回憶過去、思考未來和“思維漫游”方面起著重要作用。DMN的功能連接減少發(fā)生在正常的衰老過程中，并且在認(rèn)知能力受損的老年人中顯著加重。功能核磁共振成像分析發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，年輕人的額頂葉和突出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活躍，而老年人則不活躍，這些差異與灰質(zhì)體積減少和白質(zhì)完整性有關(guān)。在老年人的記憶任務(wù)中，DMN和海馬之間的功能連接與記憶能力相關(guān)。DMN也發(fā)生在嚙齒動物身上，與認(rèn)知未受損的老年動物相比，認(rèn)知受損的老年動物表現(xiàn)出功能性連接障礙。研究遺傳和藥物干預(yù)對DMN活性的影響可能會揭示與年齡相關(guān)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能連通性破壞背后的細(xì)胞和分子機(jī)制。

圖2.哺乳動物腦的核心神經(jīng)回路和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。腦興奮性神經(jīng)元會分泌谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)，并具有典型的精細(xì)長軸突，可以在腦區(qū)域內(nèi)和腦區(qū)域之間相對較長的距離上投射信息。Ca2+是在興奮性突觸中介導(dǎo)突觸前和突觸后可塑性的主要第二信使。腦區(qū)域內(nèi)的抑制神經(jīng)元主要是將興奮性神經(jīng)回路限制在生理范圍內(nèi)的GABA能神經(jīng)元。谷氨酸能神經(jīng)元也接受包括去甲腎上腺素，血清素和乙酰膽堿在內(nèi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)的輸入。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞最豐富的類型。它們從細(xì)胞外環(huán)境中去除谷氨酸，并產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、乳酸和酮類，以支持神經(jīng)元的生長和生物能。少突膠質(zhì)細(xì)胞是一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它使軸突形成髓鞘，以提高動作電位沿軸突傳播的速度。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中主要的先天免疫細(xì)胞，它們產(chǎn)生活性氧（ROS）和細(xì)胞因子，并清除凋亡細(xì)胞和細(xì)胞外碎片。

DNA修復(fù)功能受損

在正常的細(xì)胞功能過程和衰老過程中，線粒體和細(xì)胞核中的DNA經(jīng)常受到ROS的破壞，而神經(jīng)元中，這種DNA損傷會伴隨興奮性突觸活動而增加。在健康的年輕細(xì)胞中，DNA修復(fù)途徑中的相關(guān)蛋白質(zhì)的協(xié)調(diào)活動會將受損的DNA堿基迅速清除，并用未損壞的堿基取代，這些修復(fù)途徑主要包括同源重組，錯配修復(fù)，核苷酸切除修復(fù)和堿基切除修復(fù)（BER）。在神經(jīng)元中，BER是修復(fù)DNA氧化損傷的關(guān)鍵；BER過程可簡單的概括為三步：首先由糖基化酶（OGG1、UDG和NEIL1）識別受損堿基，接著核酸內(nèi)切酶（APE1）切除受損的堿基，最后聚合酶（Polβ）將新的未受損堿基整合到DNA鏈中。對人類和嚙齒動物腦組織樣本的分析表明，在衰老過程中，受損的核DNA和線粒體DNA數(shù)量增加，一些DNA修復(fù)蛋白的表達(dá)和/或酶活性降低。在人類腦衰老過程中，核DNA的某些區(qū)域特別是涉及突觸可塑性和線粒體功能的基因啟動子區(qū)域容易發(fā)生氧化損傷的積累。與幼齡小鼠相比，老年小鼠海馬、額葉皮質(zhì)、腦干和小腦的線粒體OGG1和UDG活性（但不包括它們的表達(dá)水平）降低。在衰老的腦中，Polβ的表達(dá)減少，而DER可以阻止這種減少。雖然通常認(rèn)為BER對有絲分裂后的神經(jīng)元特別重要，但也有證據(jù)表明，核苷切除修復(fù)和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)也會在腦衰老過程中受損。這些變化可能主要發(fā)生在神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中，但這一點(diǎn)仍有待確定。

DNA修復(fù)受損足以導(dǎo)致加速衰老表型?；加蠧ockayne綜合征，Werner綜合征和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征的人從年輕開始就表現(xiàn)出多種衰老表型的快速發(fā)展。這三種早衰綜合征都是由參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)突變（CSB，Werner和ATM）引起的，受影響的個體表現(xiàn)出與腦部加速衰老一致的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。Cockayne患者表現(xiàn)出小腦浦肯野細(xì)胞、耳蝸神經(jīng)元和視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化，而CSB缺陷小鼠則在早年就出現(xiàn)聽力喪失以及海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元的線粒體功能障礙。Werner綜合征的特征是類似AD的神經(jīng)病理學(xué)和認(rèn)知缺陷。ATM缺乏會導(dǎo)致小腦浦肯野細(xì)胞和顆粒神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡，從而導(dǎo)致身體運(yùn)動控制受損。有趣的是，DER通過減少氧化性DNA損傷的積累，顯著減少了神經(jīng)變性和神經(jīng)功能缺損，并延長了DNA切除修復(fù)缺陷小鼠（加速衰老的動物模型）的壽命。據(jù)推測，DER通過延緩腦衰老的其他特征可以對導(dǎo)致急劇加速衰老表型的遺傳缺陷進(jìn)行補(bǔ)償。

