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臨床藥師與藥物中毒:甲醇、乙二醇和異丙醇

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年09月03日 02:04

孫樹森1，趙志剛2*
1.美國(guó)西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國(guó)馬薩諸塞 01119；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050

作者簡(jiǎn)介：孫樹森，男，藥學(xué)博士，藥物治療專家，急診醫(yī)學(xué)臨床藥學(xué)專家，急診醫(yī)學(xué)臨床助理教授。主要從事臨床藥學(xué)實(shí)踐、教育、研究和帶教。電話：001-413-7962424； E-mail: ssun@wne.edu
通訊作者：趙志剛，男，主任藥師，教授，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事醫(yī)院藥學(xué)管理和臨床藥學(xué)研究工作。電話：010-67098036；E-mail:1022zzg@ sina.com

[摘要] 世界范圍包括藥物在內(nèi)的有毒物質(zhì)中毒情形近幾十年來(lái)每年呈上升趨勢(shì)，死亡人數(shù)不斷增加。藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)當(dāng)積極參與對(duì)藥物中毒患者的救治。藥師應(yīng)當(dāng)熟悉和掌握藥物中毒以及患者管理的相關(guān)知識(shí)，本系列文章為臨床藥師提供這方面必備的資訊。本文闡述了毒性醇甲醇、乙二醇和異丙醇中毒患者的管理。
[關(guān)鍵詞] 臨床藥師；藥物中毒；甲醇；乙二醇；異丙醇；患者管理

世界范圍包括藥物、農(nóng)藥、重金屬、食物及其他化合物等有毒物質(zhì)在內(nèi)的中毒情形近幾十年來(lái)每年呈上升趨勢(shì)，中毒死亡人數(shù)也在不斷增加[1]。對(duì)急性中毒患者解救的管理不當(dāng)，諸如誤診、治療耽擱和包括解毒劑在內(nèi)治療手段的不合理選擇以及使用等，會(huì)對(duì)患者造成程度不同的傷害。藥師應(yīng)當(dāng)積極參與對(duì)藥物中毒患者的救治，并在對(duì)中毒患者的管理中發(fā)揮作為藥品資訊專家的臨床作用。藥師應(yīng)當(dāng)熟悉和掌握藥物中毒和患者管理相關(guān)知識(shí)，本系列文章將為臨床藥師提供這方面必備的資訊[2-5]。本文介紹毒性醇甲醇、乙二醇和異丙醇中毒患者的管理。
1 概述
所有醇均可引起臨床酒醉狀態(tài)，醉的強(qiáng)度與醇的分子量成正比。因此，在相同濃度時(shí)，醇類產(chǎn)生酒醉狀態(tài)的排序?yàn)橐叶?(分子量MW 62)>異丙醇 (MW 60)>乙醇 (MW 46)>甲醇 (MW 32)。醇類產(chǎn)生的毒性可以是源于母體化合物(乙醇和異丙醇)或毒性代謝物(乙二醇和甲醇)。乙醇和異丙醇是最常見引起中毒的醇類，其主要作用是胃腸道刺激和酒醉，但這兩個(gè)醇本身并不產(chǎn)生代謝性酸中毒。甲醇和乙二醇是有毒的醇類，因?yàn)樗鼈儠?huì)造成嚴(yán)重的毒性。據(jù)美國(guó)中毒控制中心協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)字[6]，在2014 年有15334例異丙醇中毒(來(lái)源包括外用酒精、清潔劑和洗手液)，其中60例為嚴(yán)重中毒包括2例死亡。同年，有1610例甲醇(包括源于汽車產(chǎn)品)和5552例乙二醇中毒。甲醇中毒患者中，有16例嚴(yán)重中毒和9名患者死亡。乙二醇中毒患者中，141例嚴(yán)重中毒和16名患者死亡。應(yīng)該指出，這些數(shù)字可能低于真實(shí)的中毒案例。
2 異丙醇
