在我國，導(dǎo)致肝癌（肝細胞癌為主）發(fā)生的主要因素是環(huán)境因素，包括乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、長期酗酒、非酒精性脂肪肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物等。

那么，是不是意味著肝癌這一癌種與遺傳咨詢無關(guān)？

據(jù)統(tǒng)計，約10%的肝癌患者需要接受腫瘤遺傳咨詢。

備注：本文中的胚系變異僅指罕見的致病或可能致病胚系變異。

一、NCCN肝細胞癌指南

NCCN肝細胞癌指南（V1.2023）指出：一些遺傳性代謝疾病，如遺傳性血色素沉著癥、遺傳性卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘鹊瓤梢詫?dǎo)致肝癌的發(fā)生。因為肝臟是人體最重要的代謝器官之一，因此一些遺傳性代謝疾病可引起慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化，并最終可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

因此一小部分肝癌患者是遺傳性代謝疾病患者，這些患者（及其家屬）需要接受遺傳咨詢。

圖1 一位罹患肝癌的糖原累積?、馻型患者家系[1]：一位男性先證者40歲之前已被診斷為糖原累積病Ⅰa型（GSDIa），該男性無吸煙史，極少喝酒，家族沒有肝炎史、黃疸等肝臟疾病，但40歲時進展為肝細胞癌。基因檢測顯示先證者攜帶G6PC1基因純合變異c.648G>T（+/+），同時先證者的兩位同胞（2、8）也攜帶G6PC1純合變異（+/+）。通過對這兩位同胞（2、8）進一步診斷，發(fā)現(xiàn)他們的臨床癥狀與GSDIa相符，從而確診?；驒z測還在該家系中檢測到7人為G6PC1基因雜合變異個體（+/-）。先證者的父親雖然未進行基因檢測，但根據(jù)遺傳模式，父親應(yīng)該也攜帶G6PC1基因雜合變異。

二、NCCN膽道癌指南

廣義的肝癌還包括肝內(nèi)膽管癌，NCCN膽道癌指南（V2.2023）指出：雖然大多數(shù)膽道癌被認為是散發(fā)性的，但高達10%-15%的膽道癌可能與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)。最近的研究評估了大量未選擇的膽道癌患者的胚系變異檢測，發(fā)現(xiàn)大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌）存在高到中等外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。BRCA2基因胚系變異占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。這些發(fā)現(xiàn)與先前的文獻一致，即BRCA胚系變異個體和林奇綜合征患者發(fā)生膽道癌的風(fēng)險增加。

圖2 一位男性先證者41歲時患肝內(nèi)膽管癌，其母親68歲時患卵巢癌（73歲去世），外婆60歲時患乳腺癌（63歲去世），姑媽55歲時患乳腺癌。

基因檢測顯示先證者、母親、姑媽均攜帶BRCA2基因胚系變異p.Glu58Ter（+），外婆不確定是否攜帶該變異（？），其他家屬（包括先證者的兄弟、姑媽的兒子）不攜帶該變異（-）。男性先證者的肝內(nèi)膽管癌治療過程：先用吉西他濱和奧沙利鉑治療，治療失敗后，基于BRCA2基因胚系變異，再用奧拉帕尼治療（NCT02715089），達到部分緩解（PR），無進展生存期（PFS）為6個月[2]。該案例提示：攜帶BRCA2基因胚系變異的肝內(nèi)膽管癌患者可能適用PARP抑制劑治療。

三、攜帶腫瘤易感基因胚系變異的肝癌

1. 2018年TCGA（癌癥基因組圖譜）泛癌腫胚系變異譜研究納入了375例肝細胞癌患者，通過對152個腫瘤易感基因進行胚系檢測，發(fā)現(xiàn)34例患者（9.1%）攜帶腫瘤易感基因致病和可能致病變異。這些胚系變異基因包括：ATM、BAP1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、COL7A1、DICER1、EPCAM、GJB2、HNF1A、MLH1、MSH6、MUTYH、PALB2、PMS2、POLE、POT1等[3]。

