一、前言

心房顫動（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件，?？晌＜吧?yán)重影響患者的生存質(zhì)量。預(yù)防房顫相關(guān)卒中的新發(fā)與復(fù)發(fā)應(yīng)成為房顫患者綜合管理策略中的主要內(nèi)容。其預(yù)防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國大多數(shù)房顫患者未進行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。

進一歩增強對房顫及其并發(fā)癥危害性的認識、加強血栓栓塞并發(fā)癥（特別是卒中）的預(yù)防對于改善預(yù)后、減輕與之相關(guān)的社會經(jīng)濟和家庭負擔(dān)具有重要意義。為更好指導(dǎo)臨床做好房顫患者卒中防治，在國家衛(wèi)計生委腦卒中防治工程委員會的組織下特制訂此規(guī)范。

二、房顫與卒中的流行病學(xué)

房顫是最常見的心律失常之，在人群中的發(fā)病率約為 1%-2%。根據(jù) 2004 年所發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國 30 歲至 85 歲居民房顫患病率為 0.77%，葬中 80 歲以上人群患病率達 30% 以上。

非瓣膜病房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約占 40%。其次為二尖瓣關(guān)閉不全，三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發(fā)展中國家，房顫合并瓣 膜性今臟病仍較為常見。

血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約 5%，是無房顫患者的 2-7 倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的 17 倍。并且隨著年齡的增長，這種風(fēng)險進一步增高。

發(fā)生卒中的風(fēng)險在不同的房顫的類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫）是類似的。房顫所致卒中占所有卒中的 20%。在不明原因的卒中患者中應(yīng)注意心電監(jiān)測以明確有否房顫。房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比：癥狀更嚴(yán)重，常為致死性卒中；更容易復(fù)發(fā)，死亡率 2 倍于非房顫相關(guān)的卒中，醫(yī)療費用 1.5 倍于非房顫相關(guān)卒中。

雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，血栓栓塞事件風(fēng)險髙的房顫患者進行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后，但我國大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療。即使應(yīng)用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），或 INR 保持在無效的低水平（<2.0）。

導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，其中臨床醫(yī)生對于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性認識不足以及對傳統(tǒng)抗凝藥物華法林致出血風(fēng)險增加過度擔(dān)憂可能是其主要原因。實際上，嚴(yán)格遵照相關(guān)指南、正確掌握適應(yīng)證、動態(tài)評估栓塞及出血風(fēng)險、嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠超過其風(fēng)險。

三、房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略

合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的有效措施，但同時亦將增加出血風(fēng)險。因此，在確定患者是否適于抗凝治療前應(yīng)評估其獲益與風(fēng)險，只有預(yù)防栓塞事件的獲益明顯超過出血的風(fēng)險時方可啟動抗凝治療。

房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對患者進行危險分層是制定正確的抗凝策略的基礎(chǔ)。

1.  房顫患者卒中風(fēng)險評估與抗凝策略

1.1  非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險評估與抗凝策略

目前 CHADS2 評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具，其計分方法如表 1 所示。隨著 CHADS2 評分的增高，房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險逐漸增髙。若無禁忌證，所有 CHADS2 評分 ≥ 2 分，具有中 - 高度卒中風(fēng)險患者，應(yīng)進行長期口服抗凝藥治療。

若房顫患者 CHADS2 評分為 1 分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次 100 mg-300 mg，每日一次）治療。CHADS2 評分為 0 分時一般無需抗栓治療。但在部分低危患者，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜病房顫患者的 40%， 為能識別出真正的低患者，有條件時可使用 CHA2DS2-VASC 評分系統(tǒng)進—步評估。

我國房顫卒中高?；颊撸–HADS2 ≥ 2 分）口服抗凝藥的比例僅為 10% 左右，遠低于歐、美國家（50%-60%）。即使接受華法林抗凝治療，抗凝達標(biāo)率（INK2.0 -3.0）也低，大多維持 INR2.0。我國現(xiàn)階段的房顫抗凝治療率遠遠不足，亟待改善。

1.2  瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險評估與抗凝策略

瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險因素，具有明確抗凝指證。

2.  出血風(fēng)險評估與抗凝策略

抗凝治療可增加出血風(fēng)險，但如很好地控制 INR，仔細調(diào)整華發(fā)林劑量，控制其他出血危險因素如高血壓等現(xiàn)代治療情況下，顱內(nèi)出血的發(fā)生率 0.1%-0.6%，比既往有明顯降低。在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險動態(tài)評估，確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，其中 HA-BLED 評分系統(tǒng)被認為是最為簡便可靠的方案（表 3)。評分為 0-2 分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分 3 分出血風(fēng)險增高。