2.1 代謝和毒理 異丙醇也稱為2-丙醇，是一種無(wú)色揮發(fā)性液體，有苦和辛辣口感，芳香氣味。異丙醇被廣泛應(yīng)用于工業(yè)，作為溶劑和消毒劑，家用產(chǎn)品如外用酒精(通常為70％異丙醇)，也常見于皮膚和護(hù)發(fā)產(chǎn)品、珠寶清潔劑，洗滌劑、涂料稀釋劑和除冰劑。因其可以作為酒的廉價(jià)替代物而經(jīng)常被酗酒者攝入。異丙醇中毒通常是口服攝入，但在通風(fēng)不良的區(qū)域或使用酒精擦浴過(guò)程中也可經(jīng)吸入或皮膚接觸導(dǎo)致。70％的異丙醇的毒性劑量約為1mL/kg，但只需0.5mL/kg就可能引起中毒癥狀。成人最小致死劑量報(bào)告為約2～4mL/kg，但有服用達(dá)1L而生存的報(bào)道。兒童對(duì)毒性作用敏感，吞咽3口70％的異丙醇即可出現(xiàn)中毒。
異丙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的效果大約是乙醇的兩倍，作用持續(xù)時(shí)間為乙醇的2～4倍。異丙醇可經(jīng)消化道迅速吸收，攝入后30～120分鐘達(dá)血液峰值，并迅速分布于體液(分布體積類似于乙醇，0.6 L/kg)。異丙醇主要通過(guò)肝臟醇脫氫酶代謝為乙酮(而不是酸)。因此，異丙醇中毒的標(biāo)志是患者出現(xiàn)酮癥及無(wú)酸中毒的滲透壓隙。雖然高濃度的丙酮可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制但不會(huì)造成眼睛、腎臟、心臟或代謝毒性。丙酮主要由腎臟排出，部分通過(guò)肺排出。異丙醇攝入后約30～60分鐘，血清中出現(xiàn)丙酮，約3小時(shí)可在尿中檢測(cè)到。異丙醇消除半衰期為6～7小時(shí)，而丙酮的消除半衰期為17～27小時(shí)。丙酮的長(zhǎng)半衰期可造成異丙醇中毒精神系統(tǒng)抑制狀態(tài)的延長(zhǎng)。
2.2 中毒臨床表現(xiàn)和診斷 異丙醇的主要臨床毒性是異丙醇和代謝物丙酮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，以及異丙醇對(duì)胃的刺激。攝入30～60分鐘可出現(xiàn)癥狀，幾個(gè)小時(shí)后達(dá)峰值，丙酮的作用癥狀可持續(xù)更多小時(shí)。在醇脫氫酶的代謝過(guò)程中由于NADH/NAD+比率的增加，患者可能會(huì)產(chǎn)生低血糖。
異丙醇中毒的一個(gè)顯著標(biāo)致是早期出現(xiàn)對(duì)胃的刺激。胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、急性胰腺炎、出血性胃炎及上消化道出血。重度中毒的標(biāo)記是患者出現(xiàn)早期昏迷、呼吸抑制和繼發(fā)于周圍血管擴(kuò)張的低血壓，也有報(bào)道橫紋肌溶解和腎衰竭。診斷主要基于攝入史以及滲透壓間隙升高、無(wú)重度酸中毒和異丙醇或其代謝物丙酮的水果氣味。
應(yīng)評(píng)估患者是否有上下消化道出血。攝入1～3小時(shí)可能出現(xiàn)酮尿和酮血。其他實(shí)驗(yàn)室檢查包括電解質(zhì)、葡萄糖、血尿素氮、肌酐、血清滲透壓和滲透壓間隙、動(dòng)脈血?dú)鉁y(cè)定或血氧測(cè)定。
2.3 患者管理異丙醇中毒治療主要是支持療法[7]。需監(jiān)測(cè)患者呼吸抑制，對(duì)患者進(jìn)行氣道管理如插管。若發(fā)生昏迷、血壓過(guò)低和低血糖則給與對(duì)癥治療。除非患者同時(shí)攝入其他有毒物質(zhì)，不應(yīng)給予活性炭。因異丙醇攝入后吸收迅速，故洗胃對(duì)于少量攝入(吞咽1～2口)或攝入時(shí)間超過(guò)30分鐘的患者似乎無(wú)效。不應(yīng)當(dāng)使用甲吡唑或乙醇治療，因?yàn)楫惐嫉拇x產(chǎn)物丙酮的毒性并不超過(guò)異丙醇本身的毒性。使用甲吡唑或乙醇會(huì)阻止異丙醇的代謝，從而可能延長(zhǎng)異丙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。如果需要治療胃腸道出血，應(yīng)獲取患者血型和交叉匹配。嚴(yán)重中毒患者，血液透析可有效清除異丙醇和丙酮，但很少使用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者僅需要支持性治療即可。如果低血壓對(duì)常規(guī)治療無(wú)響應(yīng)或當(dāng)異丙醇血液水平>400mL/dL(>66mmol/L)可考慮血液透析。嗜睡或長(zhǎng)時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制患者，應(yīng)住院治療?？诜惐?～6小時(shí)后沒有癥狀的患者，可出院并轉(zhuǎn)診接受藥物濫用輔導(dǎo)或精神健康評(píng)估。
