在我國，導(dǎo)致肝癌（肝細(xì)胞癌為主）發(fā)生的主要因素是環(huán)境因素，包括乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、長期酗酒、非酒精性脂肪肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物等。

那么，是不是意味著肝癌這一癌種與遺傳咨詢無關(guān)？

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約10%的肝癌患者需要接受腫瘤遺傳咨詢。

備注：本文中的胚系變異僅指罕見的致病或可能致病胚系變異。

一、NCCN肝細(xì)胞癌指南

NCCN肝細(xì)胞癌指南（V1.2023）指出：一些遺傳性代謝疾病，如遺傳性血色素沉著癥、遺傳性卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘鹊瓤梢詫?dǎo)致肝癌的發(fā)生。因?yàn)楦闻K是人體最重要的代謝器官之一，因此一些遺傳性代謝疾病可引起慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化，并最終可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

因此一小部分肝癌患者是遺傳性代謝疾病患者，這些患者（及其家屬）需要接受遺傳咨詢。

圖1 一位罹患肝癌的糖原累積病Ⅰa型患者家系[1]：一位男性先證者40歲之前已被診斷為糖原累積?、馻型（GSDIa），該男性無吸煙史，極少喝酒，家族沒有肝炎史、黃疸等肝臟疾病，但40歲時(shí)進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。基因檢測顯示先證者攜帶G6PC1基因純合變異c.648G>T（+/+），同時(shí)先證者的兩位同胞（2、8）也攜帶G6PC1純合變異（+/+）。通過對這兩位同胞（2、8）進(jìn)一步診斷，發(fā)現(xiàn)他們的臨床癥狀與GSDIa相符，從而確診?；驒z測還在該家系中檢測到7人為G6PC1基因雜合變異個(gè)體（+/-）。先證者的父親雖然未進(jìn)行基因檢測，但根據(jù)遺傳模式，父親應(yīng)該也攜帶G6PC1基因雜合變異。

二、NCCN膽道癌指南

廣義的肝癌還包括肝內(nèi)膽管癌，NCCN膽道癌指南（V2.2023）指出：雖然大多數(shù)膽道癌被認(rèn)為是散發(fā)性的，但高達(dá)10%-15%的膽道癌可能與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)。最近的研究評估了大量未選擇的膽道癌患者的胚系變異檢測，發(fā)現(xiàn)大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌）存在高到中等外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。BRCA2基因胚系變異占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。這些發(fā)現(xiàn)與先前的文獻(xiàn)一致，即BRCA胚系變異個(gè)體和林奇綜合征患者發(fā)生膽道癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

圖2 一位男性先證者41歲時(shí)患肝內(nèi)膽管癌，其母親68歲時(shí)患卵巢癌（73歲去世），外婆60歲時(shí)患乳腺癌（63歲去世），姑媽55歲時(shí)患乳腺癌。

基因檢測顯示先證者、母親、姑媽均攜帶BRCA2基因胚系變異p.Glu58Ter（+），外婆不確定是否攜帶該變異（？），其他家屬（包括先證者的兄弟、姑媽的兒子）不攜帶該變異（-）。男性先證者的肝內(nèi)膽管癌治療過程：先用吉西他濱和奧沙利鉑治療，治療失敗后，基于BRCA2基因胚系變異，再用奧拉帕尼治療（NCT02715089），達(dá)到部分緩解（PR），無進(jìn)展生存期（PFS）為6個(gè)月[2]。該案例提示：攜帶BRCA2基因胚系變異的肝內(nèi)膽管癌患者可能適用PARP抑制劑治療。

三、攜帶腫瘤易感基因胚系變異的肝癌

1. 2018年TCGA（癌癥基因組圖譜）泛癌腫胚系變異譜研究納入了375例肝細(xì)胞癌患者，通過對152個(gè)腫瘤易感基因進(jìn)行胚系檢測，發(fā)現(xiàn)34例患者（9.1%）攜帶腫瘤易感基因致病和可能致病變異。這些胚系變異基因包括：ATM、BAP1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、COL7A1、DICER1、EPCAM、GJB2、HNF1A、MLH1、MSH6、MUTYH、PALB2、PMS2、POLE、POT1等[3]。