炎癥

與其他器官系統(tǒng)相似，局部炎癥是腦衰老的一個常見特征。膠質(zhì)細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞，通常在衰老的腦中表現(xiàn)出一種激活狀態(tài)，其特征是獲得變形蟲樣形態(tài)，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素1b （IL-1b）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）。補(bǔ)體級聯(lián)是一種“攻擊”和破壞細(xì)胞膜的蛋白-蛋白相互作用的連續(xù)反應(yīng)，它也可能在衰老的腦中被激活，并與AD和缺血性中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。補(bǔ)體級聯(lián)的遺傳或藥理學(xué)抑制作用可改善正常衰老期間以及AD和中風(fēng)小鼠模型中發(fā)生的突觸丟失和神經(jīng)元死亡。另外，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)一種誘導(dǎo)型NO合酶，并產(chǎn)生大量可引起神經(jīng)元氧化損傷的NO。此外，因免疫細(xì)胞對入侵病原體的反應(yīng)而聞名的Toll樣受體（TLR）越來越多地與年齡相關(guān)的腦部疾病的神經(jīng)炎癥有關(guān)。在與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病模型中，實(shí)驗(yàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4受體會加劇神經(jīng)元變性，而藥理學(xué)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活則具有神經(jīng)保護(hù)作用。先天免疫反應(yīng)的異常激活可能與腦衰老的其他特征有關(guān) （圖1）。

在腦衰老和神經(jīng)退行性疾病中，免疫細(xì)胞的異常激活導(dǎo)致突觸變性和功能損傷，但如果調(diào)控得當(dāng)，同樣的途徑也可以在神經(jīng)可塑性和神經(jīng)元應(yīng)激抵抗中發(fā)揮重要作用。例如，（1）TNF-α在海馬突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶中起重要作用；（2）補(bǔ)體蛋白在健康的發(fā)育中和成年腦中介導(dǎo)自適應(yīng)突觸重塑；（3）TLRs在神經(jīng)元中表達(dá)，它們在調(diào)節(jié)發(fā)育和成人神經(jīng)可塑性中起作用；（4）在癲癇發(fā)作，TBI和AD模型中，TNF-α受體缺陷型小鼠的海馬神經(jīng)元發(fā)生功能障礙和變性的可能性增加；（5）TLR 2和4調(diào)節(jié)食量，副交感神經(jīng)系統(tǒng)和體重。星形膠質(zhì)細(xì)胞也可能有助于對年齡相關(guān)的神經(jīng)元應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)。它們產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，從突觸中去除谷氨酸，并增強(qiáng)神經(jīng)元生物能。在衰老過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的這些功能可能會受到損害，從而加劇病理性神經(jīng)炎癥過程。

神經(jīng)發(fā)生功能受損

成年哺乳動物腦中的絕大多數(shù)神經(jīng)元是在胚胎期或產(chǎn)后早期發(fā)育時產(chǎn)生的，而新的海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元和嗅球間神經(jīng)元則是由成年腦中的神經(jīng)元干細(xì)胞產(chǎn)生的。齒狀回顆粒神經(jīng)元通常在學(xué)習(xí)和記憶中，尤其是在空間模式分離（環(huán)境中物體間空間關(guān)系的記憶）中起關(guān)鍵作用。在正常衰老過程中，海馬和嗅覺神經(jīng)發(fā)生減少，并且可能導(dǎo)致認(rèn)知和嗅覺缺陷。衰老的其他幾個特征可能會導(dǎo)致衰老過程中神經(jīng)發(fā)生受損。衰老的神經(jīng)祖細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體氧化代謝降低，成年小鼠海馬神經(jīng)元祖細(xì)胞中線粒體ETC功能的遺傳受損以類似于正常衰老的方式損害神經(jīng)發(fā)生。氧化應(yīng)激，DNA修復(fù)受損和炎癥也可能導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)生成減少。

細(xì)胞衰老和端粒損耗

有絲分裂細(xì)胞在衰老過程中會經(jīng)歷端?？s短和衰老。隨著細(xì)胞分裂的不斷進(jìn)行，由重復(fù)的六核苷酸DNA序列（TTAGGG）組成的染色體末端（端粒）會縮短，而逆轉(zhuǎn)錄端粒酶可以阻止這種縮短。在間期，端粒DNA受幾種端粒相關(guān)蛋白的保護(hù)。端粒的大量縮短和端粒DNA的保護(hù)受損會觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)以及凋亡或細(xì)胞衰老。因?yàn)樯窠?jīng)元是有絲分裂后的，所以它們的端粒不會縮短（盡管它們可能會被氧化應(yīng)激所破壞）并且不會經(jīng)歷衰老。然而，在從干細(xì)胞分化的最初幾天中，新產(chǎn)生的神經(jīng)元對端粒損傷觸發(fā)的凋亡特別敏感。在端粒酶缺陷型小鼠中，海馬神經(jīng)發(fā)生減少，海馬依賴性空間學(xué)習(xí)和記憶受損。晚期端粒酶缺陷型小鼠中端粒酶的重新激活可將嗅覺神經(jīng)發(fā)生恢復(fù)到正常水平，從而改善嗅覺缺陷。

當(dāng)細(xì)胞衰老時，細(xì)胞停止分裂，體積增大，表達(dá)p21和p16Ink4a蛋白，抗凋亡，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。機(jī)體衰老過程中，細(xì)胞衰老可能是某些神經(jīng)祖細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的歸宿，p16Ink4a表達(dá)的增加和腦室下區(qū)增殖祖細(xì)胞數(shù)量的減少可以說明這一點(diǎn)。而且，體外培養(yǎng)的人類神經(jīng)祖細(xì)胞的細(xì)胞倍增數(shù)量存在上限，然后步入衰老狀態(tài)。未來的研究中，在衰老和與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的動物模型中，選擇性清除腦中的衰老細(xì)胞，將有助于闡明細(xì)胞衰老是否真的是腦衰老的一個標(biāo)志。

能量代謝失調(diào)