3 甲醇和乙二醇
3.1 甲醇代謝和毒理 甲醇是一種無(wú)色、揮發(fā)性液體，具有鮮明的“酒”的氣味。甲醇用于合成其他化學(xué)品，是汽車擋風(fēng)玻璃清洗液、火爐、火鍋固體燃料、模型飛機(jī)燃料、化油器清洗劑、天然氣管線防凍液、影印劑的常用成分。在水果、蔬菜、含有阿斯巴甜的產(chǎn)品和發(fā)酵白酒中有少量的甲醇。甲醇中毒的大多數(shù)病例是口服攝入，無(wú)意攝入通常是飲用了擋風(fēng)玻璃清洗液等汽車清潔產(chǎn)品。在世界范圍內(nèi)，有來(lái)自污染的酒精飲料甲醇中毒的爆發(fā)。甲醇曾被酗酒者用作乙醇替代品。甲醇可通過(guò)吸入或皮膚接觸后造成全身吸收，但這種情況很少會(huì)導(dǎo)致顯著的臨床毒性。因此，輕微的皮膚或吸入性暴露后不需要對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估或觀察。
甲醇被迅速吸收，30～60分鐘內(nèi)達(dá)到血濃度峰值；在體內(nèi)水環(huán)境中迅速分布，分布容積0.6～0.77 L/kg。如果不進(jìn)行治療，人最小致死劑量大約為1g/kg或1.25mL/kg。造成永久性視力損傷的成人所需劑量約24g或30mL。甲醇在肝臟通過(guò)醇脫氫酶代謝為甲醛，然后通過(guò)醛脫氫酶代謝到甲酸。在低甲醇濃度下，代謝表現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)，消除半衰期為1.8～3小時(shí)。在較高的甲醇濃度時(shí)，代謝切換到零級(jí)動(dòng)力學(xué)，血液甲醇水平以固定速率下降，大致8.5mg/dL/h (2.7mmol/L/h)。約10%～20%未被代謝的甲醇經(jīng)呼吸作用排泄。
甲醇本身僅具有輕微的毒性(酒醉和胃刺激)，但主要毒性是經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的代謝物質(zhì)而引起代謝性酸中毒和終末器官損害。對(duì)中毒的治療主要是終止這些有毒代謝產(chǎn)物的形成。甲醇經(jīng)醇脫氫酶緩慢代謝為甲醛，再經(jīng)醛脫氫酶代謝到甲酸。甲酸是甲醇中毒后發(fā)生毒性和代謝性酸中毒的代謝物，而致盲主要由甲酸引起。酸中毒的程度和發(fā)生的時(shí)間與甲酸含量有很好的相關(guān)性。甲酸毒性的主要機(jī)制是其與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，阻止氧化磷酸化過(guò)程，這導(dǎo)致無(wú)氧代謝和乳酸酸中毒。另外，甲醇代謝增加了NADH/NAD+的比率，這有利于丙酮酸至乳酸的轉(zhuǎn)化，由此惡化乳酸性酸中毒。在甲醇中毒初期，酸中毒是由于甲酸本身。而在中毒后期，隨著細(xì)胞有氧呼吸受阻，使乳酸累積，酸中毒主要來(lái)自乳酸的貢獻(xiàn)。甲酸對(duì)細(xì)胞色素氧化酶的抑制作用隨pH值降低而升高，因此乳酸血癥加劇了有氧代謝的抑制。pH的降低也有利于甲酸以未解離的形式存在(相對(duì)于甲酸根離子)，使甲醇更容易地橫跨組織屏障移動(dòng)。因此，在較低的pH值情形下，甲酸可以更多地進(jìn)入腦和眼組織，惡化中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制以及視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的損傷。較低的pH也可通過(guò)增加腎小管的重吸收而延長(zhǎng)甲酸消除。