表 3 注：高血壓：收縮壓 160 mmHg，腎功異常：長期腎透析或腎移植術(shù)后，或血清肌酐 ≥ 200μmol/L；肝功異常：慢性肝病（如肝硬化）或有嚴(yán)重肝功損害的生化指標(biāo)異常（如膽紅素正常髙限 2 倍伴轉(zhuǎn)氨酶正常髙限 3 倍等）；出血：過去有出血史或現(xiàn)有出血傾向；INR 波動大：INR 值變化大，或 INR 達到治療目標(biāo)范圍值時間（TTR）＜ 60%；合并用藥或酗酒：同時使用抗血小板藥、非留體抗炎藥等。如果肝、腎均異常記 2 分；如果同時使用增加出血風(fēng)險的藥物并伴酗酒記 2 分。

出血風(fēng)險增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險增高，若患者具備抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2 評 ≥ 2 分），但 HAS-BLED 評分增高時，需對其進行更為審慎的獲益風(fēng)險評估，糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，嚴(yán)密監(jiān)測，制定適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應(yīng)將 HAS-BLED 評分增髙視為抗凝治療的禁忌證。

在非瓣膜病房顫，70% 的卒中后果嚴(yán)重，或為致命性，或具有嚴(yán)重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中， 除顱內(nèi)出血外，大多數(shù)并不具有致命性。對具有一定出血風(fēng)險而缺血性卒中風(fēng)險較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測下進行抗凝治療，以減少出血并發(fā)癥，對出血風(fēng)險高而卒中風(fēng)險較低的患者，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強度，并應(yīng)考慮患者的意愿。

四、華法林抗凝治療

華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級、二級預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使卒中的相對危險度降低 64%，缺血性卒中相對危險度降低 67%。每年所有卒中的絕對風(fēng)險降低 2.7%。全因死亡率顯著降低 26%。大樣本的隊列研究顯示：在出血高風(fēng)險的人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。

1.  華法林的藥代動力學(xué)特點

華法林有很強的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度 100%?？诜o藥后 90 分鐘達血藥濃度峰值，半衰期 36 h-42 h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達 98%-99%。主要由肺、肝、 脾和腎中儲積。經(jīng)肝臟細胞色素 P450 系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。華法林的吸收、藥物動力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例 如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）的影響。

主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。 國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細胞色素 P450（CYP 2C9）和維生素 K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位 1（VKORCl）某些位點的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險。

國內(nèi)外已經(jīng)將測定華法林劑量有關(guān)的 基因突變商品化，主要是用于檢測 CYP2C9 和 VKORC1 的基因多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性可解釋 30%-60% 的華法林個體差異。但目前尚不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進行基因檢測以決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整。

（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量 5-20 倍才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關(guān)。

（3）凝血因子的基因突變。

環(huán)境因素的影響：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動力學(xué)。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物均會影響華法林的藥效。

明顯增強華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及橫胺甲氧嘧啶等抑制華法林 S 型異構(gòu)代謝，胺碘酮是華法林 R 型和 S 型兩種異構(gòu)體代謝清除的強抑制劑，胺碘酮與華法林同時應(yīng)用的機會較多，應(yīng)引起注意。

輕度增強華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林 R 型異構(gòu)體的清除，輕度增強華法林對的作用。

減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強肝臟對華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。      

增加出血風(fēng)險的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時服用，增加出血風(fēng)險。

長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的凝血酶原時間不產(chǎn)生影響。 飲食中攝入的維生素 K 是長期服用華法林患者的主要影響因素之一， 應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素 K 攝入量，發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強監(jiān)測，注意調(diào)整華法林劑量。研究發(fā)現(xiàn)部分中藥對華法林的抗凝作用也有影響，但這方面的研究較為有限。

疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能尤進等影響凝血因子合成或代謝，增強華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，對于老年患者可能會出現(xiàn)藥效增強現(xiàn)象。

了解以上藥物、食物與疾病對華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合并用藥、飲食或疾病變化時，及時監(jiān)測 INR 并調(diào)整劑量。

2.  華法林藥理作用特點

凝血因子 II、VII、IX、X 前體需要在還原型維生素 K 作用下其 N- 末端谷氨酸殘基發(fā)生 r- 羧化后才具備促凝生物活性，羧化作用使凝血因子發(fā)生鈣離子依賴性構(gòu)象改變，從而提高凝血輔因子結(jié)合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。華法林通過抑制環(huán)氧化維生素 K 還原酶從而抑制環(huán)氧化維生素 K 還原為維生素 K，并抑制維生素 K 還原為還原型維生素 K，而使凝血因子前體部分羧基化或脫羧基化受到影響而發(fā)揮抗凝作用。

此外華法林還可因抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 S 和 C 的羧化作用而具有促凝血作用。當(dāng)開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白 C 和 S 水平減少并且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強。華法林對已經(jīng)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 無作用，體內(nèi)已經(jīng)活化的凝血因子代謝后方能發(fā)揮抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最長 60 h-72 h，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ、x 的半衰期為 6 h-24 h。服用華法林后 2 天 -3 天起效。停藥后，隨著以上各凝血因子的合成而恢復(fù)凝血，需多日后逐漸恢復(fù)。

