病人因經(jīng)濟(jì)條件等原因用不起靶向藥，在選擇化療時可否做化療用藥指導(dǎo)方面的基因檢測？可以做到精準(zhǔn)治療嗎？

化療是腫瘤治療的主要手段，不同化療藥物的作用機制和藥理機制不同，可參考下圖。

我們常說的腫瘤化療藥物用藥指導(dǎo)基因檢測，就是檢測人體的正常的白細(xì)胞的基因多態(tài)性（Germline cell），這與腫瘤靶向用藥檢測腫瘤細(xì)胞的基因突變是不一樣的（Somatic cell） ，這些基因的多態(tài)性決定了藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運能力（轉(zhuǎn)運體）、代謝能力（代謝酶）及藥物作用靶點（受體）的作用能力，因為每個人的基因是不同的，所以化療藥物治療的療效和副反應(yīng)就存在著個體的差異，這個就叫做基因多態(tài)性。

基因多態(tài)性決定了不同患者使用同一種化療藥物，療效和毒副作用不同，比如腫瘤化療常見的鉑類藥物（順鉑、卡鉑及奧沙利鉑等）。

其實做化療藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測，主要通過PharmGKB數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選，篩選的依據(jù)根據(jù)Level of Evidence （1A/1B/2A/2B/3/4）、OMB Race（Asian）/Race Notes（Asian）及Type（Toxicity/ADR）等條件進(jìn)行選擇，通過檢測人體相關(guān)基因的多態(tài)性，指導(dǎo)化療藥物的選擇和使用，在臨床上我接觸過一些醫(yī)生，有些醫(yī)生并不怎么認(rèn)可這種檢測結(jié)果，當(dāng)檢測的結(jié)果與指南推薦的一線用藥出現(xiàn)矛盾的時候，問題尤為激烈，所以不管檢測結(jié)果好壞，他們最終還是依據(jù)NCCN指南來選擇化療藥物，因為好像也沒得選，而且那樣治療是合乎規(guī)定的。

我們在出一些化療藥物基因檢測報告時會說哪個基因的多態(tài)性、高表達(dá)、低表達(dá)對某種化療藥物敏感或毒性相關(guān)，其實大醫(yī)院的臨床專家并不認(rèn)可這種結(jié)果，他們還是會傾向于按照NCCN指南去用藥。

對化療藥物敏感性、毒副作用的基因檢測，其實測的是人體正常細(xì)胞的基因多態(tài)性（除了腫瘤組織的基因表達(dá)量），而不是測癌細(xì)胞的基因突變，所以化療藥物用藥指導(dǎo)基因檢測還不能算是完全意義上的精準(zhǔn)醫(yī)療，因為沒有涉及對癌細(xì)胞基因突變的分析，化療藥物基因檢測可以從另一個角度（個體基因差異層面）給醫(yī)生提供藥物選擇及藥物劑量的指導(dǎo)建議，但當(dāng)循證醫(yī)學(xué)（藥物治療指南）與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（藥物基因組學(xué)）出現(xiàn)矛盾的時候主要的決策者還是醫(yī)生。

Ps：臨床上腫瘤治療的手段主要有手術(shù)、放療、化療和靶向，除手術(shù)以外，靶向用藥可以做到精準(zhǔn)治療，化療用藥也可以通過基因檢測進(jìn)行用藥指導(dǎo)，最新研究發(fā)現(xiàn)，放療也將通過基因檢測進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時代，文章鏈接：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30648-9/fulltext

所有的肺癌患者都需要做EGFR基因檢測么？

NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南建議：NSCLC患者中的腺癌、大細(xì)胞癌等應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測；非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者也應(yīng)慮進(jìn)行EGFR基因突變檢測；

ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）指南建議：所有肺腺癌或者混合腺癌成分的肺癌患者，不考慮性別、種族和吸煙情況的特征，均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測。

ESMO（歐洲臨床腫瘤協(xié)會）指南建議：NSCLC患者中的晚期非鱗癌應(yīng)進(jìn)行EGFR突變檢測；非吸煙或者很少吸煙(每年<15包)的鱗癌患者也應(yīng)慮進(jìn)行EGFR基因突變檢測；已確診鱗癌患者不推薦進(jìn)行EGFR基因突變檢測。