3.2 乙二醇代謝和毒理 乙二醇是一種無(wú)色、無(wú)臭有甜味的液體。乙二醇是汽車防凍液的基本成分(高達(dá)95%)，也有許多其他用途，如作為甘油替代品、防腐劑、液壓制動(dòng)液的成分、泡沫穩(wěn)定劑以及化學(xué)合成。幾乎所有乙二醇中毒都是口服攝取(有意或無(wú)意)，因?yàn)橐叶季哂袠O低的蒸氣壓，皮膚穿透不好。乙二醇的甜味使得乙二醇容易被兒童飲用。乙二醇從消化道吸收迅速，1～4小時(shí)達(dá)血峰值，在人體內(nèi)分布迅速(0.5～0.8L/kg)。人最小致死劑量估計(jì)為1.0～1.5mL/kg或1.1～1.7g/kg(成人約100mL)。甲醇、乙二醇本身具有輕微的毒性，而且比甲醇和乙醇酒醉更強(qiáng)并引起胃刺激。乙二醇造成人體代謝性酸中毒和終末器官損害主要是其肝氧化的毒性代謝物。乙二醇攝入劑量約80％經(jīng)肝臟代謝，其他的20％以母體形式經(jīng)尿排泄。當(dāng)乙二醇代謝沒有被抑制時(shí)，呈現(xiàn)出一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)，消除半衰期大約為3～8小時(shí)。乙二醇通過(guò)醇脫氫酶轉(zhuǎn)化到乙醇醛，乙醇醛經(jīng)醛脫氫酶代謝為乙醇酸。乙醇酸隨后轉(zhuǎn)化為乙醛酸是乙二醇消除的限速步驟。乙醇酸是有毒的代謝物，其蓄積是造成代謝性酸中毒的主要原因。一旦乙醇酸轉(zhuǎn)化為乙醛酸，便可以通過(guò)幾個(gè)途徑被代謝掉，主要途徑是乙醛酸轉(zhuǎn)換為草酸。草酸與鈣形成配合物，這導(dǎo)致低血鈣癥和草酸鈣晶體在組織和尿液沉淀。乙二醇中毒對(duì)終末器官的損傷被認(rèn)為是由于乙醇酸的直接細(xì)胞毒性(盡管這種確切機(jī)制尚不清楚)，以及草酸鈣晶體沉淀對(duì)組織的損傷。
3.3 中毒臨床表現(xiàn)和診斷
3.3.1 甲醇中毒臨床表現(xiàn) 甲醇中毒的特征是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制、代謝性酸中毒和視覺變化。然而，多個(gè)其他器官系統(tǒng)也受到影響。甲醇中毒預(yù)后較差的指征是患者出現(xiàn)昏迷、驚厥和嚴(yán)重的代謝性酸中毒。中毒的嚴(yán)重程度大多與酸中毒的水平而不是甲醇的水平相關(guān)。因?yàn)榧状夹枰x為甲酸造成組織損傷，中毒的臨床癥狀和體征可以顯著延遲，可在接觸12～24小時(shí)后出現(xiàn)。因?yàn)橐掖伎筛?jìng)爭(zhēng)醇脫氫酶，如果患者同時(shí)攝入乙醇，甲醇毒性代謝物的形成將被延遲。
在攝入后的最初幾小時(shí)，甲醇中毒患者表現(xiàn)出醉態(tài)，如患者耐受乙醇也會(huì)表現(xiàn)出對(duì)甲醇興奮作用的耐受性。甲醇中毒神經(jīng)癥狀包括頭痛、眩暈、頭暈和癲癇發(fā)作。視網(wǎng)膜和視神經(jīng)組織似乎對(duì)甲酸的毒性作用特別敏感。眼毒性可表現(xiàn)為畏光、模糊或“雪原”的視景，臨床檢查可發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫、罕見眼球震顫以及一旦發(fā)生了永久性的傷害出現(xiàn)非反應(yīng)性瞳孔散大。頭部CT可以顯示雙邊殼壞死，皮層下白質(zhì)的損害和其他甲醇中毒腦損傷等圖案。在極少數(shù)情況可能發(fā)生顱內(nèi)出血，在考慮肝素用于血液透析或其他原因時(shí)首先要獲得一個(gè)非增強(qiáng)頭部CT。心血管系統(tǒng)毒性包括心動(dòng)過(guò)速和低血壓，可出現(xiàn)休克。起初患者常表現(xiàn)出試圖彌補(bǔ)代謝性酸中毒呼吸急促和呼吸困難，但隨著時(shí)間的推移，會(huì)進(jìn)展為呼吸衰竭。甲醇刺激胃腸道，并可能引起腹痛、食欲不振、惡心、嘔吐、胰腺炎或胃炎。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)橫紋肌溶解癥、腎功能衰竭、昏迷和休克。
