一、前言

心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件，常可危及生命并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。預(yù)防房顫相關(guān)卒中的新發(fā)與復(fù)發(fā)應(yīng)成為房顫患者綜合管理策略中的主要內(nèi)容。其預(yù)防及治療方式與腦動(dòng)脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國(guó)大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。

進(jìn)一歩增強(qiáng)對(duì)房顫及其并發(fā)癥危害性的認(rèn)識(shí)、加強(qiáng)血栓栓塞并發(fā)癥（特別是卒中）的預(yù)防對(duì)于改善預(yù)后、減輕與之相關(guān)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和家庭負(fù)擔(dān)具有重要意義。為更好指導(dǎo)臨床做好房顫患者卒中防治，在國(guó)家衛(wèi)計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)的組織下特制訂此規(guī)范。

二、房顫與卒中的流行病學(xué)

房顫是最常見(jiàn)的心律失常之，在人群中的發(fā)病率約為 1%-2%。根據(jù) 2004 年所發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國(guó) 30 歲至 85 歲居民房顫患病率為 0.77%，葬中 80 歲以上人群患病率達(dá) 30% 以上。

非瓣膜病房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約占 40%。其次為二尖瓣關(guān)閉不全，三尖瓣病變和主動(dòng)脈瓣病變。在發(fā)展中國(guó)家，房顫合并瓣 膜性今臟病仍較為常見(jiàn)。

血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見(jiàn)的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約 5%，是無(wú)房顫患者的 2-7 倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無(wú)房顫患者的 17 倍。并且隨著年齡的增長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。

發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)在不同的房顫的類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫）是類似的。房顫所致卒中占所有卒中的 20%。在不明原因的卒中患者中應(yīng)注意心電監(jiān)測(cè)以明確有否房顫。房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比：癥狀更嚴(yán)重，常為致死性卒中；更容易復(fù)發(fā)，死亡率 2 倍于非房顫相關(guān)的卒中，醫(yī)療費(fèi)用 1.5 倍于非房顫相關(guān)卒中。

雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)髙的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后，但我國(guó)大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療。即使應(yīng)用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），或 INR 保持在無(wú)效的低水平（<2.0）。

導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，其中臨床醫(yī)生對(duì)于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥物華法林致出血風(fēng)險(xiǎn)增加過(guò)度擔(dān)憂可能是其主要原因。實(shí)際上，嚴(yán)格遵照相關(guān)指南、正確掌握適應(yīng)證、動(dòng)態(tài)評(píng)估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠(yuǎn)超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)。

三、房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的有效措施，但同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于抗凝治療前應(yīng)評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，只有預(yù)防栓塞事件的獲益明顯超過(guò)出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動(dòng)抗凝治療。

房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝策略的基礎(chǔ)。

1.  房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

1.1  非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

目前 CHADS2 評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具，其計(jì)分方法如表 1 所示。隨著 CHADS2 評(píng)分的增高，房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增髙。若無(wú)禁忌證，所有 CHADS2 評(píng)分 ≥ 2 分，具有中 - 高度卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。

若房顫患者 CHADS2 評(píng)分為 1 分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次 100 mg-300 mg，每日一次）治療。CHADS2 評(píng)分為 0 分時(shí)一般無(wú)需抗栓治療。但在部分低?；颊?，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜病房顫患者的 40%， 為能識(shí)別出真正的低患者，有條件時(shí)可使用 CHA2DS2-VASC 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)—步評(píng)估。

我國(guó)房顫卒中高?；颊撸–HADS2 ≥ 2 分）口服抗凝藥的比例僅為 10% 左右，遠(yuǎn)低于歐、美國(guó)家（50%-60%）。即使接受華法林抗凝治療，抗凝達(dá)標(biāo)率（INK2.0 -3.0）也低，大多維持 INR2.0。我國(guó)現(xiàn)階段的房顫抗凝治療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，亟待改善。

1.2  瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險(xiǎn)因素，具有明確抗凝指證。

2.  出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

抗凝治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但如很好地控制 INR，仔細(xì)調(diào)整華發(fā)林劑量，控制其他出血危險(xiǎn)因素如高血壓等現(xiàn)代治療情況下，顱內(nèi)出血的發(fā)生率 0.1%-0.6%，比既往有明顯降低。在治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估，確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中 HA-BLED 評(píng)分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡(jiǎn)便可靠的方案（表 3)。評(píng)分為 0-2 分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分 3 分出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

表 3 注：高血壓：收縮壓 160 mmHg，腎功異常：長(zhǎng)期腎透析或腎移植術(shù)后，或血清肌酐 ≥ 200μmol/L；肝功異常：慢性肝?。ㄈ绺斡不┗蛴袊?yán)重肝功損害的生化指標(biāo)異常（如膽紅素正常髙限 2 倍伴轉(zhuǎn)氨酶正常髙限 3 倍等）；出血：過(guò)去有出血史或現(xiàn)有出血傾向；INR 波動(dòng)大：INR 值變化大，或 INR 達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（TTR）＜ 60%；合并用藥或酗酒：同時(shí)使用抗血小板藥、非留體抗炎藥等。如果肝、腎均異常記 2 分；如果同時(shí)使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物并伴酗酒記 2 分。