2. 2019年一項研究[2]對中國原發(fā)性肝癌人群DNA損傷修復(fù)基因（DDR基因）胚系變異譜進行了深入分析，共入組357例原發(fā)性肝癌患者（214例肝細胞癌，122例肝內(nèi)膽管癌，24例混合型肝癌），其中有223例患者（62.5%）感染了HBV/HCV。通過檢測31個DDR基因，發(fā)現(xiàn)15例肝癌患者（4.2%，7例肝細胞癌，8例肝內(nèi)膽管癌）攜帶DDR基因胚系致病或可能致病變異，這些胚系變異集中在8個腫瘤易感基因上：BRCA1、BRCA2、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1、RAD50，其中BRCA1/2基因胚系變異頻率最高（7/15）。

3. 2021年一項前瞻性泛癌種研究[4]納入了2984位癌癥患者，涉及19種腫瘤，結(jié)果顯示397位（13.3%）患者攜帶高外顯/中外顯率腫瘤易感基因致病胚系變異，各癌種胚系變異比例見下圖。其中16.3%（7/43）的肝細胞癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。

綜合目前的研究數(shù)據(jù)，6.7%-16.3%的肝癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，這些患者及其家屬需要接受腫瘤遺傳咨詢。

案例介紹

圖3 一對父子罹患肝細胞癌，兩人都不喝酒，沒有代謝綜合征，沒有遺傳性血色沉著癥、沒有HBV或HCV感染。

父親34歲時第一次患肝細胞癌，42、49、71歲時又陸續(xù)患原發(fā)性肝癌。兒子32歲時被診斷為兩個原發(fā)肝細胞癌。全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)父子均攜帶DICER1基因胚系變異Tyr819His（+），且體細胞也發(fā)生了變異，證實了肝癌的發(fā)生與DICER1基因變異相關(guān)。建議家系中其它相關(guān)成員接受遺傳咨詢[5]。 備注：在腫瘤遺傳咨詢領(lǐng)域，罕見病即常見病，常見病即罕見病。

四、NCCN指南中多個腫瘤的遺傳咨詢內(nèi)容更新

目前腫瘤遺傳咨詢已經(jīng)進入了一個新的階段，暫且稱之為腫瘤遺傳咨詢2.0，即所有攜帶腫瘤易感基因致病胚系變異的腫瘤患者及其家屬都應(yīng)該接受腫瘤遺傳咨詢。這兩年NCCN指南已經(jīng)對多個/多類癌癥內(nèi)容進行了更新，添加了腫瘤遺傳咨詢2.0的內(nèi)容。

1. NCCN青少年和年輕成年人腫瘤指南（V2.2024）

在對青少年和年輕成年人腫瘤進行初步評估時，作為初步評估的一部分，應(yīng)收集患者完整的家族史。如果存在家族史，需要由遺傳咨詢師進行遺傳和家族風(fēng)險評估/咨詢。大約8%-9%的腫瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。

2. NCCN惡性胸膜間皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的惡性胸膜間皮瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，主要位于DNA修復(fù)基因和細胞循環(huán)調(diào)節(jié)基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系變異更多的出現(xiàn)在以下患者中：年輕患者、有間皮瘤家族史的患者、有其它惡性腫瘤個人史的患者。

3. NCCN惡性腹膜間皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的惡性腹膜間皮瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，主要位于DNA修復(fù)基因和細胞循環(huán)調(diào)節(jié)基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系變異更多的出現(xiàn)在以下患者中：年輕患者、有間皮瘤家族史的患者、有其它惡性腫瘤個人史的患者。

4. NCCN膽道癌指南（V2.2023）：

雖然大多數(shù)膽道癌被認為是散發(fā)性的，但高達10%-15%的膽道癌可能與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)。最近的研究評估了大量未選擇的膽道癌患者的胚系變異檢測，發(fā)現(xiàn)大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)/肝外膽管癌和膽囊癌）存在高到中等外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。BRCA2基因胚系變異占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。

5. NCCN壺腹腺癌指南（V1.2023）：

建議所有確診壺腹癌的患者接受遺傳檢測，使用全面的基因panel進行胚系基因檢測。如果患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異（ATM、BRAC1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11、TP53等），或者有腫瘤家族史的患者（尤其是有胰腺癌、壺腹癌家族史，不管是否攜帶胚系變異），建議進行遺傳咨詢。