隨著衰老，外周和腦組織細(xì)胞中的葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂。由于衰老細(xì)胞響應(yīng)胰島素信號，其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力會受損，血液循環(huán)中的葡萄糖濃度會增加。胰島素抵抗表現(xiàn)為空腹血液中胰島素與葡萄糖水平升高，是糖尿病、心血管疾病以及中風(fēng)發(fā)生的主要危險因素。外周系統(tǒng)的胰島素抵抗可能會誘發(fā)衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，可能是AD的危險因素之一。此外，神經(jīng)元在衰老過程中可能也會發(fā)生胰島素抵抗和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，表現(xiàn)為放射性標(biāo)記的葡萄糖攝取PET成像顯示的葡萄糖利用率逐漸降低，并且這種葡萄糖代謝異常在顳葉，頂葉和額葉以及運(yùn)動皮層區(qū)域尤為突出。同正常受試者（年齡相匹配）相比，在患有輕度認(rèn)知障礙和AD的受試者中，其顳葉和頂葉區(qū)域的葡萄糖利用率明顯降低。

胰島素與其膜受體結(jié)合后，受體胞質(zhì)側(cè)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活，從而導(dǎo)致該受體互作蛋白IRS-1磷酸化。當(dāng)胰島素抵抗發(fā)生時，IRS-1的酪氨酸磷酸化減少，絲氨酸312位點(diǎn)磷酸化增加。而老年受試者的腦組織尸檢分析顯示，其IRS-1的絲氨酸312位點(diǎn)磷酸化水平增加，這提示著衰老神經(jīng)元發(fā)生了胰島素抵抗。在認(rèn)知功能受損的老年受試者中，由神經(jīng)元釋放的循環(huán)細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）也表現(xiàn)出胰島素抵抗相關(guān)的磷酸化特征。除了胰島素抵抗外，神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT3還容易受到氧化應(yīng)激和HNE的損害。不過，神經(jīng)元中的葡萄糖代謝會對衰老妥協(xié)，表現(xiàn)為神經(jīng)元攝取和利用酮體β-羥基丁酸酯以及乙酰乙酸酯的能力在衰老過程中得以維持，AD患者的神經(jīng)元也是如此。正如下文“代謝因素可以加快或減慢腦衰老”中所述，對于神經(jīng)元生物能量學(xué)的干預(yù)措施具有緩解多種腦衰老特征的巨大潛力，因此可以用于預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。

血脂異常（血液中低密度脂蛋白和甘油三酸酯濃度升高）是中風(fēng)和血管性癡呆的危險因素之一，也增加了AD的患病風(fēng)險。在腦衰老過程中，多種脂質(zhì)的新陳代謝發(fā)生改變，表現(xiàn)為長鏈神經(jīng)酰胺和富含脂質(zhì)的細(xì)胞的積累，以及腦組織中omega-3脂肪酸水平的下降。同時遺傳學(xué)分析還發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝同衰老相關(guān)的腦功能退化相關(guān)。因此，遲發(fā)散發(fā)性AD的最主要遺傳風(fēng)險因素是編碼載脂蛋白E（一種轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和脂蛋白的蛋白）基因的ε4等位基因，但是APOE ε4亞型損害神經(jīng)元的機(jī)制尚不清楚，并且可能不是由于膽固醇代謝改變導(dǎo)致的。對此有兩種猜測：一是APOE ε4不具備APOE ε2和ε3的抗氧化（HNE清除）能力；二是APOE ε4可以通過核內(nèi)體途徑影響蛋白質(zhì)（包括APP）的轉(zhuǎn)運(yùn)。

衰老是如何誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的？

一些研究深入地描述了衰老及衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過程中腦細(xì)胞代謝的變化。PET成像研究發(fā)現(xiàn)，腦的葡萄糖代謝能力受損發(fā)生在AD發(fā)病的極早期，甚至在顯著的臨床癥狀出現(xiàn)之前。尸檢研究表明，AD患者的易受損腦區(qū)內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體水平、ETC復(fù)合物活性以及糖酵解通量發(fā)生降低。PD患者的控制運(yùn)動腦區(qū)內(nèi)葡萄糖利用率降低，而腦深部電刺激蒼白球（緩解震顫及運(yùn)動障礙）可以提高這些腦區(qū)域的葡萄糖利用率。受PD影響的神經(jīng)元表現(xiàn)出線粒體呼吸鏈功能減退。對于中風(fēng)患者，其神經(jīng)元的能量衰竭是由于腦動脈閉塞（通常是由于動脈粥樣硬化病變部位形成的斑塊）引起的氧氣與葡萄糖致死性缺乏導(dǎo)致的。同年輕中風(fēng)患者相比，老年患者的腦損傷更大，恢復(fù)能力更差。

衰老是AD，PD和中風(fēng)的主要危險因素，本節(jié)中，我們介紹了腦衰老特征是如何被影響和影響AD，PD和中風(fēng)特定疾病進(jìn)程（圖3），以及相關(guān)事件發(fā)生的特定順序有待探究。

圖3. AD，PD和中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中，衰老影響疾病定義分子病變的上游和下游的實(shí)例。大量證據(jù)表明，腦衰老標(biāo)志作用于疾病定義的Aβ斑塊和pTau神經(jīng)原纖維纏結(jié)的上游。另一方面，Aβ和pTau的聚集會引起氧化應(yīng)激，Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)，線粒體功能障礙以及神經(jīng)元中的其他衰老標(biāo)志。在PD發(fā)生過程中，主要衰老過程會導(dǎo)致神經(jīng)毒性形式的α-突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，反之，α-突觸核蛋白的積累加劇了衰老過程并導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和調(diào)亡。衰老會促進(jìn)動脈粥樣硬化并損害神經(jīng)元抵抗和恢復(fù)局部缺血的能力，促使腦易受中風(fēng)的影響。