3. 華法林抗凝治療及監(jiān)測：

由于華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應(yīng)用較復(fù)雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，需要密切監(jiān)測凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量。

3.1  華法林初始劑量

建議中國人的初始劑量為 1 mg-3 mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為 2.5 mg 和 3 mg），可在 2-4 周達到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用 5 天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) 達到目標(biāo)范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。

與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。中國房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在 3 mg。為減少過度抗凝，通常不建議給予負荷劑量。隨華法林劑量不詞大約口服 2 天 -7 天后開始出現(xiàn)抗凝作用。

3.2  華法林抗凝作用監(jiān)測

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)參而劑量 - 效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。

3.2.1  監(jiān)測指標(biāo)：PT 是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強度的指 標(biāo)。PT 反映凝血酶原、VII 因子、X 因子的抑制程度。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 是不同實驗室測定的 PT 經(jīng)過凝血活酶的國際敏感指數(shù)（international1 sensitivity index，ISI）校正后計算得到的。INR 可使不同實驗室測定凝血指標(biāo)具有可比性。

3.2.2  抗凝強度：在應(yīng)用華法林治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測 INR 并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為 INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。INR 達到治療目標(biāo)范圍值時間（Time in Therapeutic Range，TTR）60% 的療效最佳。雖然一些學(xué)者認為老年患者應(yīng)用華法林時宜采用較低的 INR 目標(biāo)值（1.8-2.5），但這一觀點缺乏大型臨床研究證據(jù)。

隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患者 IN R 在 1.5-2.0 范圍時卒中風(fēng)險增加 2 倍，推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的 INR 目標(biāo)值（2.0-3.0）。植入人工機械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后 INR 目標(biāo)為 2.0-3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5。

我國正在進行「十二五」國家科技支撐計劃項目《瓣膜病術(shù)后抗凝個體化和低抗凝標(biāo)準(zhǔn)研究》，將會給出中國機械瓣換瓣術(shù)后合理的抗凝強度的數(shù)據(jù)。

3.2.3  監(jiān)測頻率：首次服用華法林后 2 天 -3 天監(jiān)測 INR；治療監(jiān)測的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險和醫(yī)療條件而定。住院患者口服華法林 2 天 -3 天后開始每日或隔日監(jiān)測 INR，直到 INR 達到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù) INR 結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至 1 周監(jiān)測 1 次，根據(jù)情況可延長，出院后可每 4 周監(jiān)測 1 次。

門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當(dāng) INR 穩(wěn)定后，可以每 4 周監(jiān)測 1 次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到 INR 再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強監(jiān)測。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加監(jiān)測頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量。

長期服用華法林患者 INR 的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調(diào)整以及對抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林 INR 穩(wěn)定的患者最長可以 3 個月監(jiān)測一次 INR。

3.3 劑量調(diào)整：

初始劑量治療 1 周 INR 不達標(biāo)時，可按照原劑量 5%-20% 的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每 3 天 -5 天）監(jiān)測 INR，直至其達到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）。一次 INR 輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。

許多研究證實，INR 超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件。但單次 INR 超出范圍，不良事件的發(fā)生率相對較低。如果兩次 INR 位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?5%-20%，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。華法林劑量調(diào)整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。

下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓 ≥ 160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）兩周之內(nèi)大面積缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。

4.  對于 INR 異常升高及 / 或出血并發(fā)癥的處理

影響 INR 值有如下因素：INR 檢測方法的準(zhǔn)確性、維生素 K 攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素 K 依賴的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR 超出治療范圍時應(yīng)注意查找上述因素，并根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法。

INR 升高明顯（5.0-10.0）時，暫停華法林 1 天或數(shù)天，重新開始用藥時調(diào)整劑量并密切監(jiān)測。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低 INR，包括應(yīng)用維生素 K、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子 VIIa。應(yīng)用維生素 K，避免劑量過高，應(yīng)使其能迅速降低 INR 至安全范圍而不應(yīng)低于治療水平，避免重新應(yīng)用華法林時產(chǎn)生抵抗。

維生素 K 可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用，靜脈注射可能會發(fā)生過敏反應(yīng)。口服應(yīng)用安全，但起效較慢。當(dāng) INR 范圍在 5.0-10.0 時，可予維生素 K11.mg-2.5 mg，當(dāng) INR 在 10.0 以上時則需用更大劑量的維生素 K（5.0 mg）。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素 K。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素 K 后，繼續(xù)進行華法林治療時，可以給予肝素直至維生素 K 的作用被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)。