出血風(fēng)險(xiǎn)增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高，若患者具備抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2 評(píng) ≥ 2 分），但 HAS-BLED 評(píng)分增高時(shí)，需對(duì)其進(jìn)行更為審慎的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，制定適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應(yīng)將 HAS-BLED 評(píng)分增髙視為抗凝治療的禁忌證。

在非瓣膜病房顫，70% 的卒中后果嚴(yán)重，或?yàn)橹旅?，或具有?yán)重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中， 除顱內(nèi)出血外，大多數(shù)并不具有致命性。對(duì)具有一定出血風(fēng)險(xiǎn)而缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝治療，以減少出血并發(fā)癥，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)高而卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度，并應(yīng)考慮患者的意愿。

四、華法林抗凝治療

華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級(jí)、二級(jí)預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對(duì)照相比可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低 64%，缺血性卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低 67%。每年所有卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 2.7%。全因死亡率顯著降低 26%。大樣本的隊(duì)列研究顯示：在出血高風(fēng)險(xiǎn)的人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。

1.  華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度 100%?？诜o藥后 90 分鐘達(dá)血藥濃度峰值，半衰期 36 h-42 h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 98%-99%。主要由肺、肝、 脾和腎中儲(chǔ)積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。華法林的吸收、藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例 如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）的影響。

主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。 國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素 P450（CYP 2C9）和維生素 K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位 1（VKORCl）某些位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導(dǎo)致對(duì)華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)將測(cè)定華法林劑量有關(guān)的 基因突變商品化，主要是用于檢測(cè) CYP2C9 和 VKORC1 的基因多態(tài)性。基因多態(tài)性可解釋 30%-60% 的華法林個(gè)體差異。但目前尚不推薦對(duì)所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)以決定劑量。如有條件，基因型測(cè)定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整。

（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量 5-20 倍才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對(duì)肝臟受體的親和力改變有關(guān)。

（3）凝血因子的基因突變。

環(huán)境因素的影響：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動(dòng)力學(xué)。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物均會(huì)影響華法林的藥效。

明顯增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及橫胺甲氧嘧啶等抑制華法林 S 型異構(gòu)代謝，胺碘酮是華法林 R 型和 S 型兩種異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮與華法林同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)較多，應(yīng)引起注意。

輕度增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林 R 型異構(gòu)體的清除，輕度增強(qiáng)華法林對(duì)的作用。

減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強(qiáng)肝臟對(duì)華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。      

增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時(shí)服用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對(duì)患者的凝血酶原時(shí)間不產(chǎn)生影響。 飲食中攝入的維生素 K 是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一， 應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素 K 攝入量，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，注意調(diào)整華法林劑量。研究發(fā)現(xiàn)部分中藥對(duì)華法林的抗凝作用也有影響，但這方面的研究較為有限。

疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能尤進(jìn)等影響凝血因子合成或代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì)降低。華法林的清除率隨年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，對(duì)于老年患者可能會(huì)出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象。

了解以上藥物、食物與疾病對(duì)華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合并用藥、飲食或疾病變化時(shí)，及時(shí)監(jiān)測(cè) INR 并調(diào)整劑量。

2.  華法林藥理作用特點(diǎn)

凝血因子 II、VII、IX、X 前體需要在還原型維生素 K 作用下其 N- 末端谷氨酸殘基發(fā)生 r- 羧化后才具備促凝生物活性，羧化作用使凝血因子發(fā)生鈣離子依賴性構(gòu)象改變，從而提高凝血輔因子結(jié)合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。華法林通過(guò)抑制環(huán)氧化維生素 K 還原酶從而抑制環(huán)氧化維生素 K 還原為維生素 K，并抑制維生素 K 還原為還原型維生素 K，而使凝血因子前體部分羧基化或脫羧基化受到影響而發(fā)揮抗凝作用。

此外華法林還可因抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 S 和 C 的羧化作用而具有促凝血作用。當(dāng)開(kāi)始使用華法林治療使活化抗凝蛋白 C 和 S 水平減少并且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強(qiáng)。華法林對(duì)已經(jīng)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 無(wú)作用，體內(nèi)已經(jīng)活化的凝血因子代謝后方能發(fā)揮抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最長(zhǎng) 60 h-72 h，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ、x 的半衰期為 6 h-24 h。服用華法林后 2 天 -3 天起效。停藥后，隨著以上各凝血因子的合成而恢復(fù)凝血，需多日后逐漸恢復(fù)。

3. 華法林抗凝治療及監(jiān)測(cè)：

由于華法林本身的代謝特點(diǎn)及藥理作用使其應(yīng)用較復(fù)雜，加之很多因素也會(huì)影響到華法林的抗凝作用，需要密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量。

3.1  華法林初始劑量

建議中國(guó)人的初始劑量為 1 mg-3 mg（國(guó)內(nèi)華法林主要的劑型為 2.5 mg 和 3 mg），可在 2-4 周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用 5 天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) 達(dá)到目標(biāo)范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。