2. 2019年一項(xiàng)研究[2]對中國原發(fā)性肝癌人群DNA損傷修復(fù)基因（DDR基因）胚系變異譜進(jìn)行了深入分析，共入組357例原發(fā)性肝癌患者（214例肝細(xì)胞癌，122例肝內(nèi)膽管癌，24例混合型肝癌），其中有223例患者（62.5%）感染了HBV/HCV。通過檢測31個(gè)DDR基因，發(fā)現(xiàn)15例肝癌患者（4.2%，7例肝細(xì)胞癌，8例肝內(nèi)膽管癌）攜帶DDR基因胚系致病或可能致病變異，這些胚系變異集中在8個(gè)腫瘤易感基因上：BRCA1、BRCA2、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1、RAD50，其中BRCA1/2基因胚系變異頻率最高（7/15）。

3. 2021年一項(xiàng)前瞻性泛癌種研究[4]納入了2984位癌癥患者，涉及19種腫瘤，結(jié)果顯示397位（13.3%）患者攜帶高外顯/中外顯率腫瘤易感基因致病胚系變異，各癌種胚系變異比例見下圖。其中16.3%（7/43）的肝細(xì)胞癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。

綜合目前的研究數(shù)據(jù)，6.7%-16.3%的肝癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，這些患者及其家屬需要接受腫瘤遺傳咨詢。

案例介紹

圖3 一對父子罹患肝細(xì)胞癌，兩人都不喝酒，沒有代謝綜合征，沒有遺傳性血色沉著癥、沒有HBV或HCV感染。

父親34歲時(shí)第一次患肝細(xì)胞癌，42、49、71歲時(shí)又陸續(xù)患原發(fā)性肝癌。兒子32歲時(shí)被診斷為兩個(gè)原發(fā)肝細(xì)胞癌。全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)父子均攜帶DICER1基因胚系變異Tyr819His（+），且體細(xì)胞也發(fā)生了變異，證實(shí)了肝癌的發(fā)生與DICER1基因變異相關(guān)。建議家系中其它相關(guān)成員接受遺傳咨詢[5]。 備注：在腫瘤遺傳咨詢領(lǐng)域，罕見病即常見病，常見病即罕見病。

四、NCCN指南中多個(gè)腫瘤的遺傳咨詢內(nèi)容更新

目前腫瘤遺傳咨詢已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的階段，暫且稱之為腫瘤遺傳咨詢2.0，即所有攜帶腫瘤易感基因致病胚系變異的腫瘤患者及其家屬都應(yīng)該接受腫瘤遺傳咨詢。這兩年NCCN指南已經(jīng)對多個(gè)/多類癌癥內(nèi)容進(jìn)行了更新，添加了腫瘤遺傳咨詢2.0的內(nèi)容。

1. NCCN青少年和年輕成年人腫瘤指南（V2.2024）

在對青少年和年輕成年人腫瘤進(jìn)行初步評估時(shí)，作為初步評估的一部分，應(yīng)收集患者完整的家族史。如果存在家族史，需要由遺傳咨詢師進(jìn)行遺傳和家族風(fēng)險(xiǎn)評估/咨詢。大約8%-9%的腫瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。

2. NCCN惡性胸膜間皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的惡性胸膜間皮瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，主要位于DNA修復(fù)基因和細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系變異更多的出現(xiàn)在以下患者中：年輕患者、有間皮瘤家族史的患者、有其它惡性腫瘤個(gè)人史的患者。

3. NCCN惡性腹膜間皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的惡性腹膜間皮瘤患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異，主要位于DNA修復(fù)基因和細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系變異更多的出現(xiàn)在以下患者中：年輕患者、有間皮瘤家族史的患者、有其它惡性腫瘤個(gè)人史的患者。

4. NCCN膽道癌指南（V2.2023）：

雖然大多數(shù)膽道癌被認(rèn)為是散發(fā)性的，但高達(dá)10%-15%的膽道癌可能與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)。最近的研究評估了大量未選擇的膽道癌患者的胚系變異檢測，發(fā)現(xiàn)大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)/肝外膽管癌和膽囊癌）存在高到中等外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。BRCA2基因胚系變異占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。

5. NCCN壺腹腺癌指南（V1.2023）：

建議所有確診壺腹癌的患者接受遺傳檢測，使用全面的基因panel進(jìn)行胚系基因檢測。如果患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異（ATM、BRAC1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11、TP53等），或者有腫瘤家族史的患者（尤其是有胰腺癌、壺腹癌家族史，不管是否攜帶胚系變異），建議進(jìn)行遺傳咨詢。