服用華法林出現(xiàn)清胃初學(xué)而 INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)時，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強監(jiān)測。患者若出現(xiàn)于華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先立即停藥輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，靜脈注射維生素 K 5.0 mg-10.0 mg。

5.  不良反應(yīng)

5.1  出血

抗凝治療可增加患者出血風(fēng)險，因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險進行評估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為 INR 2-3 時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年 1.4%-3.4%，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 0.4%-0.8%。

出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。服用華法林患者的出血風(fēng)險與抗凝強度、抗凝管理、INR 的穩(wěn)定性等相關(guān)；與患者相關(guān)的出血危險因素為既往出血史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中史、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物及非甾體抗炎藥等。

5.2  非出血不良反應(yīng)

除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)急性血栓形成， 包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第 3-8 天出現(xiàn)，可能與蛋白 c 和蛋白 S 缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。

6.  抗凝治療的管理

雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專業(yè)門診對患者隨訪和教育并進行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。INR 即時檢測技術(shù)（POCT）簡化了抗凝治療的檢測流程，為門診、急診快速檢測以及家庭監(jiān)測 INR 提供便利。臨床研究顯示, 與每月進行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應(yīng)用 POCT 進行家庭自我監(jiān)測至少同樣安全、有效。有條件的醫(yī)院應(yīng)該成立抗凝門診，以便對使用抗凝藥的患者進行系統(tǒng)化的管理。

五、新型口服抗凝藥

由于華法林在藥代動力學(xué)和使用方面的特點，在非瓣膜病房 顫中的應(yīng)用始終不甚理想。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點。經(jīng)過藥代動力學(xué)和臨床研究，目前已經(jīng)在國內(nèi) 外上市的幾種新型口服抗凝藥在療效和安全性方面取得了滿意的結(jié)果，而且使用簡單，不需常規(guī)凝血指標(biāo)的監(jiān)測，較少食物和藥物相互作用。這些藥物在臨床實踐中需要注意的問題與華法林有很大的不同。

1.  新型口服抗凝藥的品種、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點：

1.1  目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子 X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為 Xa 抑制劑和直接凝血酶抑制劑。

1.2  目前在非瓣膜心房顫動中經(jīng)過臨床試驗取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達比加群酯 Xa 抑制劑利伐沙班和阿派沙班。另一個因子 Xa 抑制劑依度沙班剛剛公布臨床試驗的結(jié)果。目前僅有達比加群酯獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防。

1.3  上述所有新型口服抗凝藥在與華法林比較的大規(guī)模臨床試驗中，均證實其療效不劣于華法林（達比加群酯 110 mg bid 和利伐沙班），甚至優(yōu)于華法林（達比加群酯 150 mg bid 和阿派沙班），大出血不多于華法林（達比加群酯 150 mg bid 和利伐沙班），或少于華法林（達比加群酯 110 mg bid 和阿派沙班）。所有新型口服抗凝藥均明顯減少顱內(nèi)出血。

1.4  上述所有新型抗凝藥的半衰期均較短，服用簡單，不需常規(guī)凝血化驗監(jiān)測，不需常規(guī)調(diào)整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

1.5  與華法林全部經(jīng)肝臟代謝不同，新型口服抗凝藥有程度不同的腎臟排泄，因此所有新型口服抗凝藥的臨床試驗均未入選嚴(yán)重腎功能不全的患者。

1.6  應(yīng)了解每種新型口服抗凝藥的藥代動力學(xué)特點，以及可能發(fā)生的藥物相互作用，以利于臨床選擇并進行隨訪。影響新型口服抗凝藥的主要代謝途徑涉及到 P- 糖蛋白和 CYP3A4。凡是經(jīng)過這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝藥發(fā)生相互作用，但品種較華法林少得多。

2.  適用人群：

2.1  所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效、安全性和使用方便等特點可以優(yōu)先于華法林使用。

2.2  對 CHADS2 或 CHA2DS2-VASc 評為 1 分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險的評估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥。

2.3  新型口服抗凝藥尚無用于瓣膜病房顫的證據(jù)。達比加群酯不能用于機械瓣置換術(shù)患者。

2.4  新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于 15 ml/min 的患者，達比加群酯可用于不低于 30 ml/min 的患者。

3.  起始用藥和劑量選擇

3.1  所有患者在開服用新型口服抗凝藥之前，都應(yīng)進行 CHADS2 或 CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 評分，對抗凝治療指征及風(fēng)險進行評估。

3.2  根據(jù)患者的具體情況確定是否使用新型口服抗凝藥及其種類。要按照我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證使用，不應(yīng)超適應(yīng)證范圍應(yīng)用。應(yīng)給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。