與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國(guó)人的平均華法林劑量低于西方人。中國(guó)房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在 3 mg。為減少過(guò)度抗凝，通常不建議給予負(fù)荷劑量。隨華法林劑量不詞大約口服 2 天 -7 天后開(kāi)始出現(xiàn)抗凝作用。

3.2  華法林抗凝作用監(jiān)測(cè)

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)參而劑量 - 效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè)防止過(guò)量或劑量不足。

3.2.1  監(jiān)測(cè)指標(biāo)：PT 是最常用于監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的指 標(biāo)。PT 反映凝血酶原、VII 因子、X 因子的抑制程度。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的 PT 經(jīng)過(guò)凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)（international1 sensitivity index，ISI）校正后計(jì)算得到的。INR 可使不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定凝血指標(biāo)具有可比性。

3.2.2  抗凝強(qiáng)度：在應(yīng)用華法林治療過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè) INR 并據(jù)此調(diào)整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為 INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。INR 達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（Time in Therapeutic Range，TTR）60% 的療效最佳。雖然一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林時(shí)宜采用較低的 INR 目標(biāo)值（1.8-2.5），但這一觀點(diǎn)缺乏大型臨床研究證據(jù)。

隊(duì)列研究提示，接受華法林治療的房顫患者 IN R 在 1.5-2.0 范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍，推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的 INR 目標(biāo)值（2.0-3.0）。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后 INR 目標(biāo)為 2.0-3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5。

我國(guó)正在進(jìn)行「十二五」國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目《瓣膜病術(shù)后抗凝個(gè)體化和低抗凝標(biāo)準(zhǔn)研究》，將會(huì)給出中國(guó)機(jī)械瓣換瓣術(shù)后合理的抗凝強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。

3.2.3  監(jiān)測(cè)頻率：首次服用華法林后 2 天 -3 天監(jiān)測(cè) INR；治療監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療條件而定。住院患者口服華法林 2 天 -3 天后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè) INR，直到 INR 達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù) INR 結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至 1 周監(jiān)測(cè) 1 次，根據(jù)情況可延長(zhǎng)，出院后可每 4 周監(jiān)測(cè) 1 次。

門(mén)診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次，當(dāng) INR 穩(wěn)定后，可以每 4 周監(jiān)測(cè) 1 次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到 INR 再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患，則應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量。

長(zhǎng)期服用華法林患者 INR 的監(jiān)測(cè)頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調(diào)整以及對(duì)抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林 INR 穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以 3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次 INR。

3.3 劑量調(diào)整：

初始劑量治療 1 周 INR 不達(dá)標(biāo)時(shí)，可按照原劑量 5%-20% 的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每 3 天 -5 天）監(jiān)測(cè) INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）。一次 INR 輕度升高或降低可以不急于改變劑量，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查。

許多研究證實(shí)，INR 超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件。但單次 INR 超出范圍，不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低。如果兩次 INR 位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?5%-20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。

下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓 ≥ 160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動(dòng)性消化性潰瘍；6）兩周之內(nèi)大面積缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。

4.  對(duì)于 INR 異常升高及 / 或出血并發(fā)癥的處理

影響 INR 值有如下因素：INR 檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性、維生素 K 攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素 K 依賴的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR 超出治療范圍時(shí)應(yīng)注意查找上述因素，并根據(jù)升高程度及患者出血危險(xiǎn)采取不同的方法。

INR 升高明顯（5.0-10.0）時(shí)，暫停華法林 1 天或數(shù)天，重新開(kāi)始用藥時(shí)調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低 INR，包括應(yīng)用維生素 K、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子 VIIa。應(yīng)用維生素 K，避免劑量過(guò)高，應(yīng)使其能迅速降低 INR 至安全范圍而不應(yīng)低于治療水平，避免重新應(yīng)用華法林時(shí)產(chǎn)生抵抗。

維生素 K 可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用，靜脈注射可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。口服應(yīng)用安全，但起效較慢。當(dāng) INR 范圍在 5.0-10.0 時(shí)，可予維生素 K11.mg-2.5 mg，當(dāng) INR 在 10.0 以上時(shí)則需用更大劑量的維生素 K（5.0 mg）。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素 K。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素 K 后，繼續(xù)進(jìn)行華法林治療時(shí)，可以給予肝素直至維生素 K 的作用被逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng)。

服用華法林出現(xiàn)清胃初學(xué)而 INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)?；颊呷舫霈F(xiàn)于華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先立即停藥輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，靜脈注射維生素 K 5.0 mg-10.0 mg。

5.  不良反應(yīng)

5.1  出血

抗凝治療可增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。在非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為 INR 2-3 時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年 1.4%-3.4%，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 0.4%-0.8%。

出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過(guò)多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度、抗凝管理、INR 的穩(wěn)定性等相關(guān)；與患者相關(guān)的出血危險(xiǎn)因素為既往出血史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中史、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物及非甾體抗炎藥等。

5.2  非出血不良反應(yīng)