3.3.2 乙二醇中毒臨床表現(xiàn) 乙二醇中毒的特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、代謝性酸中毒和腎功能衰竭。然而，多個(gè)其他器官系統(tǒng)可能會(huì)受到影響。臨床中毒可分為三個(gè)階段，時(shí)間階段可以變化和重疊[7]：① 第一階段或“神經(jīng)系統(tǒng)”毒性階段：通常出現(xiàn)在攝入后30分鐘至12小時(shí)，受害者可能會(huì)出現(xiàn)醉酒一樣的中毒癥狀。對(duì)乙醇的抑制作用耐受患者也可表現(xiàn)出對(duì)乙二醇酒醉的耐受?；颊呓?jīng)常被描述為出現(xiàn)酒醉(共濟(jì)失調(diào)、混亂和言語(yǔ)不清)，但呼吸沒有乙醇?xì)馕丁Ｒ叶贾苯哟碳の改c道，可能導(dǎo)致腹部疼痛、惡心和嘔吐。毒性代謝物的產(chǎn)生通常需要4～ 12小時(shí)，如果同時(shí)攝入乙醇或需要更長(zhǎng)時(shí)間。乙醇酸和草酸鈣結(jié)晶對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的影響包括腦水腫、基底節(jié)出血性梗死和腦膜炎。鈣與草酸結(jié)合而發(fā)生的低鈣血癥，可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。②第二階段或“心肺”毒性階段：開始于攝入后12～24小時(shí)，產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物后出現(xiàn)代謝性酸中毒，其特征是心動(dòng)過(guò)速和可能的高血壓，補(bǔ)償代謝性酸中毒出現(xiàn)的呼吸急促。乙醇酸和草酸晶體在組織中的沉積導(dǎo)致多器官系統(tǒng)衰竭，包括心臟衰竭、急性肺損傷和肌炎。在任何階段出現(xiàn)的低鈣血癥，可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，心肌抑制和心律失常。死亡主要發(fā)生在這個(gè)階段。③第三階段或“腎”毒性階段：往往延遲至攝入后24～72小時(shí)。由于草酸鈣晶體在近端小管沉積，造成腎功能衰竭，是嚴(yán)重乙二醇中毒的最常見的主要并發(fā)癥。短期血液透析通常是必需的，腎臟復(fù)蘇可能需要數(shù)周或數(shù)月。遲發(fā)性神經(jīng)病變，可能會(huì)出現(xiàn)在乙二醇中毒后5～20天。
3.4 中毒臨床診斷 疑似甲醇或乙二醇中毒患者實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括血液中乙醇含量、血糖、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血化學(xué)狀況、計(jì)算陰離子和滲透壓間隙、血清滲透壓、肌酸激酶水平。如果出現(xiàn)代謝性酸中毒或滲透壓間隙，可獲取血清酮或β羥基丁酸酯和乳酸水平。對(duì)故意過(guò)量患者，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)血乙酰氨基酚和水楊酸水平。不明性酸中毒患者應(yīng)考慮甲醇或乙二醇中毒?；颊呓佑|甲醇或乙二醇后不會(huì)立即出現(xiàn)酸中毒，母體化合物必須被轉(zhuǎn)換成毒性代謝物才能出現(xiàn)，可延遲數(shù)小時(shí)，尤其是如果患者同時(shí)攝入乙醇。
診斷甲醇或乙二醇中毒的最好化驗(yàn)是測(cè)定相應(yīng)醇的濃度水平。甲醇血清水平<20mg/dL(<6mmol/L) 時(shí)患者通常無(wú)癥狀，高于此濃度時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。甲醇水平>50mg/dL(>16mmol/L) 出現(xiàn)眼毒性，死亡的風(fēng)險(xiǎn)一般為水平上升>150至200mg/dL(>47至62mmol/L)。然而，與甲醇濃度相關(guān)的毒性取決于攝取的時(shí)間長(zhǎng)短和獲取濃度的時(shí)間。比如同樣甲醇濃度50mg/d L(16mmol/L)，如果是在服用甲醇3小時(shí)測(cè)定的，毒性要小于服用12小時(shí)測(cè)定的數(shù)值?；颊咭叶挤逯邓?lt;20mg/ d L(<3.2mmol/L)，一般無(wú)癥狀。如同甲醇，與給定乙二醇濃度相關(guān)聯(lián)的毒性取決于攝取乙二醇后測(cè)定的時(shí)間。