阿爾茲海默癥及相關(guān)癡呆癥

疑似AD患者的診斷依據(jù)是衰老相關(guān)認(rèn)知能力減退，首先表現(xiàn)為輕度短期記憶障礙，然后不可逆轉(zhuǎn)地發(fā)展為嚴(yán)重認(rèn)知缺陷。而AD的確診是通過尸檢時檢查腦組織中AD斑塊和Tau神經(jīng)原纖維纏結(jié)水平是否高于診斷水平。Aβ前體蛋白（Aβ precursor protein，APP）一直是AD研究的熱點(diǎn)，正是APP或早老素-1酶（γ-分泌酶，可以裂解APP）的基因突變導(dǎo)致了罕見的早發(fā)性遺傳性AD。APP會經(jīng)歷三種酶的作用：β-和γ-分泌酶裂解Aβ的N端和C端產(chǎn)生淀粉樣蛋白Aβ，而α-分泌酶可以裂解Aβ的中間序列而阻礙Aβ的產(chǎn)生。α-分泌酶裂解會釋放分泌形式的APP（secreted form of APP，sAPPα），從而激活神經(jīng)元中增強(qiáng)突觸可塑性和細(xì)胞應(yīng)激抵抗力的信號通路。雖然AD是最常見的癡呆癥類型，但是Tau突變會誘發(fā)額顳癡呆，表現(xiàn)為豐富的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但無Aβ淀粉樣蛋白沉積。此外，在大約25％的疑似AD患者中，Aβ斑塊與Tau纏結(jié)的水平未達(dá)到AD閾值；不過，這些患者的海馬錐體神經(jīng)元大量喪失，并伴有一定數(shù)量的含有Tau、α-突觸核蛋白和/或TDP43聚集的神經(jīng)元。此外，許多人八十、九十歲時，認(rèn)知能力僅發(fā)生輕微減退，并且在尸檢中發(fā)現(xiàn)廣泛的Aβ斑塊積累，但神經(jīng)元丟失很少。然而這些老年人的神經(jīng)元抵抗Aβ的神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不清楚，但有實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子信號和適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑可能發(fā)揮作用。

將細(xì)胞或動物模型進(jìn)行單或多基因突變來建立遺傳性AD模型，以及將神經(jīng)元直接暴露于Aβ的研究，為AD發(fā)病的分子和細(xì)胞機(jī)制提供了有價值的信息，特別是Aβ和Tau病理特征的上游與下游（圖3）。概括為以下要點(diǎn)：（1）衰老特征促進(jìn)淀粉樣變性相關(guān)的APP裂解以及Tau病理變化，（2）Aβ與Tau的積累加劇衰老標(biāo)志物的表達(dá)，（3）AD發(fā)生中的突觸功能障礙與神經(jīng)元死亡不存在共同的線性途徑。在此，作者描述了一個具體的例子，說明氧化損害，自噬受損，Ca2+動態(tài)平衡障礙和異常的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動如何同Aβ斑塊相互作用而誘發(fā)AD的突觸功能障礙與神經(jīng)元死亡。

衰老過程中，經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物HNE修飾的蛋白質(zhì)在腦中發(fā)生積累，并且HNE還可以共價修飾γ-分泌酶底物受體nicastrin而促進(jìn)γ-分泌酶切割A(yù)PP，從而誘導(dǎo)神經(jīng)毒性形式Aβ（Aβ42）的產(chǎn)生。清除HNE的組氨酸類似物可以降低3xTgAD小鼠腦中Aβ42的產(chǎn)生，這表明抑制HNE積累是一種有前景的干預(yù)手段。神經(jīng)元的細(xì)胞膜處Aβ自聚集并累積，誘發(fā)ROS產(chǎn)生以及膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化而導(dǎo)致HNE的生成。且有研究表明，HNE是通過損害細(xì)胞膜處離子動力ATP酶、葡萄糖和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能而導(dǎo)致Aβ的神經(jīng)毒性，并引發(fā)神經(jīng)元過度興奮以及破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，從而使神經(jīng)元容易受到興奮毒性和代謝衰竭的影響。細(xì)胞內(nèi)異常的Ca2+水平持續(xù)升高可以進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激和溶酶體功能障礙。HNE也可以直接損害溶酶體功能而導(dǎo)致Aβ在神經(jīng)元中積累，然后Aβ以EVs的形式從神經(jīng)元中排出。其中EVs是一種小囊泡，它通過與質(zhì)膜融合或出芽而從多囊泡體釋放出來。隨著AD的發(fā)展，EVs可能在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)之間、內(nèi)部或跨神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)傳送Aβ。DNA修復(fù)，神經(jīng)營養(yǎng)因子信號以及線粒體功能方面的輕微缺陷都可以促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。

帕金森病

PD的診斷依據(jù)包括姿勢不穩(wěn)，僵硬，運(yùn)動遲緩和震顫，部分是由于黑質(zhì)中支配紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元功能紊亂和退化導(dǎo)致的。PD患者的多巴胺能神經(jīng)元通常表現(xiàn)為“路易體”，即大量的α-突觸核蛋白積聚在細(xì)胞質(zhì)中，類似于AD患者神經(jīng)元中異常的Tau纏結(jié)。雖然PD的臨床診斷是基于患者的運(yùn)動癥狀的，但非運(yùn)動癥狀如自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的α-突觸核蛋白病理變化也非常明顯，并且可能早于SN-紋狀體病理的發(fā)生。