除了出血外，華法林還有罕見(jiàn)的不良反應(yīng)急性血栓形成， 包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第 3-8 天出現(xiàn)，可能與蛋白 c 和蛋白 S 缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。

6.  抗凝治療的管理

雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)都比較繁瑣，但通過(guò)專業(yè)門(mén)診對(duì)患者隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性。INR 即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（POCT）簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程，為門(mén)診、急診快速檢測(cè)以及家庭監(jiān)測(cè) INR 提供便利。臨床研究顯示, 與每月進(jìn)行一次中心實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)相比，服用華法林的患者應(yīng)用 POCT 進(jìn)行家庭自我監(jiān)測(cè)至少同樣安全、有效。有條件的醫(yī)院應(yīng)該成立抗凝門(mén)診，以便對(duì)使用抗凝藥的患者進(jìn)行系統(tǒng)化的管理。

五、新型口服抗凝藥

由于華法林在藥代動(dòng)力學(xué)和使用方面的特點(diǎn)，在非瓣膜病房 顫中的應(yīng)用始終不甚理想。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點(diǎn)。經(jīng)過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi) 外上市的幾種新型口服抗凝藥在療效和安全性方面取得了滿意的結(jié)果，而且使用簡(jiǎn)單，不需常規(guī)凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，較少食物和藥物相互作用。這些藥物在臨床實(shí)踐中需要注意的問(wèn)題與華法林有很大的不同。

1.  新型口服抗凝藥的品種、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)：

1.1  目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點(diǎn)，主要是活化的因子 X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為 Xa 抑制劑和直接凝血酶抑制劑。

1.2  目前在非瓣膜心房顫動(dòng)中經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯 Xa 抑制劑利伐沙班和阿派沙班。另一個(gè)因子 Xa 抑制劑依度沙班剛剛公布臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前僅有達(dá)比加群酯獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防。

1.3  上述所有新型口服抗凝藥在與華法林比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，均證實(shí)其療效不劣于華法林（達(dá)比加群酯 110 mg bid 和利伐沙班），甚至優(yōu)于華法林（達(dá)比加群酯 150 mg bid 和阿派沙班），大出血不多于華法林（達(dá)比加群酯 150 mg bid 和利伐沙班），或少于華法林（達(dá)比加群酯 110 mg bid 和阿派沙班）。所有新型口服抗凝藥均明顯減少顱內(nèi)出血。

1.4  上述所有新型抗凝藥的半衰期均較短，服用簡(jiǎn)單，不需常規(guī)凝血化驗(yàn)監(jiān)測(cè)，不需常規(guī)調(diào)整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

1.5  與華法林全部經(jīng)肝臟代謝不同，新型口服抗凝藥有程度不同的腎臟排泄，因此所有新型口服抗凝藥的臨床試驗(yàn)均未入選嚴(yán)重腎功能不全的患者。

1.6  應(yīng)了解每種新型口服抗凝藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以及可能發(fā)生的藥物相互作用，以利于臨床選擇并進(jìn)行隨訪。影響新型口服抗凝藥的主要代謝途徑涉及到 P- 糖蛋白和 CYP3A4。凡是經(jīng)過(guò)這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝藥發(fā)生相互作用，但品種較華法林少得多。

2.  適用人群：

2.1  所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險(xiǎn)因素的非瓣膜病心房顫動(dòng)患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效、安全性和使用方便等特點(diǎn)可以優(yōu)先于華法林使用。

2.2  對(duì) CHADS2 或 CHA2DS2-VASc 評(píng)為 1 分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥。

2.3  新型口服抗凝藥尚無(wú)用于瓣膜病房顫的證據(jù)。達(dá)比加群酯不能用于機(jī)械瓣置換術(shù)患者。

2.4  新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于 15 ml/min 的患者，達(dá)比加群酯可用于不低于 30 ml/min 的患者。

3.  起始用藥和劑量選擇

3.1  所有患者在開(kāi)服用新型口服抗凝藥之前，都應(yīng)進(jìn)行 CHADS2 或 CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 評(píng)分，對(duì)抗凝治療指征及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

3.2  根據(jù)患者的具體情況確定是否使用新型口服抗凝藥及其種類。要按照我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證使用，不應(yīng)超適應(yīng)證范圍應(yīng)用。應(yīng)給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。

3.3  用藥前應(yīng)進(jìn)行必要的檢査，特別是血常規(guī)、凝血指標(biāo)和肝腎功能。

3.4 應(yīng)使用新型口服抗凝藥在房顫抗凝臨床試驗(yàn)中的所證實(shí)的有效劑量，即達(dá)比加群酯每次 150 mg 每日 2 次或每次 110 mg 每日 2 次，每次 20 mg 每日 1 次，阿派沙班每次 5 mg 每日 2 次。

3.5  以下情況應(yīng)考慮使用低劑量：

3.5.1  對(duì)髙齡（＞80 歲），或肌酐清除率 30 mlmin-49 ml min 或 HAS-BLED 評(píng)分 3 分，或同時(shí)使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者，達(dá)比加群應(yīng)使用每次 110 mg，每日 2 次；或 HAS-BLED 評(píng)分 ≥ 3 分者利伐沙班應(yīng)使用 15 mg qd；