很多時(shí)候?qū)嶒?yàn)室無(wú)法及時(shí)獲取甲醇和乙二醇水平來(lái)幫助初始治療決策。在這種情況下，可以用滲透壓隙作為有毒醇水平的替代標(biāo)記[8]。滲透壓隙是計(jì)算得到的摩爾滲透壓與在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)得的摩爾滲透壓之間的差異。甲醇和乙二醇，但不是他們的代謝產(chǎn)物，具有滲透活性，導(dǎo)致所測(cè)量的血清摩爾滲透壓測(cè)量值升高。滲透壓隙“正?！敝档姆秶?14～+10m Osm/kg，范圍可以隨實(shí)驗(yàn)室不同而有差異。一般情況下，滲透壓隙超過(guò)10～ 15mOsm/kg提高了中毒的可能，>50mOsm/kg高度提示甲醇或乙二醇中毒并伴有死亡率增加。當(dāng)甲醇和乙二醇自身濃度達(dá)峰值(約攝入30～60分鐘后)和出現(xiàn)顯著代謝之前，滲透壓隙最高。隨著母體化合物的代謝，滲透壓隙將減少。因此，如果患者晚就診，可能沒有顯著滲透壓隙。代謝發(fā)生時(shí)，酸性代謝產(chǎn)物積聚造成陰離子間隙代謝性酸中毒，滲透壓隙縮小。有時(shí)候如果在中間范圍的時(shí)間段，患者會(huì)同時(shí)具有滲透壓隙和陰離子間隙。
血漿中正常的陰離子間隙是8～12mEq/L，包括一些不可測(cè)量的陰離子(如磷酸鹽、硫酸鹽和陰離子蛋白)。代謝性酸中毒通常伴有陰離子間隙的升高。陰離子間隙升高酸中毒通常由乳酸積累引起，也可由其他不可測(cè)量的陰離子引起，比如甲酸(致甲醇中毒)，羥乙酸鹽或草酸(致乙二醇中毒)。大多數(shù)臨床情況，陰離子間隙>15m Eq/L時(shí)，應(yīng)視為異常[8]。但是有毒醇中毒時(shí)，需要時(shí)間將醇轉(zhuǎn)化為酸中毒代謝物，如甲醇多達(dá)12～16小時(shí)，所以正常陰離子間隙并不排除甲醇或乙二醇中毒診斷。
約一半的乙二醇中毒患者，尿液中出現(xiàn)草酸鈣結(jié)晶水合物。水合物可出現(xiàn)在攝取后4～6小時(shí)，并可能持續(xù)數(shù)天，特別是腎功能衰竭的患者。
4 甲醇和乙二醇中毒的患者管理
因?yàn)榧状己鸵叶紨z入后被迅速吸收，所以洗胃和活性炭無(wú)治療益處，除非患者同時(shí)服用其他毒物。治療的基本手段包括初始復(fù)蘇、提供心肺支持、糾正酸中毒、防止形成有毒的代謝物，并增強(qiáng)母體化合物和毒性代謝物的清除[7]。視覺障礙可能是甲醇中毒的永久并發(fā)癥。雖然甲吡唑或乙醇和碳酸氫鈉治療可以防止眼毒性，但沒有其他被證明的治療手段可預(yù)防或恢復(fù)視覺損壞。
4.1 糾正酸中毒 糾正酸中毒可改善甲醇中毒患者的預(yù)后，因酸中毒可增強(qiáng)甲酸的毒性。糾正酸中毒也可迅速改善視覺等全身癥狀。此外，堿化可能有助于減少甲酸在近端腎小管的重吸收，增加甲酸的排除。但是，如果對(duì)患者采取抑制代謝和血液透析治療，堿化的好處可能是模棱兩可的。當(dāng)甲醇中毒時(shí)，可給予靜脈碳酸氫鈉輸液維持血清p H>7.30。沒有任何證據(jù)表明，堿化對(duì)乙二醇中毒特別有益，但如果出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒，pH值<7.20，使用碳酸氫鈉可能是合理的。
4.2 抑制毒代謝物生成 因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn)甲醇和乙二醇中毒可能花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，在分析患者中毒情形和作出診斷之前對(duì)患者及時(shí)治療是非常重要的，可防止患者發(fā)生嚴(yán)重中毒狀態(tài)如失明或腎功能衰竭。應(yīng)使用乙醇或甲吡唑來(lái)阻止醇代謝以防止有毒代謝產(chǎn)物的形成，見表1。用乙醇或甲吡唑治療大大減緩了甲醇和乙二醇的消除。因?yàn)楦蔚难趸灰种?，消除由一?jí)動(dòng)力學(xué)腎排泄確定。甲醇的消除半衰期平均為52小時(shí)(范圍22～87小時(shí))(相對(duì)于無(wú)代謝阻斷時(shí)，消除半衰期為1.8～3小時(shí))；乙二醇消除半衰期為13～20小時(shí)(相對(duì)于無(wú)代謝阻斷時(shí)，消除半衰期3～8小時(shí))。