此外，大量研究結(jié)果表明線粒體功能障礙和神經(jīng)元中α-突觸核蛋白聚集體的積累在PD發(fā)病過程中是機(jī)制性關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵事件。簡要概括為：（1）選擇性抑制線粒體ETC復(fù)合物I的化合物（MPP+，百草枯，6-羥基多巴胺和魚藤酮）可以引起多巴胺能神經(jīng)元變性，并且其臨床癥狀與PD無區(qū)別；（2）PD患者的腦細(xì)胞線粒體中的復(fù)合物I活性降低以及發(fā)生過度的DNA損傷；（3）導(dǎo)致家族性早發(fā)性PD遺傳異常的基因聚焦于線粒體與自噬。這些突變包括α-突觸核蛋白的常染色體顯性突變，該突變導(dǎo)致α-突觸核蛋白聚集體的異常積累，這可能會引起自噬途徑超負(fù)荷并導(dǎo)致線粒體功能障礙；以及Parkin和PINK1的常染色體隱性突變，這會損害神經(jīng)元的識別與清除（通過自噬）功能異常線粒體的能力。不過有研究表明，在某些家族性PD病例中，線粒體自噬可能不會受損。編碼LRRK2的基因突變會阻礙囊泡向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致α-突觸核蛋白的積累與線粒體功能異常，從而誘發(fā)早發(fā)性PD，LRRK2突變也可能通過異常的蛋白質(zhì)合成而引起神經(jīng)元變性。

PD是一種分子發(fā)病機(jī)制會加劇衰老特征的典型疾病。氧化損傷，神經(jīng)元內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)紊亂，DNA修復(fù)受損，適應(yīng)性細(xì)胞壓力應(yīng)激損傷，異常的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動，以及PD過程中受影響的腦區(qū)域發(fā)生的所有神經(jīng)炎癥，這些年齡相關(guān)的變化都會增加神經(jīng)元對α-突觸核蛋白病變、線粒體以及自噬功能障礙的易受損性。反過來，α-突觸核蛋白的累積與線粒體功能障礙都會加劇氧化應(yīng)激與DNA損傷，破壞神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)，并促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。過表達(dá)突變型或野生型人α-突觸核蛋白的體外培養(yǎng)神經(jīng)元與轉(zhuǎn)基因小鼠相關(guān)實(shí)驗(yàn)可以支持上述觀點(diǎn)。比如，將神經(jīng)元暴露于誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，抑制線粒體復(fù)合物I或損害溶酶體功能的藥物中，可以觸發(fā)α-突觸核蛋白聚集體的積累。這足以引起神經(jīng)元變性，正如研究中采取RNAi技術(shù)以抑制α-突觸核蛋白的聚集，可以防止PD大鼠模型的多巴胺能神經(jīng)元變性。另一方面，突變型或野生型α-突觸核蛋白的過表達(dá)足以導(dǎo)致年輕小鼠出現(xiàn)衰老跡象，包括氧化修飾蛋白的積累，DNA損傷，線粒體功能障礙，小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及自噬受損。

最后，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的α-突觸核蛋白病變是如何以逆行性方式在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中跨神經(jīng)元傳播，成為研究的關(guān)注點(diǎn)。類似于朊病毒，聚集形式的α-突觸核蛋白可以“播種”引起單體形式α-突觸核蛋白的聚集。例如，向某個腦區(qū)域注射致病性的α-突觸核蛋白“株”會觸發(fā)α-突觸核蛋白的擴(kuò)散到其他非注射的腦區(qū)域。然而，由于α-突觸核蛋白是一種胞質(zhì)蛋白并且α-突觸核蛋白聚集物在細(xì)胞內(nèi)積累，朊病毒樣機(jī)制并不能完全解釋α-突觸核蛋白是如何從一個神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到相鄰神經(jīng)元內(nèi)的。其中的一種可能機(jī)制涉及細(xì)胞外囊泡，溶酶體功能障礙和氧化壓力會觸發(fā)包含聚集形式的α-突觸核蛋白的EVs釋放到胞外，然后這些EVs被內(nèi)化并引起毒性α-突觸核蛋白聚集體在健康的神經(jīng)元中發(fā)生積累。另一種可能的機(jī)制是錯誤折疊的原纖維與LAG3結(jié)合（淋巴細(xì)胞激活基因3），導(dǎo)致LAG3觸發(fā)α-突觸核蛋白原纖維內(nèi)吞，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。

中風(fēng)

當(dāng)血栓阻斷腦動脈血流時，就會發(fā)生中風(fēng)，后續(xù)事件通常伴隨著血栓溶解與動脈供血的腦組織再灌注。根據(jù)受影響腦血管的不同，中風(fēng)癥狀包括突然性虛弱，面部麻木，言語不清，視力模糊和同中風(fēng)部位相對的身體側(cè)癱。腦缺血會導(dǎo)致腦核心區(qū)域的損傷，其中細(xì)胞會因壞死而迅速死亡，半暗帶中的細(xì)胞會經(jīng)歷局部缺血，以及神經(jīng)元可能會經(jīng)歷延遲性的細(xì)胞凋亡性死亡。中風(fēng)過程中神經(jīng)元死亡的細(xì)胞與分子機(jī)制涉及許多正常腦衰老過程中發(fā)生的變化（圖3），包括能量剝奪與線粒體功能障礙，興奮性毒性，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，氧化應(yīng)激，DNA損傷與炎癥。