3.5.3  具備高齡（＞80 歲），血肌酐 ≥ 1.5 mg（133umol /L），體重 60 kg 中 2 項(xiàng)者，阿派沙班應(yīng)使用 2.5 mg bid。

3.5.4  其他出血高危的患者。

3.5.5  因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。

3.6  已經(jīng)使用華法林抗凝治療的患者停用華法林后，若 INR＜2.0，可立即換用新型口服抗凝藥；lNR2.0-2.5 之間，最好第 2 日給藥，INR＞2.5，應(yīng)監(jiān)測(cè) INR 變化，待＜2.5 后按上述辦法換藥。

4.  與其它抗栓藥的橋接

使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝藥，腎功能不好者可延遲數(shù)小時(shí)；使用低分子量肝素者，可在下次應(yīng)該用藥時(shí)換用新型口服抗凝藥；使用口服抗血小板藥物者，可直接換用新型口服抗凝藥。

5.  用藥依從性和隨訪監(jiān)測(cè)：

5.1  新型口服抗凝藥半衰期短，用藥后 12 h-24 h 作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男?，加?qiáng)患者及其親友對(duì)按時(shí)服藥重要性的認(rèn)識(shí)。

5.2  如果發(fā)生漏服，每日一次用藥的藥物漏服 12 h 以內(nèi)，每日二次用藥的藥物漏服 6 h 以內(nèi)，應(yīng)該補(bǔ)服前次漏服的劑量。超過(guò)此期限，不再補(bǔ)服，而且下一次仍使用原來(lái)劑量，不要加倍。

5.3  如果忘記是否已經(jīng)服用，每日一次的藥物應(yīng)立即服用一次，以后按原常規(guī)時(shí)間和劑量服用；每日二次的藥物下次按常規(guī)時(shí)間和劑量服用。

5.4  如果不慎服用了 2 倍的劑量，每日一次的藥物可按原計(jì)劃在 24 h 后繼續(xù)服用原劑量，每日二次的藥物，停服一次，在 24 h 后開(kāi)始按原劑量服用。

5.5  嚴(yán)重超量服用新型口服抗凝藥數(shù)倍，需要立即到醫(yī)院就診，以便嚴(yán)密觀察有無(wú)出血發(fā)生。

5.6  服用新型口服抗凝藥不需常規(guī)進(jìn)行有關(guān)凝血的化驗(yàn)檢査。但若發(fā)生嚴(yán)重出血，血栓事件，需要急診手術(shù)，肝腎功能不全，懷疑藥物相互作用或過(guò)量服用時(shí)，可進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)。服用達(dá)比加群酯者，APTT>2 倍正常上限，服用利伐沙班者，PT（需用敏感試劑）2 倍正常上限，說(shuō)明出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.7  服用新型口服抗凝藥需對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，至少每 3 個(gè)月一次。每次隨訪應(yīng)了解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應(yīng)，用藥依從性和合并用藥。

5.8  對(duì)正常腎功能者每年進(jìn)行一次血常規(guī)和肝腎功能檢查，對(duì)肌酐清除率 30 ml/min- 60 ml/min 的患者半年進(jìn)行一次檢查，腎功能進(jìn)一步下降需加密檢查，必要時(shí)停藥（或換為華法林）。當(dāng)使用正常劑量的患者腎功能下降時(shí)，應(yīng)按照上述原則調(diào)整為低劑量。

6.  出血的處理：

6.1  發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時(shí)間和種類。

6.2  由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短，所以停藥時(shí)間越長(zhǎng)，藥物作用越弱。停藥 12 h-24 h 后可基本恢復(fù)正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)。

6.3  目前所有的新型口服抗凝藥都沒(méi)有直接的拮抗劑。

6.4  如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以后是否繼續(xù)服用。注意是否同時(shí)應(yīng)用具有相互作用的藥物。

6.5  發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血，補(bǔ)充血容量，必要時(shí)給予補(bǔ)充紅細(xì)胞，血小板或新鮮血漿。對(duì)達(dá)比加群酯還可采用利尿和透析。

6.6  發(fā)生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，活化因子 Vila 等藥物。

6.7  出血以后是否恢復(fù)抗凝治療要因人因病而異。要仔細(xì)評(píng)估血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)。原則上，如果發(fā)生了危及生命的大出血，將視為抗凝治療的禁忌癥。

六、抗血小板治療

阿司匹林在房顫患者的卒中預(yù)防的療效一直備受爭(zhēng)議。但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用比例較髙，尤其在老年患者。

1.  抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防的療效：

薈萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了 22% 的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無(wú)抗栓治療對(duì)照組相比，降低 19% 的卒中發(fā)生率。大于 75 歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異。

2.  雙聯(lián)抗血小板在房顫卒中的療效

雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合與單獨(dú)使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn) 28%，但是大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。與華法林相比，降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯劣于華法林， 而兩者的大出血風(fēng)險(xiǎn)類似。

3.  阿司匹林與新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防的比較

新型口服抗凝藥阿哌沙班與阿司匹林對(duì)房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率，且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床凈效益好于阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結(jié)論。因此，對(duì)于不能或不愿使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林。