6. NCCN肝細胞癌指南（V1.2023）

雖然目前的NCCN肝細胞癌指南（V1.2023）中對于“肝膽癌癥的胚系檢測”指出：關(guān)于指導(dǎo)肝膽癌遺傳風(fēng)險評估的具體標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)@些腫瘤進行普遍胚系檢測的明確建議的證據(jù)仍然不充分（這句話本身就存在問題：未及時更新！未將肝細胞癌和膽道癌分開）。但我們有理由相信未來NCCN指南會對肝細胞癌內(nèi)容進行更新，添加腫瘤遺傳咨詢2.0的內(nèi)容，因為很多研究都已經(jīng)證明了6.7%-16.3%的肝癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。另外NCCN膽道癌指南（V2.2023）也已經(jīng)明確指出：大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）存在高外顯率到中外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。

五、腫瘤遺傳咨詢的臨床意義

1. 明確腫瘤易感基因胚系變異

明確腫瘤患者攜帶了哪個腫瘤易感基因胚系變異是腫瘤遺傳咨詢的關(guān)鍵步驟，因為這對后續(xù)臨床操作具有直接的指導(dǎo)意義。

2. 可能會改變藥物治療方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變藥物治療方案。如攜帶BRCA1/2基因胚系變異的多種腫瘤（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等），均可考慮使用PARP抑制劑靶向治療。

3. 可能會改變放化療方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變放療、化療方案。如攜帶TP53基因胚系變異的腫瘤患者應(yīng)盡可能避免放射治療，以降低放療誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險。如攜帶BRCA1/2基因胚系變異的腫瘤患者更有可能從鉑類化療方案中獲益。

4. 可能會改變手術(shù)方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變手術(shù)方案。如林奇綜合征結(jié)直腸癌患者在進行腸段切除術(shù)時，如果多切除10cm腸管，患者異時性腸癌風(fēng)險率可以降低31%。

5. 排查和預(yù)防第二原發(fā)腫瘤

由于攜帶腫瘤易感基因胚系變異的患者易患多原發(fā)腫瘤，因此檢測出胚系變異有助于排查第二原發(fā)腫瘤（或第三原發(fā)腫瘤等），起到早診早治作用。如果經(jīng)過排查，未發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，則應(yīng)采取一定的干預(yù)措施預(yù)防第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生，預(yù)防措施包括藥物預(yù)防，手術(shù)預(yù)防，監(jiān)測管理，或生活方式的改變等。

6. 對家系進行風(fēng)險評估

對未患癌家庭成員進行風(fēng)險評估，確認是否也攜帶與先證者相同的胚系變異。如攜帶了胚系變異，則可以及早采取干預(yù)措施（藥物預(yù)防，手術(shù)預(yù)防，生活方式的改變等），起到預(yù)防腫瘤作用?；蛘呒訌娙粘１O(jiān)測，早診斷早治療。 2022年英國一項研究統(tǒng)計了長達30年的腫瘤易感基因胚系檢測對家系的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每檢測到1位高外顯率腫瘤易感基因胚系變異的先證者，就可以發(fā)現(xiàn)1.5位也攜帶同樣胚系變異的家系成員，和1.5位不攜帶胚系變異的家系成員[6]。

7. 生殖管理

攜帶腫瘤易感基因胚系變異的腫瘤患者或未患癌個體如有生育需求，可通過產(chǎn)前診斷或者胚胎植入前遺傳學(xué)檢測技術(shù)（PGT）進行家族遺傳阻斷，生育“無癌寶寶”。

參考文獻

[1] Nakamura T, Ozawa T, Kawasaki T, et al. Case report: Hepatocellular carcinoma in type 1a glycogen storage disease with identification of a glucose-6-phosphatase gene mutation in one family. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:553–8.

[2] Jianzhen Lin, Junping Shi, Honglin Guo, et al. Alterations in DNA Damage Repair Genes in Primary Liver Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Aug 1; 25(15): 4701-4711.

[3] Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu, et al. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell. 2018 Apr 5; 173(2): 355-370.

[4] Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients with Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):230-237.

[5] Stefano Caruso, Julien Calderaro, Eric Letouzé, et al. Germline and somatic DICER1 mutations in familial and sporadic liver tumors. J Hepatol. 2017 Apr; 66(4): 734-742.

[6] Advances in Genomic Technologies Change High-Risk Testing for Breast and Colorectal Cancer. Am J Med Genet A. 2022 Sep;188(9):2522-2523.

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