完全阻斷腦組織的血液灌注可以導(dǎo)致缺血區(qū)域神經(jīng)元的ATP災(zāi)難性耗竭，持續(xù)性細(xì)胞膜去極化，Na+流入，細(xì)胞腫脹以及膜破裂（壞死）。缺血半暗帶中的神經(jīng)元經(jīng)歷不完全性缺血，這些神經(jīng)元可能會快速地從最初的恢復(fù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變發(fā)生膜去極化。但是，Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)條件下的再灌注可以引發(fā)由線粒體通透性轉(zhuǎn)變與半胱天冬酶（caspases）活化介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Caspase 3可以切割多種參與細(xì)胞死亡過程的底物蛋白并導(dǎo)致神經(jīng)元在不發(fā)生膜破裂的情況下死亡，同時促使小膠質(zhì)細(xì)胞識別并清除死細(xì)胞。此外，缺血半暗帶的一些神經(jīng)元可能是通過細(xì)胞焦亡而死亡的。細(xì)胞焦亡途徑涉及caspase 1的激活，質(zhì)膜孔隙的形成和IL-1β的釋放。炎癥在中風(fēng)發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮著重要的作用。損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放，如缺血核心區(qū)域的高遷移率族蛋白1（HMGB1）和白介素1α（IL-1 α）會激活半暗帶處細(xì)胞發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。DAMPs激活的受體涉及高級糖基化終產(chǎn)物，TLRs、C型凝集素微粒以及Notch，這些都會導(dǎo)致半暗帶處神經(jīng)元的死亡。另外，先天免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體級聯(lián)臂和腦實(shí)質(zhì)的白細(xì)胞浸潤都導(dǎo)致了中風(fēng)時的神經(jīng)元變性。

針對衰老核心機(jī)制（代謝障礙，過度興奮，Ca2+失調(diào)，氧化應(yīng)激，適應(yīng)性壓力應(yīng)激信號受損和炎癥）以及細(xì)胞凋亡的干預(yù)都可以減輕腦損傷并改善中風(fēng)動物模型的預(yù)后。比如谷氨酸受體拮抗劑，鉀離子通道激活劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，和補(bǔ)體抑制劑。但是，這些神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)尚未證明對人類中風(fēng)患者有效，這可能是由于大多數(shù)臨床前研究都是在年輕動物模型中實(shí)施的，而中風(fēng)患者多是老年人；并且動物研究中的藥物治療通常是在缺血發(fā)生之前開始的，而在人類中風(fēng)患者中至少會延遲幾個小時。并且在動物實(shí)驗(yàn)中中風(fēng)部位與缺血持續(xù)時間是一致的，但在人類患者中變化很大，以致難以辨別臨床試驗(yàn)中藥物的改善作用。

代謝因素可以加快或減慢腦衰老

腦衰老的一個重要特征是個體間存在相當(dāng)大的差異。一些90多歲的人“思維敏捷”，而另一些人在60歲之前就表現(xiàn)出認(rèn)知能力減退。毫無疑問的是遺傳因素會影響腦衰老的速度，而另外一個主要因素就是環(huán)境。事實(shí)上，即使在近親繁殖的小鼠和大鼠中，一些個體在年老時表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶能力受損，而另一些則沒有出現(xiàn)這樣的表型。接下來總結(jié)了一些關(guān)于生命過程中能量攝入和消耗對腦衰老率和AD、PD和中風(fēng)發(fā)病風(fēng)險有重要影響的證據(jù)。

慢性代謝疾病加快了腦衰老

代謝異常（如肥胖、血脂異常和胰島素抵抗）和所有與年齡相關(guān)的疾病包括糖尿病、心腦血管疾病和多種癌癥的風(fēng)險之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。在上述列舉的疾病動物模型中，進(jìn)食高飽和脂肪和單糖會加速疾病的進(jìn)程。隨著年齡增長久坐和過度放縱的人也容易出現(xiàn)腦功能受損和神經(jīng)退行性疾病?？偟膩碚f，新陳代謝異常的人群認(rèn)知能力要比同齡健康的人差。腦成像研究表明，肥胖個體，尤其是腹部肥胖和胰島素抵抗患者，其腦多個區(qū)域的灰質(zhì)體積和白質(zhì)完整性均降低，腦區(qū)域間的功能連接減少。一般來說，2型糖尿病患者也會出現(xiàn)類似的腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接異常。即使在不肥胖的個體中，較高的體重指數(shù)也與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和感覺-運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的靜息狀態(tài)連接紊亂有關(guān)。此外，體重指數(shù)與葡萄糖在前額葉皮層的利用成反比，前額葉皮層是腦在執(zhí)行功能、注意力、記憶力和洞察力方面起關(guān)鍵作用的區(qū)域。在動物模型中，肥胖和糖尿病也會對腦功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利影響。例如，當(dāng)老鼠被喂以飽和脂肪和糖含量高的食物時，它們在地點(diǎn)識別任務(wù)中的表現(xiàn)較差，而且它們的海馬區(qū)出現(xiàn)了氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物的升高。高脂喂養(yǎng)會影響大鼠認(rèn)知靈活性，使其無法及時完成定位任務(wù)。飲食或瘦素受體基因突變會誘導(dǎo)大鼠或小鼠胰島素抵抗和肥胖，進(jìn)而導(dǎo)致海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元樹突突觸棘密度降低，海馬突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生功能受損。因此，來自人類研究和動物試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)都表明，長期過剩的能量供應(yīng)會對腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響。

數(shù)據(jù)表明，代謝異常加速了大部分腦衰老的標(biāo)志。在人類受試者中前額葉皮層葡萄糖的利用率與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，表明長期過剩的能量供應(yīng)對神經(jīng)元生物能學(xué)有不利影響。高脂或高糖飲食的大鼠或小鼠，以及糖尿病動物均表現(xiàn)出許多腦衰老的細(xì)胞和分子特征，包括氧化損傷、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)、自噬功能受損和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動異常。胰島素抵抗的小鼠海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生功能降低，這與氧化應(yīng)激、炎癥以及海馬依賴性空間學(xué)習(xí)和記憶受損有關(guān)。激活的炎性小膠質(zhì)細(xì)胞可能導(dǎo)致由肥胖和糖尿病引起的海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元樹突突觸的丟失。神經(jīng)元對生物能量和氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)受到過量能量攝入的損害，如BDNF、PGC-1a和SIRT1的表達(dá)減少。肥胖和糖尿病的嚙齒類動物糖皮質(zhì)激素水平升高，抑制了BDNF表達(dá)，損害海馬突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生。