4.  抗血小板治療的安全性

阿司匹林在房顫卒中預(yù)防方面凈獲益差，大出血風(fēng)險(xiǎn)不比華法林少，尤其是在老年人群中。 

5.  房顫患者卒中預(yù)防的抗血小板治療應(yīng)用建議 

5.1  瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對(duì)已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或人衛(wèi)瓣膜置換術(shù)后患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件，而無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日 l00 mg。

5.2  非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者 CHA2DS24-VASc 評(píng)分 ≥ 1 分，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者可應(yīng)用阿司匹林每日 75 mg-150 mg 聯(lián)合氯吡格雷每日 75 mg，如出血風(fēng)險(xiǎn)髙 ，可單用阿司通林每日 75 mg-325 mg（療效相對(duì)差）。

5.3 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日 75 mg 從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達(dá)到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安全性好于高劑量如（300 mg），髙劑量出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，合理劑量應(yīng)為 75-100 mg/ 日。

七、特殊人群的抗凝治療 

慢性腎臟疾病合并房顫患者的抗凝治療：慢性腎臟疾?。–KD）指多種病因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)或功能改變，伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，可表現(xiàn)為腎臟損傷衡標(biāo)異?；虿±頇z査異常。CKD 會(huì)影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時(shí)腎臟排泄能力減低又會(huì)影響經(jīng)腎臟代謝的藥物。CKD 既是出血危險(xiǎn)因素又是血栓事件的危險(xiǎn)因素。

1.1  華法林

1.1.1  適應(yīng)證選擇：華法林治療可顯著降低 CKD 患者的卒中或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但也顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。需仔細(xì)評(píng)估華法林治療帶來(lái)的凈臨床效應(yīng)。對(duì)于透析患者盡管未證實(shí)華法林會(huì)使患者獲益，但是華法林可能是目前較合適的選擇。

1.1.2  劑量：華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用，通過(guò)腎臟排泄，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。

1.1.3  監(jiān)測(cè)：由于 CKD 患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，需要監(jiān)測(cè) INR。透析患者由于營(yíng)養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素 K 缺乏可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)華法林的治療反應(yīng)波動(dòng)，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

1.2  新型口服抗凝藥物（NOACs)

1.2.1  適應(yīng)怔：

對(duì)房顫合并輕或中度 CKD 患者，可以選擇新型口服抗凝藥。

1.2.2  劑量調(diào)整：

NOACs 部分通過(guò)腎臟清除，CKD 患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。達(dá)比加群酯：80% 通過(guò)腎臟清除，腎功能的波動(dòng)可能對(duì)藥物的清除有潛在影響，達(dá)比加群酯不推薦用于肌酐清除率 30 ml/min 的患者。阿哌沙班 27% 通過(guò)腎臟清除，利伐沙班 35% 通過(guò)腎臟清除，阿哌沙班和利伐沙班不推薦用于肌酐清除率 15 ml/min 的患者。所有 NOACs 不能用于透析患者。劑量調(diào)整及檢測(cè)詳見(jiàn)五新型口服抗凝藥物。 

2.  圍手術(shù)期或介入操作患者的抗凝治療

2.1  華法林

術(shù)前：

正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前 5 天左右（約 5 個(gè)半衰 期）停用華法林，并使 INR 降低至 1.5 以下。若 INR ≥ 1.5 但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1 mg-2 mg）維生素 K 使 INR 盡快恢復(fù)正常。

服用華法林治療的心房顫動(dòng)患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議橋接治療。中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000U 皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，當(dāng) INR 下降時(shí)（術(shù)前 2 日），開(kāi)始全劑量 UFH 或 LMWH 治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用 UFH，至術(shù)前 6 h 停藥，或皮下注射 UFH 或 LMWH，術(shù)前 24 h 停用。

術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后 12 h-24 h 重新開(kāi)始抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后 48 h-72 h 再重新開(kāi)始抗凝治療，術(shù)后起始可用 UFH 或 LMWH 與華法林重疊。華法林抗凝達(dá)標(biāo)后，停用 UFH 或 LMWH。

2.2  新型口服抗凝藥物

服用 NOAC 的患者，由于其可預(yù)測(cè)的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停藥后作用消除快，在手術(shù)前短期停藥和手術(shù)后重新服用時(shí)無(wú)需橋接治療。

術(shù)前：根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能狀態(tài)決定 NOAC 停用的時(shí)間。當(dāng)無(wú)臨床重要出血危險(xiǎn)，且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植繅浩戎委煏r(shí)，如一些口腔科的手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，可以在 NOAC 抗凝治療的谷值濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)（如最近一次服藥 12 h 或 24 h 之后，根據(jù)其是每日兩次或每日一次服藥而定）。