3.3  用藥前應(yīng)進行必要的檢査，特別是血常規(guī)、凝血指標(biāo)和肝腎功能。

3.4 應(yīng)使用新型口服抗凝藥在房顫抗凝臨床試驗中的所證實的有效劑量，即達比加群酯每次 150 mg 每日 2 次或每次 110 mg 每日 2 次，每次 20 mg 每日 1 次，阿派沙班每次 5 mg 每日 2 次。

3.5  以下情況應(yīng)考慮使用低劑量：

3.5.1  對髙齡（＞80 歲），或肌酐清除率 30 mlmin-49 ml min 或 HAS-BLED 評分 3 分，或同時使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者，達比加群應(yīng)使用每次 110 mg，每日 2 次；或 HAS-BLED 評分 ≥ 3 分者利伐沙班應(yīng)使用 15 mg qd；

3.5.3  具備高齡（＞80 歲），血肌酐 ≥ 1.5 mg（133umol /L），體重 60 kg 中 2 項者，阿派沙班應(yīng)使用 2.5 mg bid。

3.5.4  其他出血高危的患者。

3.5.5  因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。

3.6  已經(jīng)使用華法林抗凝治療的患者停用華法林后，若 INR＜2.0，可立即換用新型口服抗凝藥；lNR2.0-2.5 之間，最好第 2 日給藥，INR＞2.5，應(yīng)監(jiān)測 INR 變化，待＜2.5 后按上述辦法換藥。

4.  與其它抗栓藥的橋接

使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝藥，腎功能不好者可延遲數(shù)小時；使用低分子量肝素者，可在下次應(yīng)該用藥時換用新型口服抗凝藥；使用口服抗血小板藥物者，可直接換用新型口服抗凝藥。

5.  用藥依從性和隨訪監(jiān)測：

5.1  新型口服抗凝藥半衰期短，用藥后 12 h-24 h 作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞。應(yīng)進行適當(dāng)?shù)男蹋訌娀颊呒捌溆H友對按時服藥重要性的認識。

5.2  如果發(fā)生漏服，每日一次用藥的藥物漏服 12 h 以內(nèi)，每日二次用藥的藥物漏服 6 h 以內(nèi)，應(yīng)該補服前次漏服的劑量。超過此期限，不再補服，而且下一次仍使用原來劑量，不要加倍。

5.3  如果忘記是否已經(jīng)服用，每日一次的藥物應(yīng)立即服用一次，以后按原常規(guī)時間和劑量服用；每日二次的藥物下次按常規(guī)時間和劑量服用。

5.4  如果不慎服用了 2 倍的劑量，每日一次的藥物可按原計劃在 24 h 后繼續(xù)服用原劑量，每日二次的藥物，停服一次，在 24 h 后開始按原劑量服用。

5.5  嚴(yán)重超量服用新型口服抗凝藥數(shù)倍，需要立即到醫(yī)院就診，以便嚴(yán)密觀察有無出血發(fā)生。

5.6  服用新型口服抗凝藥不需常規(guī)進行有關(guān)凝血的化驗檢査。但若發(fā)生嚴(yán)重出血，血栓事件，需要急診手術(shù)，肝腎功能不全，懷疑藥物相互作用或過量服用時，可進行相應(yīng)檢測。服用達比加群酯者，APTT>2 倍正常上限，服用利伐沙班者，PT（需用敏感試劑）2 倍正常上限，說明出血風(fēng)險增加。

5.7  服用新型口服抗凝藥需對患者進行定期隨訪，至少每 3 個月一次。每次隨訪應(yīng)了解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應(yīng)，用藥依從性和合并用藥。

5.8  對正常腎功能者每年進行一次血常規(guī)和肝腎功能檢查，對肌酐清除率 30 ml/min- 60 ml/min 的患者半年進行一次檢查，腎功能進一步下降需加密檢查，必要時停藥（或換為華法林）。當(dāng)使用正常劑量的患者腎功能下降時，應(yīng)按照上述原則調(diào)整為低劑量。

6.  出血的處理：

6.1  發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時間和種類。

6.2  由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短，所以停藥時間越長，藥物作用越弱。停藥 12 h-24 h 后可基本恢復(fù)正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時間會相應(yīng)延長。

6.3  目前所有的新型口服抗凝藥都沒有直接的拮抗劑。

6.4  如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以后是否繼續(xù)服用。注意是否同時應(yīng)用具有相互作用的藥物。

6.5  發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血，補充血容量，必要時給予補充紅細胞，血小板或新鮮血漿。對達比加群酯還可采用利尿和透析。

6.6  發(fā)生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，活化因子 Vila 等藥物。

6.7  出血以后是否恢復(fù)抗凝治療要因人因病而異。要仔細評估血栓栓塞和出血的風(fēng)險。原則上，如果發(fā)生了危及生命的大出血，將視為抗凝治療的禁忌癥。

