首頁資訊 “減重版”司美格魯肽在中國可以買到了！體重一年多減輕15%，還能降血脂、預防腦梗和心梗

“減重版”司美格魯肽在中國可以買到了！體重一年多減輕15%，還能降血脂、預防腦梗和心梗

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月21日 02:50

▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

11月17日，據(jù)諾和諾德中國官網(wǎng)消息，“減重版”司美格魯肽（商品名：諾和盈，Wegovy）正式在中國上市。

此前，諾和盈的上市申請于今年6月18日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，適應癥為用于長期體重管理。

如今，這款火遍全球的“減肥神藥”、也是讓很多人翹首以盼的突破性藥物，終于來到了中國超重和肥胖癥患者身邊。有新聞報道稱，減重版司美格魯肽注射液這幾天已經(jīng)在上海的醫(yī)療機構開出了首批處方，在某些醫(yī)藥電商平臺上，肥胖癥患者也可以掛號問診、憑醫(yī)生開具的處方預約拿藥了。

同樣是司美格魯肽，“減重版”和“降糖版”有哪些區(qū)別？

司美格魯肽是一種長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能起到GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）的作用。該產(chǎn)品通過降低饑餓感、增加飽腹感，從而幫助患者減少飲食并降低其熱量攝入，以達到減重的目的。

今年在中國獲批之前，司美格魯肽的減重適應癥已于2021年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準。據(jù)公開信息，這也是美國FDA自2014年以來批準的“首款”用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。

圖片來源：123RF

與此前獲批的“降糖版”司美格魯肽（商品名：諾和泰，Ozempic）相比，諾和盈適用于在控制飲食和增加體力活動的基礎上對成人患者的長期體重管理，初始體重指數(shù)（BMI）符合以下條件：

≥30 kg/m2（肥胖），或：

≥27 kg/m2至＜30 kg/m2（超重）且存在至少一種體重相關合并癥（例如高血糖、高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫?；蛐难芗膊〉龋?。

諾和泰則適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：在飲食控制和運動基礎上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

諾和諾德中國官網(wǎng)特別強調(diào)：用于成人長期體重管理的諾和盈、用于成人2型糖尿病治療的諾和泰都是處方藥。這兩種藥物分別用于治療兩種疾病，不可互相替代。

司美格魯肽的核心臨床試驗——STEP系列研究，主要評估了每周1次皮下注射司美格魯肽2.4 mg相比安慰劑對肥胖癥患者的治療效果。總體結果顯示，相比此前上市的、大多只能將體重減少5%~10%的減肥藥，司美格魯肽在68周內(nèi)能將肥胖癥患者的體重平均降低15%左右，并且安全性良好。

其中，包含中國超重和肥胖人群的STEP 7研究結果于今年2月發(fā)表在《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）。該研究在中國、巴西和韓國的23個試驗點篩選了448名參與者，研究開始前的平均體重為96.4 kg，平均BMI為34.0 kg/m2（肥胖）。

研究結果顯示，在伴或不伴有2型糖尿病的超重或肥胖東亞人群中，所有參與者都接受飲食（在每日所需總能量上制造500 kcal的能量缺口）和鍛煉（每周運動150分鐘）干預的情況下，與安慰劑相比，司美格魯肽2.4 mg方案（起始劑量為0.25 mg，前16周內(nèi)每4周進行一次固定劑量遞增，每次遞增到0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg、2.4 mg，然后維持2.4 mg的劑量）每周一次皮下注射，可更顯著地減輕體重且具有臨床意義。

從研究剛開始到第44周，與安慰劑組相比，司美格魯肽組參與者的平均體重減輕幅度更明顯：司美格魯肽2.4 mg組體重平均下降了12.1%，平均減輕了11.5 kg；而安慰劑組體重平均下降3.6%，平均減輕了3.4 kg。

司美格魯肽組參與者的BMI下降了4.1 kg/m2，而安慰劑組下降1.2 kg/m2。

在第44周，司美格魯肽2.4 mg組體重減輕5%或更多的參與者比例達到85%，高于安慰劑組（31%）。

司美格魯肽組的參與者的血脂也有明顯改善：

（1）總膽固醇平均降低了5.2% ，而安慰劑組升高了3.1%；

（2）低密度脂蛋白膽固醇（俗稱“壞膽固醇”）水平平均降低了2.2%，而安慰劑組則升高了3.2%；

（3）甘油三酯水平降低幅度高達28.0%，而安慰劑組則降低了4.5%。

此外，司美格魯肽還被發(fā)現(xiàn)在保護心血管、膝關節(jié)、緩解脂肪性肝炎等方面效果顯著。

2024年3月，司美格魯肽注射液用于降低患有心血管疾病和超重或肥胖成人的心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風風險的適應癥已在美國獲批，且該適應癥也于今年8月在中國申報上市。