有輕微出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期手術(shù)，腎功能正常的患者推薦在手術(shù)前 24 h 停服 NOAC。對(duì)有大出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，推薦末次服用 NOAC 后至少 48 h 方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在 15 ml/min- 30 ml/min 的患者，無(wú)論出血風(fēng)險(xiǎn)屬于低危或髙危，均推薦至少停藥 24 h 以上，出血風(fēng)險(xiǎn)低危及髙危停藥時(shí)間分別為 36 h 或 48 h。服用達(dá)比加群酯的患者，無(wú)論操作出血風(fēng)險(xiǎn)的高低，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前 24 h 至 96 h 停藥。

術(shù)后：如果手術(shù)即刻能夠完全止血，可在 6 h-8 h 后開(kāi)始服用 NOAC。大多數(shù)外科手術(shù)后 48 h-72 h 再重新開(kāi)始抗凝治療。

3.  房顫射頻消融、植入器械圍術(shù)期抗凝治療

射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)肘間不詳或 48 h 的患者，需應(yīng)用華法林達(dá)標(biāo)或新型口服抗凝藥物至少 3 周或行經(jīng)食道超聲排除心房?jī)?nèi)血栓。華法林抗凝達(dá)標(biāo)者術(shù)前無(wú)需停藥，維持 INR2.0- 3.0。新型口服抗凝藥物術(shù)前 12 h 或 24 h 停用。

射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素，并維持 ACT 在 300s-400s 之間。

射頻消融術(shù)后：術(shù)后：拔除鞘管后當(dāng)晚或次日早晨恢復(fù)使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融后根據(jù)栓塞的危險(xiǎn)因素應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療至少 2 個(gè)月。

植入器械圍術(shù)期：對(duì)于植入器械（如起搏器）者 n 近年來(lái)的研究報(bào)道，圍術(shù)期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。

4.  房顫合并冠心病的抗栓治療

4.1  房顫合并穩(wěn)定性冠心病或頸動(dòng)脈與外周動(dòng)脈疾病

房顫患者合并穩(wěn)定性冠心病、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí)，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學(xué)者建議為此類患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率，卻顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)。冠心病患者單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。

4.2  房顫合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的抗栓拾治療

當(dāng)房顫患者合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，在華法林治療基礎(chǔ)上加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療可減少房顫卒中及冠脈事件的發(fā)生，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如 4 周）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。

WOEST 研究顯示華法林加氯吡格雷組的心血管事件與華法林加雙聯(lián)抗血小板組相比無(wú)增加，且前者出血更少。房顫合并急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對(duì)三聯(lián)抗栓治療的需求。金屬裸支架的房顫患者可短期（4 周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長(zhǎng)期治療。

植入藥物洗脫支架后需要更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療 3 個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少 6 個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（每曰 75 mg）或阿司匹林（每日 75 mg-100 mg）治療至急性冠脈綜合征后和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后 1 年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑。

5.  房顫合并肥厚型心肌病的抗凝治療

肥厚型心肌病合并房顫血栓栓塞事件發(fā)生髙，無(wú)需進(jìn)行 CHA2DS2WAS-VASC 評(píng)分，均應(yīng)抗凝治療。

6.  房顫復(fù)律時(shí)的抗凝治療

在房顫持續(xù)時(shí)間 >48 h 或持續(xù)時(shí)間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝藥至少 3 周的抗栓治療。或經(jīng)食道超聲檢査無(wú)左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進(jìn)行轉(zhuǎn)律治療（不必等待 3 周 的抗凝）。復(fù)律后繼續(xù)進(jìn)行 4 周的抗凝治療。

房顫發(fā)作 <48 h 的患者在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素或 NOAC 治療下可直接進(jìn)行心臟復(fù)律。轉(zhuǎn)律后，具有卒中危險(xiǎn)因素的患者，繼續(xù)長(zhǎng)期抗凝治療。無(wú)血栓栓塞危險(xiǎn)因素者停用抗凝藥物。

房顫發(fā)生 >48 h 且伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，盡快啟動(dòng)抗凝治療。 復(fù)律后繼續(xù)抗凝治療?？诜鼓委煹某掷m(xù)時(shí)間（4 周或長(zhǎng)期）取決于患者是否存在卒中的危險(xiǎn)因素。

7.  房顫患者發(fā)生卒中后的抗凝治療

抗凝治療可有效預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中。但目前對(duì)房額患者卒中后的急性期抗凝治療的安全性和有效性尚不明確?？鼓委熆梢詼p少急性期卒中復(fù)發(fā)，但即使服用抗凝藥物， 仍有約 1%-4% 房顫患者發(fā)生卒中事件。

卒中后 1 天 -4 天出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為 15%-45%。大多數(shù)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為點(diǎn)狀出血，沒(méi)有占位效應(yīng)、臨床表現(xiàn)輕微。部分表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)血腫，通常較大，臨床表現(xiàn)明顯，預(yù)后差。

抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風(fēng)險(xiǎn)。出血是抗凝治療最嚴(yán)重并發(fā)癥。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發(fā)生率增加 3 倍，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥可在一定程度上抵消抗凝帶來(lái)的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療并 不優(yōu)于阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

房顫發(fā)生卒中后急性期的抗凝治療建議：

（1）房顫卒中后急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療， 一般在 2 周后根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊開(kāi)始使用抗凝治療。