4.2.1 解毒劑甲吡唑的合理使用 甲醇或乙二醇代謝的第一步由乙醇脫氫酶進(jìn)行，此酶被乙醇或甲吡唑競(jìng)爭(zhēng)抑制。乙醇和甲吡唑比甲醇或乙二醇對(duì)醇脫氫酶有更高的親合力。雖然乙醇傳統(tǒng)上用于阻止甲醇和乙二醇中毒代謝，很多醫(yī)院已使用甲吡唑取代乙醇。在乙二醇或甲醇中毒早期(明顯酸中毒癥狀出現(xiàn)之前)使用甲吡唑進(jìn)行治療可避免腎透析。甲吡唑初始劑量和維持劑量之間間隔12個(gè)小時(shí)，這個(gè)間隔可用來(lái)對(duì)懷疑乙二醇或甲醇中毒患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診。甲吡唑的主要優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)產(chǎn)生使用乙醇療法所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、胃腸刺激和低血糖。甲吡唑相對(duì)于乙醇也不容易出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤。甲吡唑使用主要限制因素是相對(duì)于乙醇的高費(fèi)用。
甲吡唑的負(fù)荷劑量是15mg/kg，12小時(shí)后開始維持劑量給藥。維持劑量為10mg/kg，每12小時(shí)給藥4次。如果治療周期超過(guò)48小時(shí)以上，隨后劑量需增加至每12小時(shí)15mg/kg。維持劑量的增加是因?yàn)榧走吝虼龠M(jìn)自身代謝。甲吡唑必須用100mL的生理鹽水或者5%的葡萄糖進(jìn)行稀釋。所有劑量需通過(guò)緩慢靜脈滴注30分鐘。治療需持續(xù)直到甲醇或乙二醇濃度低于20mg/dL(甲醇<6mmol/L或乙二醇<3mmol/L)，血pH 正常以及無(wú)中毒癥狀[9]。
嚴(yán)重中毒患者，代謝性酸中毒和器官損傷，需要同時(shí)接受血液透析。血液透析需要額外劑量的甲吡唑來(lái)代替其在血液透析過(guò)程中的損失。建議給藥頻率增加到每4小時(shí)一次。表2列出了血液透析時(shí)甲吡唑的給藥方式。

甲吡唑的不良反應(yīng)最常見有頭痛(14％)、惡心(11％)、頭暈、嗜睡與金屬味覺(6％)。其他不常見的不良反應(yīng)包括靜脈炎、皮疹、發(fā)熱、嗜酸粒細(xì)胞增多。甲吡唑多次給藥后會(huì)出現(xiàn)短暫的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。甲吡唑未被批準(zhǔn)用于兒童，但已成功地應(yīng)用在乙二醇和甲醇中毒孩子的解救。甲吡唑?qū)儆贔DA 妊娠C級(jí)(不確定的)，然而對(duì)于重癥孕婦也可以急性、短期應(yīng)用。母乳中是否有排泄未知。
4.2.2 解毒劑乙醇的合理使用 如果無(wú)甲吡唑或患者對(duì)其過(guò)敏，乙醇可以用于抑制有毒醇代謝。乙醇可以經(jīng)口服或靜脈(IV)使用。雖然當(dāng)乙醇血液水平低至30mg/dL(7mmol/L)就可以防止甲醇或乙二醇代謝，一般的建議是保持乙醇水平100～150mg/dL(22～33mmol/L)目標(biāo)。嚴(yán)重有毒醇中毒時(shí)，可以降低乙醇對(duì)醇脫氫酶抑制的有效性，為有效地阻止有毒代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，可能需要保持乙醇水平>150mg/dL(>33mmol/L)。因?yàn)橐掖冀o藥個(gè)體響應(yīng)變化很大，取決于基線乙醇消耗量，要達(dá)到所需的乙醇水平可能是困難的。