2024年10月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表的STEP 9臨床3期研究結果顯示，在肥胖相關膝骨關節(jié)炎伴有中重度疼痛的患者中，接受司美格魯肽治療15.6周（每周一次）相較于安慰劑可減重10.5%，還能顯著降低患者的膝骨關節(jié)炎疼痛評分。

2024年11月初，ESSENCE關鍵臨床3期研究第1部分的主要結果顯示，使用司美格魯肽可顯著緩解代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纖維化，并有62.9%的患者實現(xiàn)了脂肪性肝炎消退，而安慰劑組的這一比例為34.1%。

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除了上述成果，司美格魯肽還被發(fā)現(xiàn)具有其他方面的好處。比如今年9月在歐洲皮膚病和性病學會（EADV）大會上公布的一項開創(chuàng)性研究表明，接受司美格魯肽治療的慢性皮膚病化膿性汗腺炎（HS）肥胖患者的HS發(fā)作次數(shù)減少，發(fā)作頻率從平均每8.5周一次降至每12周一次。此外，知名醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）今年8月發(fā)布的司美格魯肽事后匯總分析結果顯示，在射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者中，使用司美格魯肽可減少患者發(fā)生心血管死亡或心力衰竭惡化事件復合終點的風險達31%。

GLP-1類藥物的發(fā)展歷程

學過生物的朋友們都知道，主要分泌胰島素的胰島β細胞功能減退，是2型糖尿病進展的主要原因。而科學家在血糖調(diào)節(jié)機制的過程中還發(fā)現(xiàn)，腸道L細胞分泌的GLP-1可在消化道中調(diào)節(jié)胰島素對進食的反應，不僅能增加胰島素分泌量，同時也對胰高糖素具有抑制作用，還能刺激β細胞增殖、分化。

GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）都屬于腸促胰素。至今，人類對腸促胰素的探索已經(jīng)有超過100年的歷史。今天我們主要講講GLP-1類藥物的發(fā)展歷程。

20世紀初期，在胰島素發(fā)現(xiàn)不久后，醫(yī)學界緊接著就發(fā)現(xiàn)胰腺中還有一種激素會升高血糖，在1922年正式將其命名為胰高糖素。醫(yī)學科學界開始意識到，胰島分泌激素并不是孤立工作的。

1902年，促胰液素首次被發(fā)現(xiàn)，這是一種在腸道中分泌的某種促進胰腺分泌功能的物質(zhì)。

1906年，科學家開始嘗試用十二指腸的酸性提取物來治療糖尿病。

到1922年，人們已經(jīng)知道了胰腺會產(chǎn)生胰高糖素來對抗胰島素的降糖作用。

1932年，伊恩·拉巴雷（Jean La Barre）首次提出“腸促胰素”的概念，描述了一種可降低血糖但不會引起胰腺外分泌的、來自腸道上段黏膜的提取物。

1964年，英國和美國的兩個研究團隊發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌，提示腸道可能額外釋放了對胰島分泌具有調(diào)節(jié)作用的因子，“腸促胰素效應”得到證實。

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而后，GIP和GLP-1被確定為主要腸促胰素，并將GLP-1開發(fā)為2型糖尿病的潛在治療方法，促胰島素概念得到進一步發(fā)展。

GIP比GLP-1的發(fā)現(xiàn)時間更早，起初是在1971年從豬小腸提取物中分離得到的，1975年，科學家發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在體內(nèi)呈現(xiàn)出葡萄糖依賴性刺激胰島素釋放的特點。

隨后，在1983至1987年間，科學家們在探究哺乳動物胰高糖素原基因的克隆和測序的過程中，發(fā)現(xiàn)了又一個可以刺激胰島素釋放的腸促胰素，即GLP-1。

1983年科學家證實，GLP-1是由胰高糖素原在腸道剪切而來，會在體內(nèi)被合成為具有顯著胰島素釋放作用的短肽形式，它的酰胺化形式還可以抑制胰高糖素分泌，穩(wěn)定血糖。

由于在糖尿病患者中，腸促胰素效應受損，GIP貢獻的腸促胰素降低了約54%，而GLP-1的功能卻相對穩(wěn)定，因此早期研究以GLP-1為主。

1993年，Nauck等人發(fā)表的文章指出，GLP-1可抑制胰島α細胞分泌胰高糖素。

1997年，Drucker等還發(fā)現(xiàn)了GLP-2，它促進腸道黏膜生長的作用強于其他生長因子，且促進生長的作用僅局限于胃腸道，由此GLP-2也開始受到人們的關注與深入研究。

盡管GLP-1分子被證實在人體中也可以增加胰島素的分泌，但早期人體試驗的結果并不理想，皮下注射天然GLP-1分子幾乎無效。因為天然GLP-1分子在血液中的半衰期非常短，僅為1.5~2分鐘。當皮下注射天然GLP-1分子后，其在到達胰腺之前就會被體內(nèi)的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，這使其幾乎無法成藥。如果要用它來治療2型糖尿病，就需要很大的劑量來達到和維持療效；而當給予較大的劑量時，又會引起患者的副作用，例如惡心和嘔吐。