在缺血性中風(fēng)中，久坐和過度放縱的生活方式都會加速腦的病理過程。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，肥胖、糖尿病和胰島素抵抗也是AD和PD的風(fēng)險因素。在轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中，飲食引起的肥胖和糖尿病通過促進(jìn)Aβ和Tau病理的機(jī)制加劇了小鼠的認(rèn)知缺陷。在轉(zhuǎn)基因PD小鼠模型中，致胖性飲食促進(jìn)了α-synuclein病理學(xué)的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善人體代謝狀態(tài)的干預(yù)措施可能會延緩腦衰老。

生物能量限制能夠延緩腦衰老

從進(jìn)化的角度來看，在食物匱乏的時候，成功爭奪有限的食物來源使得腦和身體功能良好的個體得以被自然選擇保留下來。而在現(xiàn)代社會中，人們普遍的飲食模式是每日進(jìn)食三餐加零食，其實(shí)這飲食模式是不正常的，因?yàn)樵谵r(nóng)業(yè)革命之前，我們的祖先吃得較少。一項(xiàng)引人注目的科學(xué)研究表明，與隨意喂養(yǎng)的動物相比，間歇性喂養(yǎng)（隔日禁食或每日限時喂養(yǎng)）的動物在許多健康指標(biāo)上都有所改善，而且它們的壽命延長了，衰老的特征也減少了。間歇性能量限制能改善認(rèn)知和運(yùn)動能力，并能保護(hù)神經(jīng)元免受癲癇、中風(fēng)、帕金森病和阿爾茨海默病導(dǎo)致的功能障礙和退化。許多動物生存所必需的規(guī)律性的有氧運(yùn)動，也可以在整個生命過程中促進(jìn)腦健康，運(yùn)動可以減少實(shí)驗(yàn)動物和人類的焦慮，提高認(rèn)知能力。雖然禁食和劇烈運(yùn)動對身體和腦來說是不同的挑戰(zhàn)，但最新的研究結(jié)果顯示，它們都能引發(fā)類似的適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和抗應(yīng)激能力，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子信號的上調(diào)、自噬和DNA修復(fù)能力增加、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)穩(wěn)定性增加、刺激線粒體生物發(fā)生和神經(jīng)發(fā)生（圖4）。

新發(fā)現(xiàn)表明，肝糖原儲備的消耗和脂肪細(xì)胞中脂肪酸的動員是禁食和長期鍛煉對腦健康和神經(jīng)保護(hù)的重要代謝反應(yīng)。脂肪酸在肝臟中被代謝為酮體β-羥丁酸（BHB)和乙酰乙酸（AcAc）。神經(jīng)元在線粒體中利用酮產(chǎn)生乙酰輔酶A和ATP。但BHB也作為一種信號分子，通過修飾組蛋白乙酰化和激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB來刺激BDNF基因表達(dá)。一般來說，與肌肉細(xì)胞對興奮的生理反應(yīng)相似，神經(jīng)元對間歇性能量限制和運(yùn)動的反應(yīng)似乎是通過增強(qiáng)它們對代謝壓力的耐受力和增大體積來實(shí)現(xiàn)的。在運(yùn)動和禁食的代謝挑戰(zhàn)中激活的通路為細(xì)胞在恢復(fù)期休息、進(jìn)食和睡眠)的生長做好了準(zhǔn)備。以神經(jīng)元為例，這種間歇性的代謝轉(zhuǎn)換可能會刺激線粒體生物發(fā)生，使神經(jīng)元突觸生長并形成新的突觸。此外，最近的研究結(jié)果表明，間歇性的代謝轉(zhuǎn)換通過誘導(dǎo)線粒體蛋白去乙?；窼IRT3的表達(dá)，增強(qiáng)了線粒體的功能、抗應(yīng)激能力和質(zhì)量控制。電子傳遞鏈蛋白和線粒體抗氧化酶SOD2在被SIRT3去乙?；瘯r它們的活性增強(qiáng)，而環(huán)蛋白D去乙?；梢砸种凭€粒體膜通透性過渡孔的形成，從而防止神經(jīng)元的興奮性毒性和凋亡。

在能量限制和運(yùn)動期間適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑在腦細(xì)胞中上調(diào)，而在恢復(fù)時期（飲食、休息和睡眠）使神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)和功能具有可塑性，這被認(rèn)為是在整個生命過程中保持了最佳的腦功能和彈性。在這一觀點(diǎn)中，代謝的挑戰(zhàn)抑制了mTOR和整體蛋白的合成，自噬和參與細(xì)胞應(yīng)激抵抗的基因表達(dá)途徑被上調(diào)。而在恢復(fù)期，mTOR被激活，蛋白質(zhì)合成增加，為細(xì)胞生長（神經(jīng)突觸生長、突觸形成和神經(jīng)發(fā)生）和支持細(xì)胞生長所需的生物能學(xué)（線粒體生物發(fā)生）提供新的蛋白質(zhì)。