乙醇的負(fù)荷劑量是800mg/kg(10m L/kg的10％V/V溶液)。維持劑量的變化取決于患者的基線乙醇使用，但一般保持在100mg/kg/h (1.2mL/kg/h 10% V/V溶液)，范圍70～150mg/kg/h (0.8～2m L/kg/h 10％的V/V溶液)。使用40%乙醇口服負(fù)荷劑量(經(jīng)口或鼻胃管)為1.5～2mL/kg，隨后維持劑量為0.2～0.5mL/kg/h[7]。血清的乙醇濃度應(yīng)每1～2小時(shí)監(jiān)測(cè)。血液透析患者，所有的維持劑量需要加倍。嚴(yán)重的成人中毒，當(dāng)甲吡唑治療可能會(huì)推遲或送醫(yī)院時(shí)間可能很長(zhǎng)，給患者(70kg)服用90～120mL 40%白酒可充分提高血液中乙醇濃度來(lái)抑制有毒醇的代謝，維持劑量是每小時(shí)30～60m L。繼續(xù)乙醇治療直到毒性醇水平<20mg/dL(甲醇<6mmol/L或乙二醇<3mmol/L) 和代謝性酸中毒已解決。用乙醇的缺點(diǎn)是導(dǎo)致醉酒狀態(tài)，需對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)抑制。個(gè)體代謝差異使乙醇給藥復(fù)雜化，需要頻繁監(jiān)測(cè)乙醇的血清水平和調(diào)整劑量。兒童和營(yíng)養(yǎng)不良的患者特別易發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，需仔細(xì)監(jiān)測(cè)。使用10％的V/V乙醇溶液需要中心靜脈通路，因?yàn)槿芤菏歉邼B和刺激外周靜脈。使用濃度較低的如5％的V/V 乙醇溶液，則可能需要使用較大量的V/V液體。

4.3 血液透析 血液透析能迅速清除有毒的醇類和代謝物，以及糾正酸堿紊亂，從而縮短阻斷代謝治療的持續(xù)時(shí)間。嚴(yán)重中毒患者如果出現(xiàn)重度酸中毒、視力改變、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或腎功能衰竭以及醇血清水平≥50mg/dL(甲醇≥15mmol/L或乙二醇≥7.5mmol/L)可能需要急診血液透析，見表3[7]。但這一標(biāo)準(zhǔn)已被質(zhì)疑，因?yàn)樵S多具有較高的甲醇或乙二醇血水平患者，可用不通過(guò)血液透析而有效治療。應(yīng)考慮患者整體臨床情況，而不是僅基于毒醇的血清水平來(lái)決定血液透析的需要。血液透析停止后，有毒醇濃度可能會(huì)出現(xiàn)一些反彈，所以建議透析停止后幾個(gè)小時(shí)繼續(xù)阻斷代謝的治療，復(fù)查醇血液水平以確保有毒醇含量仍然很低。

4.4 維生素輔助治療 B族維生素(含葉酸)輔助治療可幫助更快速地清除甲醇和乙二醇的毒性代謝產(chǎn)物，雖然沒有確鑿的證據(jù)表明該治療是必要的甚至有益的。甲醇中毒，高劑量葉酸或亞葉酸可幫助甲酸轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水。首選亞葉酸(活化葉酸)，但如果沒有亞葉酸可以使用葉酸。推薦的給藥劑量是1mg/kg(最多50mg)，每4～6小時(shí)給藥。乙二醇中毒時(shí)，輔助治療包括吡哆素、硫胺素和鎂，可促進(jìn)乙醛酸代謝為無(wú)毒的甘氨酸和α羥基β-ketoadipoic酸[7]。鎂可采用硫酸鎂2克，一次性劑量。兩個(gè)B族維生素需大劑量給藥：硫銨素100mg和吡哆素50～100mg，每6小時(shí)一次，持續(xù)兩天。
甲醇或乙二醇中毒的癥狀可能會(huì)延遲，特別是如果患者同時(shí)攝入乙醇。疑似乙二醇中毒的患者應(yīng)觀察和監(jiān)測(cè)6小時(shí)。如果6小時(shí)后，患者體內(nèi)無(wú)乙醇，無(wú)癥狀，沒有滲透壓隙，也沒有代謝性酸中毒，患者可以出院。甲醇毒性可能會(huì)延遲較長(zhǎng)，所以對(duì)疑似甲醇攝取的患者，應(yīng)使用相同的標(biāo)準(zhǔn)觀察12小時(shí)。有顯著癥狀和體征的患者應(yīng)入住重癥監(jiān)護(hù)室。當(dāng)患者就診到無(wú)法提供血液透析或監(jiān)護(hù)設(shè)施的醫(yī)院，如果患者病情足夠穩(wěn)定應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診。有自殺傾向患者，當(dāng)他們的病情好轉(zhuǎn)后，出院前應(yīng)接受心理評(píng)估。
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