6. NCCN肝細(xì)胞癌指南（V1.2023）

雖然目前的NCCN肝細(xì)胞癌指南（V1.2023）中對于“肝膽癌癥的胚系檢測”指出：關(guān)于指導(dǎo)肝膽癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估的具體標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)@些腫瘤進(jìn)行普遍胚系檢測的明確建議的證據(jù)仍然不充分（這句話本身就存在問題：未及時(shí)更新！未將肝細(xì)胞癌和膽道癌分開）。但我們有理由相信未來NCCN指南會(huì)對肝細(xì)胞癌內(nèi)容進(jìn)行更新，添加腫瘤遺傳咨詢2.0的內(nèi)容，因?yàn)楹芏嘌芯慷家呀?jīng)證明了6.7%-16.3%的肝癌患者攜帶腫瘤易感基因胚系變異。另外NCCN膽道癌指南（V2.2023）也已經(jīng)明確指出：大約9%-11%的膽道癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）存在高外顯率到中外顯率的腫瘤易感基因有害胚系變異。

五、腫瘤遺傳咨詢的臨床意義

1. 明確腫瘤易感基因胚系變異

明確腫瘤患者攜帶了哪個(gè)腫瘤易感基因胚系變異是腫瘤遺傳咨詢的關(guān)鍵步驟，因?yàn)檫@對后續(xù)臨床操作具有直接的指導(dǎo)意義。

2. 可能會(huì)改變藥物治療方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變藥物治療方案。如攜帶BRCA1/2基因胚系變異的多種腫瘤（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等），均可考慮使用PARP抑制劑靶向治療。

3. 可能會(huì)改變放化療方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變放療、化療方案。如攜帶TP53基因胚系變異的腫瘤患者應(yīng)盡可能避免放射治療，以降低放療誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。如攜帶BRCA1/2基因胚系變異的腫瘤患者更有可能從鉑類化療方案中獲益。

4. 可能會(huì)改變手術(shù)方案

腫瘤患者如被檢測出攜帶特定基因胚系變異，可改變手術(shù)方案。如林奇綜合征結(jié)直腸癌患者在進(jìn)行腸段切除術(shù)時(shí)，如果多切除10cm腸管，患者異時(shí)性腸癌風(fēng)險(xiǎn)率可以降低31%。

5. 排查和預(yù)防第二原發(fā)腫瘤

由于攜帶腫瘤易感基因胚系變異的患者易患多原發(fā)腫瘤，因此檢測出胚系變異有助于排查第二原發(fā)腫瘤（或第三原發(fā)腫瘤等），起到早診早治作用。如果經(jīng)過排查，未發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，則應(yīng)采取一定的干預(yù)措施預(yù)防第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生，預(yù)防措施包括藥物預(yù)防，手術(shù)預(yù)防，監(jiān)測管理，或生活方式的改變等。

6. 對家系進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估

對未患癌家庭成員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確認(rèn)是否也攜帶與先證者相同的胚系變異。如攜帶了胚系變異，則可以及早采取干預(yù)措施（藥物預(yù)防，手術(shù)預(yù)防，生活方式的改變等），起到預(yù)防腫瘤作用。或者加強(qiáng)日常監(jiān)測，早診斷早治療。 2022年英國一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了長達(dá)30年的腫瘤易感基因胚系檢測對家系的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每檢測到1位高外顯率腫瘤易感基因胚系變異的先證者，就可以發(fā)現(xiàn)1.5位也攜帶同樣胚系變異的家系成員，和1.5位不攜帶胚系變異的家系成員[6]。

7. 生殖管理

攜帶腫瘤易感基因胚系變異的腫瘤患者或未患癌個(gè)體如有生育需求，可通過產(chǎn)前診斷或者胚胎植入前遺傳學(xué)檢測技術(shù)（PGT）進(jìn)行家族遺傳阻斷，生育“無癌寶寶”。

參考文獻(xiàn)

[1] Nakamura T, Ozawa T, Kawasaki T, et al. Case report: Hepatocellular carcinoma in type 1a glycogen storage disease with identification of a glucose-6-phosphatase gene mutation in one family. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:553–8.

[2] Jianzhen Lin, Junping Shi, Honglin Guo, et al. Alterations in DNA Damage Repair Genes in Primary Liver Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Aug 1; 25(15): 4701-4711.

[3] Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu, et al. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell. 2018 Apr 5; 173(2): 355-370.

[4] Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients with Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):230-237.

[5] Stefano Caruso, Julien Calderaro, Eric Letouzé, et al. Germline and somatic DICER1 mutations in familial and sporadic liver tumors. J Hepatol. 2017 Apr; 66(4): 734-742.

[6] Advances in Genomic Technologies Change High-Risk Testing for Breast and Colorectal Cancer. Am J Med Genet A. 2022 Sep;188(9):2522-2523.

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