圖4. 間歇性代謝挑戰(zhàn)如何在衰老過程中促進(jìn)腦健康的工作模型，而長期過剩的能量供應(yīng)會加快腦衰老和相關(guān)的腦疾病。左: 禁食和運(yùn)動導(dǎo)致肝糖原儲存的間歇性消耗和脂肪酸生酮的動員，并增加腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。在腦細(xì)胞中一些信號通路被激活，包括營養(yǎng)因子表達(dá)上調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子激活，編碼蛋白質(zhì)的基因表達(dá)增加，神經(jīng)可塑性和彈性增強(qiáng)。這些調(diào)節(jié)間歇性代謝挑戰(zhàn)的生物學(xué)過程包括線粒體生物發(fā)生和抗應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)信號通路的適應(yīng)性修飾、自噬增強(qiáng)、抗氧化防御和DNA修復(fù)、刺激神經(jīng)發(fā)生并抑制炎癥。間歇性的代謝挑戰(zhàn)減緩了與年齡相關(guān)的神經(jīng)功能衰退，降低患AD、PD和中風(fēng)的風(fēng)險。右:久坐不動的生活方式和長期過剩的能量供應(yīng)會導(dǎo)致代謝紊亂并降低神經(jīng)突觸可塑性和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)信號通路的激活，導(dǎo)致神經(jīng)元受損、線粒體功能受損、自噬功能和DNA修復(fù)受損、過度氧化應(yīng)激、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動異常、Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)、潛在的毒性蛋白聚集物的積累和炎癥。能量代謝過剩加快了與年齡相關(guān)的腦功能衰退，增加患AD、PD和中風(fēng)的風(fēng)險。

以生物能量限制為基礎(chǔ)的神經(jīng)保護(hù)藥物干預(yù)

間歇性的代謝轉(zhuǎn)換可以促進(jìn)腦健康，為了增強(qiáng)認(rèn)知能力、預(yù)防或治療與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前正在尋求利用一些關(guān)鍵的適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑的藥理學(xué)方法。文獻(xiàn)中有報道在神經(jīng)變性疾病動物模型中顯示出療效的藥理制劑。如在AD模型中通過給藥酮酯或NAD+前體煙酰胺核苷來增強(qiáng)線粒體功能和SIRT3活性，這兩種方法被證明是有益的。還有通過使用線粒體解偶聯(lián)劑、線粒體ATP依賴的K+通道開放劑或2-脫氧葡萄糖（影響細(xì)胞對葡萄糖的利用）來誘導(dǎo)輕度的間歇性生物能量細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。在TBI、AD和PD的動物模型中線粒體解偶聯(lián)劑2,4-二硝基酚能夠保護(hù)并改善神經(jīng)元。在中風(fēng)、AD和PD模型中，K+-ATP通道開放劑重氮氧化鈉對神經(jīng)元有明顯的保護(hù)作用。每日給藥2-脫氧葡萄糖一次可引起神經(jīng)元的適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，并可保護(hù)神經(jīng)元免受腦卒和PD模型導(dǎo)致的神經(jīng)退化。與禁食和運(yùn)動時的反應(yīng)類似，雷帕霉素能夠刺激自噬，同時降低整體蛋白合成，這是由于它能夠抑制mTOR途徑。雷帕霉素治療能夠通過影響細(xì)胞信號而抑制腦衰老，實(shí)際上雷帕霉素和煙酰胺核苷治療均可延長小鼠的壽命。

延緩腦衰老的藥物制劑還有胰島素增敏激素類胰高血糖素肽1（GLP1）和小分子藥物二甲雙胍。GLP1受體激動劑能夠增加胰島素敏感性，在AD、PD和腦卒動物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。數(shù)十年來，二甲雙胍一直被用于治療糖尿病，它不僅能抑制肝臟葡萄糖的生成，還能激活多種細(xì)胞途徑來延緩衰老進(jìn)程，包括激活A(yù)MPK、抑制mTOR和炎癥途徑。二甲雙胍治療能夠改善AD和PD動物模型的神經(jīng)退行的表型。這些發(fā)現(xiàn)支持了在抵抗腦衰老和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中以代謝為靶標(biāo)的藥物制劑的潛在應(yīng)用。

總結(jié)和展望

衰老和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)揭示了腦衰老在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)層面的多種特征。它們之間涉及高度相互依賴的相互作用，因此腦衰老的所有特征都不是孤立發(fā)生的?？紤]到衰老過程的復(fù)雜性，人們認(rèn)為找到能夠在衰老過程中維持腦功能和抗病能力保持最佳狀態(tài)的方法，是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。然而，基于動物模型的研究表明，能量攝入量和頻率對腦的健康和對AD、PD和中風(fēng)的易感性有重要影響。能量限制和鍛煉可以增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和腦對壓力和衰老的抵抗力這一新認(rèn)識，使我們對腦衰老的干預(yù)有了樂觀的看法。最新研究表明，進(jìn)食和鍛煉的方式可以使代謝中肝臟來源的葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹緛碓吹耐?，從而促進(jìn)腦的神經(jīng)可塑性和彈性。正如之前所述，有規(guī)律的間歇性代謝轉(zhuǎn)換可以延緩腦衰老的特征。從進(jìn)化的角度來看，在包括人類在內(nèi)的所有哺乳動物的進(jìn)化過程中，成功爭奪稀缺食物一直是生存和繁殖成功的主要決定因素。因此，間歇性食物剝奪的環(huán)境可以促使腦和身體進(jìn)化到最佳。因此臨床中有必要實(shí)施一些策略，比如通過藥物，良好的膳食模式和運(yùn)動來改善患者的腦狀況。如今制藥業(yè)之所以未能開發(fā)出能夠影響與年齡相關(guān)的腦部疾病的藥物，可能是因?yàn)樗鼈儗Ｗ⒂卺槍μ囟膊〉闹委熌繕?biāo)。一種基于衰老神經(jīng)生物學(xué)的新方法是在藥物干預(yù)的同時，施加間歇性的生物能量干預(yù)，激活由間歇性能量限制和運(yùn)動引起的適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)來延緩腦衰老。

總的來說，在日常生活中我們應(yīng)該注意控制能量的攝入并積極地鍛煉身體，管住嘴邁開腿，預(yù)防腦衰老。

來源：老頑童說