六、抗血小板治療

阿司匹林在房顫患者的卒中預(yù)防的療效一直備受爭議。但在臨床實踐中應(yīng)用比例較髙，尤其在老年患者。

1.  抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防的療效：

薈萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了 22% 的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無抗栓治療對照組相比，降低 19% 的卒中發(fā)生率。大于 75 歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風(fēng)險沒有顯著性差異。

2.  雙聯(lián)抗血小板在房顫卒中的療效

雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合與單獨使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點事件風(fēng)險 28%，但是大出血風(fēng)險顯著增加。與華法林相比，降低主要終點事件發(fā)生率明顯劣于華法林， 而兩者的大出血風(fēng)險類似。

3.  阿司匹林與新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防的比較

新型口服抗凝藥阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險，其臨床凈效益好于阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結(jié)論。因此，對于不能或不愿使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林。

4.  抗血小板治療的安全性

阿司匹林在房顫卒中預(yù)防方面凈獲益差，大出血風(fēng)險不比華法林少，尤其是在老年人群中。 

5.  房顫患者卒中預(yù)防的抗血小板治療應(yīng)用建議 

5.1  瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或人衛(wèi)瓣膜置換術(shù)后患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件，而無出血高風(fēng)險，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日 l00 mg。

5.2  非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者 CHA2DS24-VASc 評分 ≥ 1 分，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑，對于出血風(fēng)險小的患者可應(yīng)用阿司匹林每日 75 mg-150 mg 聯(lián)合氯吡格雷每日 75 mg，如出血風(fēng)險髙 ，可單用阿司通林每日 75 mg-325 mg（療效相對差）。

5.3 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日 75 mg 從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安全性好于高劑量如（300 mg），髙劑量出血風(fēng)險明顯增加，合理劑量應(yīng)為 75-100 mg/ 日。

七、特殊人群的抗凝治療 

慢性腎臟疾病合并房顫患者的抗凝治療：慢性腎臟疾?。–KD）指多種病因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)或功能改變，伴或不伴腎小球濾過率（GFR）下降，可表現(xiàn)為腎臟損傷衡標(biāo)異?；虿±頇z査異常。CKD 會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響經(jīng)腎臟代謝的藥物。CKD 既是出血危險因素又是血栓事件的危險因素。

1.1  華法林

1.1.1  適應(yīng)證選擇：華法林治療可顯著降低 CKD 患者的卒中或血栓栓塞風(fēng)險，但也顯著增加出血風(fēng)險。需仔細評估華法林治療帶來的凈臨床效應(yīng)。對于透析患者盡管未證實華法林會使患者獲益，但是華法林可能是目前較合適的選擇。

1.1.2  劑量：華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用，通過腎臟排泄，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。

1.1.3  監(jiān)測：由于 CKD 患者出血風(fēng)險增加，需要監(jiān)測 INR。透析患者由于營養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素 K 缺乏可能會出現(xiàn)對華法林的治療反應(yīng)波動，需要加強監(jiān)測。

1.2  新型口服抗凝藥物（NOACs)

1.2.1  適應(yīng)怔：

對房顫合并輕或中度 CKD 患者，可以選擇新型口服抗凝藥。

1.2.2  劑量調(diào)整：

NOACs 部分通過腎臟清除，CKD 患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。達比加群酯：80% 通過腎臟清除，腎功能的波動可能對藥物的清除有潛在影響，達比加群酯不推薦用于肌酐清除率 30 ml/min 的患者。阿哌沙班 27% 通過腎臟清除，利伐沙班 35% 通過腎臟清除，阿哌沙班和利伐沙班不推薦用于肌酐清除率 15 ml/min 的患者。所有 NOACs 不能用于透析患者。劑量調(diào)整及檢測詳見五新型口服抗凝藥物。 

2.  圍手術(shù)期或介入操作患者的抗凝治療

2.1  華法林

術(shù)前：

正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時停藥。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前 5 天左右（約 5 個半衰 期）停用華法林，并使 INR 降低至 1.5 以下。若 INR ≥ 1.5 但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1 mg-2 mg）維生素 K 使 INR 盡快恢復(fù)正常。

服用華法林治療的心房顫動患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險，建議橋接治療。中度血栓栓塞風(fēng)險的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000U 皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風(fēng)險的患者，當(dāng) INR 下降時（術(shù)前 2 日），開始全劑量 UFH 或 LMWH 治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用 UFH，至術(shù)前 6 h 停藥，或皮下注射 UFH 或 LMWH，術(shù)前 24 h 停用。

術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后 12 h-24 h 重新開始抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后 48 h-72 h 再重新開始抗凝治療，術(shù)后起始可用 UFH 或 LMWH 與華法林重疊。華法林抗凝達標(biāo)后，停用 UFH 或 LMWH。

2.2  新型口服抗凝藥物

服用 NOAC 的患者，由于其可預(yù)測的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停藥后作用消除快，在手術(shù)前短期停藥和手術(shù)后重新服用時無需橋接治療。