為了延長GLP-1的半衰期，科學家從蜥蜴毒液中獲得了一種天然肽——Exendin-4。它與人GLP-1具有53%的同源性，半衰期為2.4小時。21世紀初，一項體外研究表明，Exendin-4也可以特異性激動GLP-1受體，這使得GLP-1受體激動劑的臨床應用成為可能。隨后，基于Exendin-4的結構，2005年，Amylin公司與禮來（Eli Lilly and Company）聯(lián)合開發(fā)出的首個GLP-1受體激動劑——艾塞那肽（商品名：百泌達）在美國獲批，每天注射兩次，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與此同時，從1994年開始，諾和諾德的研究人員經(jīng)過多年攻關，最終通過在脂肪酸鏈和GLP-1類似物之間添加一個間隔物等化學修飾，將GLP-1藥物在體內(nèi)的半衰期延長至13~15小時，推出了每天只需注射一次的利拉魯肽（商品名：諾和力），并于2010年獲美國FDA批準，用于治療2型糖尿病患者。它還被發(fā)現(xiàn)有幫助減輕體重的潛在益處。之后，科研團隊開始推動利拉魯肽用于減肥的臨床試驗，并在2014年獲美國FDA批準用于治療肥胖癥。

為了進一步延長藥物的半衰期，科研團隊在利拉魯肽的基礎上進行了改進，研發(fā)出更長效的司美格魯肽，它的半衰期長達165小時，可實現(xiàn)每周1次注射的頻率，提高了患者依從性。2017年12月，司美格魯肽注射液獲美國FDA批準用于2型糖尿病患者的血糖控制。

諾和諾德科研團隊還將司美格魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強劑一起開發(fā)了口服制劑，即口服司美格魯肽，它于2019年9月獲美國FDA批準上市，用于與飲食和鍛煉相結合、改善2型糖尿病患者的血糖控制。這也是第一款獲得美國FDA批準的口服GLP-1受體激動劑，它的出現(xiàn)打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1受體激動劑注射的格局，為患者控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。

讓人驚喜的是，和利拉魯肽類似，更長效的司美格魯肽在減肥作用上同樣表現(xiàn)巨大的潛力。SUSTAIN系列研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可通過減少能量和卡路里攝入來減輕體重，且不會影響能量消耗，也不會提高靜息代謝率，但改善了食物攝入的享樂特征，也就是會讓人由于飽腹感增強而對食物的渴望減少，特別是對高脂肪食物的喜愛程度降低。2021年6月，基于STEP系列研究結果，司美格魯肽注射液（每周一次，2.4 mg）在美國獲批肥胖癥這一適應癥。

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除了上述3款藥物之外，近年還有多款GLP-1RA陸續(xù)獲批上市，如利司那肽、阿必魯肽、度拉糖肽等。

從分子結構的角度分類，可分為基于人GLP-1結構的GLP-1RA和基于激動肽4（Exendin-4）結構的GLP-1RA，前者包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性分別為97%、90%、94%、100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。

根據(jù)藥代動力學特點，GLP-1RA可分為短效、長效及超長效制劑。短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每天皮下注射1～3次；長效制劑包括利拉魯肽和德谷胰島素利拉魯肽（復方制劑），需要每天皮下注射1次；超長效制劑包括度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽微球（周制劑）及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。

盡管GLP-1RA共享相同的藥理作用機制，但不同GLP-1RA在藥物結構、藥代動力學特征上卻存在較大差別，因此也帶來不同的臨床獲益，比如在心血管獲益方面就有很大差別。與安慰劑相比，艾塞那肽、利司那肽并未顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生風險；但度拉糖肽、利拉魯肽都被發(fā)現(xiàn)能顯著降低合并心血管事件/疾病/危險因素的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件風險。SUSTAIN 6研究顯示，司美格魯肽注射液顯著降低了合并心血管疾病的2型糖尿病患者主要心血管不良事件發(fā)生風險。

2023年，知名學術期刊《科學》（Science）將GLP-1激動劑評選為“2023年度科學突破”，并表示這標志著人類在對抗肥胖癥及其相關并發(fā)癥的長期斗爭中的重要里程碑。

2024年，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)GLP-1類療法的三位科學家——美國麻省總醫(yī)院的Joel Habener教授、洛克菲勒大學的Svetlana Mojsov博士，以及丹麥諾和諾德的Lotte Bjerre Knudsen博士摘得被稱為“諾獎風向標”的拉斯克獎。

自2009年5月以來，獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準的GLP-1相關藥物如下：

注：本表由健康榨知機制作，數(shù)據(jù)截至2024年11月20日。如有遺漏，歡迎補充。

（T2DM：2型糖尿病）

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參考資料

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