（2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日 150 mg-300 mg。

（3）復(fù)發(fā)心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者（如有心房?jī)?nèi)血栓形成、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后卒中患者），應(yīng)結(jié)合患者情況個(gè)體評(píng)估，在小卒中或無(wú)腦出血證據(jù)情況下可考慮早期抗凝治療?？上仁褂玫头肿痈嗡兀? 周后過(guò)渡為華法林抗凝治療。新型抗凝藥物達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中后早期使用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

八、左心耳封堵在房顫卒中預(yù)防的應(yīng)用

左心耳是房顫血栓栓塞的主要來(lái)源， 90%-100% 的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來(lái)源于左心耳，封閉左心耳是預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的有效途徑之一。

目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種。第 1 種是經(jīng)皮植入器械達(dá)到隔離或封堵左心耳的目的。封堵左心耳的器械包括 WATCHMAN 裝置和 Amplatzer 心臟封堵裝置。早期研究顯示，對(duì)于卒中、體循環(huán)栓塞和心血管死亡的符合終點(diǎn)事件， WATCHMAN 不劣于華法林。但是 10% 的患者發(fā)生早期不良事件（包括心包積血）后續(xù)的注冊(cè)研究證實(shí)，對(duì)于不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN 裝置出血等不良事件未見(jiàn)明顯增加。

第 2 種是使用一種捕捉器將左心耳結(jié)扎，需要用諸如 LARIAT 裝置。初步結(jié)果顯示，97% 的左心耳腔閉合并且安裝良好，尚不明確 LARIAT 裝置的長(zhǎng)期結(jié)果，因此需要隨機(jī)對(duì)照來(lái)證實(shí)其減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)和安全性。這種裝置從劍突下進(jìn)入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發(fā)生心包炎， 并且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用 LARIAT 裝置封堵左心耳能否降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議

在房顫卒中預(yù)防治療推薦等級(jí)上，本規(guī)范采用國(guó)內(nèi)外指南常用方法，即Ⅰ類有充分證據(jù)證明符合該適應(yīng)證的患者能獲益；Ⅱa 類有較充分證據(jù)證明患者能獲益，Ⅱb 類該類適應(yīng)證的患者可能獲益，但證據(jù)尚不充分或有爭(zhēng)議，Ⅲ類該類適應(yīng)證患者不能獲益或有害，證據(jù)等級(jí)也按慣例分為 A，B，C 三類。

A 大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了充分乎致的證據(jù)。B 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供充分的證據(jù)，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括試驗(yàn)個(gè)數(shù)和病例數(shù)）有限尚未達(dá)到 A 級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。C 專家共識(shí)。

I 類推薦：

（1）根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)選擇抗栓治療（B）。

（2）CHADS2 評(píng)分 2 或有卒中或 TIA 病史，在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并與患者溝通后可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）；②達(dá)比加群酯（B）；③利伐沙班（B）； ④阿哌沙班（B）。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證，在使用華法林治療時(shí)難以控制 INR 達(dá)到目標(biāo)治療范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測(cè) 1NR（每月至少一次）、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時(shí)，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（4）機(jī)械瓣術(shù)后，建議應(yīng)用華法林抗凝，INR 目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類型及部位來(lái)決定（B）。

（5）使用直接凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑前應(yīng)評(píng)估腎功能，此后每年至少一次重新評(píng)估（B）。

（6）定期再評(píng)估卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)及藥物的副作用，并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案（C）。

IIa 類推薦：

（1）有抗凝治療適應(yīng)證，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（2）有抗凝治療適應(yīng)證，伴終末期腎?。◆宄?15 ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證，拒絕應(yīng)用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥），可選用抗血小板藥物（B）。

III 類推薦：

（1）服用華法林后，INR 控制較好，且無(wú)明顯副作用，應(yīng)推薦繼續(xù)使用華法林而無(wú)必要更換為 NOAC（C）。

（2）對(duì)嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率 15 ml/min）者，不應(yīng)使用新型口服抗凝藥（C）。

編輯： 陳晗赟

相關(guān)知識(shí)

中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范
中國(guó)房顫日
大連市中心醫(yī)院高級(jí)卒中中心：為患者提供一站式系統(tǒng)防治服務(wù)
經(jīng)冷凍球囊導(dǎo)管消融心房顫動(dòng)中國(guó)專家共識(shí)
房顫心臟總亂跳，中醫(yī)防治不用慌
2030年將有3千萬(wàn)腦卒中患者 防控形勢(shì)嚴(yán)峻
中國(guó)房顫日｜關(guān)注房顫，警惕并發(fā)癥危機(jī)
房顫患者人數(shù)接近2000萬(wàn)，專家：提高大眾知曉率是防治重要一環(huán)
心房顫動(dòng)治療指南
以營(yíng)養(yǎng)為盾，筑牢卒中防控生命線 “中國(guó)卒中患者營(yíng)養(yǎng)管理促進(jìn)項(xiàng)目”全國(guó)啟動(dòng)會(huì)在京召開(kāi)

網(wǎng)址: 中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范 http://www.u1s5d6.cn/newsview1626462.html