術(shù)前：根據(jù)出血風(fēng)險及腎功能狀態(tài)決定 NOAC 停用的時間。當(dāng)無臨床重要出血危險，且即使出血也可進行適當(dāng)?shù)木植繅浩戎委煏r，如一些口腔科的手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，可以在 NOAC 抗凝治療的谷值濃度時進行手術(shù)（如最近一次服藥 12 h 或 24 h 之后，根據(jù)其是每日兩次或每日一次服藥而定）。

有輕微出血風(fēng)險的擇期手術(shù)，腎功能正常的患者推薦在手術(shù)前 24 h 停服 NOAC。對有大出血風(fēng)險的手術(shù)，推薦末次服用 NOAC 后至少 48 h 方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在 15 ml/min- 30 ml/min 的患者，無論出血風(fēng)險屬于低?；蝮{危，均推薦至少停藥 24 h 以上，出血風(fēng)險低危及髙危停藥時間分別為 36 h 或 48 h。服用達比加群酯的患者，無論操作出血風(fēng)險的高低，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前 24 h 至 96 h 停藥。

術(shù)后：如果手術(shù)即刻能夠完全止血，可在 6 h-8 h 后開始服用 NOAC。大多數(shù)外科手術(shù)后 48 h-72 h 再重新開始抗凝治療。

3.  房顫射頻消融、植入器械圍術(shù)期抗凝治療

射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)肘間不詳或 48 h 的患者，需應(yīng)用華法林達標(biāo)或新型口服抗凝藥物至少 3 周或行經(jīng)食道超聲排除心房內(nèi)血栓。華法林抗凝達標(biāo)者術(shù)前無需停藥，維持 INR2.0- 3.0。新型口服抗凝藥物術(shù)前 12 h 或 24 h 停用。

射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素，并維持 ACT 在 300s-400s 之間。

射頻消融術(shù)后：術(shù)后：拔除鞘管后當(dāng)晚或次日早晨恢復(fù)使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融后根據(jù)栓塞的危險因素應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療至少 2 個月。

植入器械圍術(shù)期：對于植入器械（如起搏器）者 n 近年來的研究報道，圍術(shù)期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。

4.  房顫合并冠心病的抗栓治療

4.1  房顫合并穩(wěn)定性冠心病或頸動脈與外周動脈疾病

房顫患者合并穩(wěn)定性冠心病、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學(xué)者建議為此類患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險。冠心病患者單獨應(yīng)用華法林進行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。

4.2  房顫合并急性冠狀動脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后的抗栓拾治療

當(dāng)房顫患者合并急性冠狀動脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后，在華法林治療基礎(chǔ)上加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療可減少房顫卒中及冠脈事件的發(fā)生，但增加出血風(fēng)險?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如 4 周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險，具有可接受的獲益風(fēng)險比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。

WOEST 研究顯示華法林加氯吡格雷組的心血管事件與華法林加雙聯(lián)抗血小板組相比無增加，且前者出血更少。房顫合并急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對三聯(lián)抗栓治療的需求。金屬裸支架的房顫患者可短期（4 周）進行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長期治療。

植入藥物洗脫支架后需要更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療 3 個月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少 6 個月），之后給予華法林加氯吡格雷（每曰 75 mg）或阿司匹林（每日 75 mg-100 mg）治療至急性冠脈綜合征后和或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后 1 年，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑。

5.  房顫合并肥厚型心肌病的抗凝治療

肥厚型心肌病合并房顫血栓栓塞事件發(fā)生髙，無需進行 CHA2DS2WAS-VASC 評分，均應(yīng)抗凝治療。

6.  房顫復(fù)律時的抗凝治療

在房顫持續(xù)時間 >48 h 或持續(xù)時間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝藥至少 3 周的抗栓治療?；蚪?jīng)食道超聲檢査無左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進行轉(zhuǎn)律治療（不必等待 3 周 的抗凝）。復(fù)律后繼續(xù)進行 4 周的抗凝治療。

房顫發(fā)作 <48 h 的患者在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素或 NOAC 治療下可直接進行心臟復(fù)律。轉(zhuǎn)律后，具有卒中危險因素的患者，繼續(xù)長期抗凝治療。無血栓栓塞危險因素者停用抗凝藥物。

房顫發(fā)生 >48 h 且伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）應(yīng)立即進行心臟復(fù)律，盡快啟動抗凝治療。 復(fù)律后繼續(xù)抗凝治療?？诜鼓委煹某掷m(xù)時間（4 周或長期）取決于患者是否存在卒中的危險因素。

7.  房顫患者發(fā)生卒中后的抗凝治療

抗凝治療可有效預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中。但目前對房額患者卒中后的急性期抗凝治療的安全性和有效性尚不明確。抗凝治療可以減少急性期卒中復(fù)發(fā)，但即使服用抗凝藥物， 仍有約 1%-4% 房顫患者發(fā)生卒中事件。