CSCO（中國臨床腫瘤學(xué)會）：《NSCLC患者EGFR基因突變檢測專家共識》指南建議：所有NSCLC患者，不限組織學(xué)類型，只要條件許可，均應(yīng)嘗試進(jìn)行基于腫瘤組織的EGFR基因突變檢測。

（ps：小細(xì)胞肺癌存在EGFR突變的概率很低；肺腺癌和肺鱗癌基因突變及頻率對比、EGFR突變頻率及人群分布可參考之前的（一）、（二）文章）

一非小細(xì)胞肺腺癌患者，進(jìn)行EGFR基因檢測發(fā)現(xiàn)有19外顯子缺失，使用易瑞沙治療一段時間后基因檢測發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失并存T790M突變，后續(xù)應(yīng)該怎么使用靶向藥物進(jìn)行治療？后續(xù)出現(xiàn)C797S突變又該怎么使用靶向藥？

EGFR基因兩種主要的突變?yōu)?9外顯子缺失（約占45％）)和21外顯子L858R突變（約占40％），二者均可導(dǎo)致酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化，且均為EGFR—TKIs的敏感性突變，可以使用一代EGFR-TKI靶向藥（易瑞沙、特羅凱、凱美納）和二代EGFR-TKI靶向藥（阿法替尼、達(dá)可替尼）；

當(dāng)有T790M突變出現(xiàn)后（一、二代藥物治療后，大多數(shù)患者都會在一年內(nèi)產(chǎn)生耐藥），可以使用三代EGFR-TKI靶向藥（AZD9291：3月份已獲CFDA批準(zhǔn)，中國的耐藥患者中，只有約50%會攜帶T790M突變，另外50%由于別的基因突變而耐藥的患者，使用奧希替尼效果不好）；

如果使用AZD9291治療一段時間后，出現(xiàn)C797S突變（三代藥物治療后，大多數(shù)患者都會在九個月后產(chǎn)生耐藥），研究發(fā)現(xiàn)，C797S突變是AZD9291耐藥的原因之一，如果這個新突變的C797S和原來的T790M成反式排列，重新用一、二代TKI靶向藥有效，如果新突變的C797S和原來的T790M成順式排列，目前還沒有好辦法。

（Ps：Nature最新文章：Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer.NATURE COMMUNICATIONS,2017 Mar 13;8:14768. 表明針對ALK融合的靶向藥Brigatinib聯(lián)合EGFR抗體靶向藥能夠有效的治療EGFR 19缺失突變+T790M突變+C797S突變，很好地控制腫瘤生長）。

同樣有趣的情況在ALK基因融合里也會發(fā)生，一患者ALK+使用一代ALK抑制劑克唑替尼治療后出現(xiàn)C1156Y耐藥突變，之后使用二代ALK抑制劑色瑞替尼治療（有效率50%，適合部分對克唑替尼耐藥的患者），效果不佳，隨后使用三代ALK抑制劑勞拉帕尼，效果較好，可幾個月后出現(xiàn)C1156Y/L1198F雙突變，對勞拉帕尼耐藥，L1198F突變對一代ALK抑制劑克唑替尼敏感，換用克唑替尼治療后腫瘤得到明顯控制，主要原因是L1198F突變使得ALK的結(jié)構(gòu)有利于克唑替尼的緊密結(jié)合，與野生型相比，克唑替尼在這個ALK突變上的活性反而增加了。

除了EGFR本身的耐藥基因突變，EGFR突變耐藥機制還有哪些？

KRAS基因突變會導(dǎo)致對上游EGFR靶點耐藥，KRAS是EGFR通路下游的效應(yīng)因子，突變型KRAS基因編碼異常的蛋白會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，且不受上游EGFR信號影響；其它的耐藥機制包括HER2或cMET等旁路信號通道的激活，還有接近20%的耐藥人群耐藥機制尚不明確（二代EGFR TKI阿法替尼有HER2活性，可以用于克服一代EGFR TKI中由HER2 引起的耐藥，主要耐藥突變也是T790M，超過30%，其它的耐藥突變包括L792F 和 C797S）。

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