卒中后 1 天 -4 天出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為 15%-45%。大多數(shù)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為點狀出血，沒有占位效應(yīng)、臨床表現(xiàn)輕微。部分表現(xiàn)為腦實質(zhì)血腫，通常較大，臨床表現(xiàn)明顯，預(yù)后差。

抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風(fēng)險。出血是抗凝治療最嚴(yán)重并發(fā)癥。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發(fā)生率增加 3 倍，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥可在一定程度上抵消抗凝帶來的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療并 不優(yōu)于阿司匹林，出血風(fēng)險顯著增加。

房顫發(fā)生卒中后急性期的抗凝治療建議：

（1）房顫卒中后急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療， 一般在 2 周后根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊開始使用抗凝治療。

（2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日 150 mg-300 mg。

（3）復(fù)發(fā)心源性栓塞風(fēng)險高的患者（如有心房內(nèi)血栓形成、機械瓣膜置換術(shù)后卒中患者），應(yīng)結(jié)合患者情況個體評估，在小卒中或無腦出血證據(jù)情況下可考慮早期抗凝治療。可先使用低分子肝素，2 周后過渡為華法林抗凝治療。新型抗凝藥物達比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中后早期使用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

八、左心耳封堵在房顫卒中預(yù)防的應(yīng)用

左心耳是房顫血栓栓塞的主要來源， 90%-100% 的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來源于左心耳，封閉左心耳是預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的有效途徑之一。

目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種。第 1 種是經(jīng)皮植入器械達到隔離或封堵左心耳的目的。封堵左心耳的器械包括 WATCHMAN 裝置和 Amplatzer 心臟封堵裝置。早期研究顯示，對于卒中、體循環(huán)栓塞和心血管死亡的符合終點事件， WATCHMAN 不劣于華法林。但是 10% 的患者發(fā)生早期不良事件（包括心包積血）后續(xù)的注冊研究證實，對于不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN 裝置出血等不良事件未見明顯增加。

第 2 種是使用一種捕捉器將左心耳結(jié)扎，需要用諸如 LARIAT 裝置。初步結(jié)果顯示，97% 的左心耳腔閉合并且安裝良好，尚不明確 LARIAT 裝置的長期結(jié)果，因此需要隨機對照來證實其減少卒中的風(fēng)險和安全性。這種裝置從劍突下進入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發(fā)生心包炎， 并且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用 LARIAT 裝置封堵左心耳能否降低卒中風(fēng)險。

九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議

在房顫卒中預(yù)防治療推薦等級上，本規(guī)范采用國內(nèi)外指南常用方法，即Ⅰ類有充分證據(jù)證明符合該適應(yīng)證的患者能獲益；Ⅱa 類有較充分證據(jù)證明患者能獲益，Ⅱb 類該類適應(yīng)證的患者可能獲益，但證據(jù)尚不充分或有爭議，Ⅲ類該類適應(yīng)證患者不能獲益或有害，證據(jù)等級也按慣例分為 A，B，C 三類。

A 大量的臨床隨機對照試驗數(shù)據(jù)提供了充分乎致的證據(jù)。B 臨床隨機對照試驗提供充分的證據(jù)，但臨床試驗數(shù)據(jù)（包括試驗個數(shù)和病例數(shù)）有限尚未達到 A 級的標(biāo)準(zhǔn)。C 專家共識。

I 類推薦：

（1）根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險選擇抗栓治療（B）。

（2）CHADS2 評分 2 或有卒中或 TIA 病史，在充分風(fēng)險評估并與患者溝通后可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）；②達比加群酯（B）；③利伐沙班（B）； ④阿哌沙班（B）。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證，在使用華法林治療時難以控制 INR 達到目標(biāo)治療范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測 1NR（每月至少一次）、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（4）機械瓣術(shù)后，建議應(yīng)用華法林抗凝，INR 目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類型及部位來決定（B）。

（5）使用直接凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑前應(yīng)評估腎功能，此后每年至少一次重新評估（B）。

（6）定期再評估卒中和出血的風(fēng)險及藥物的副作用，并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案（C）。

IIa 類推薦：

（1）有抗凝治療適應(yīng)證，顱內(nèi)出血風(fēng)險較高的患者，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（2）有抗凝治療適應(yīng)證，伴終末期腎?。◆宄?15 ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證，拒絕應(yīng)用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥），可選用抗血小板藥物（B）。

III 類推薦：

（1）服用華法林后，INR 控制較好，且無明顯副作用，應(yīng)推薦繼續(xù)使用華法林而無必要更換為 NOAC（C）。

（2）對嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率 15 ml/min）者，不應(yīng)使用新型口服抗凝藥（C）。

編輯： 陳晗赟

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