01MPC轉(zhuǎn)運機(jī)制的揭秘

【 研究背景與意義 】

線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）在細(xì)胞代謝中起到樞紐作用，對于糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎及神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)極為重要。其機(jī)制的研究將推動代謝性疾病治療的進(jìn)展。線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）在細(xì)胞代謝中扮演著舉足輕重的角色，它不僅是連接細(xì)胞溶質(zhì)糖酵解與線粒體氧化磷酸化的關(guān)鍵樞紐，還負(fù)責(zé)將丙酮酸高效轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)，從而充當(dāng)代謝過程的“守門人”。此外，MPC還成為了糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)的重要靶點。然而，盡管MPC在生理和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中占據(jù)著舉足輕重的地位，但其詳細(xì)的轉(zhuǎn)運機(jī)制以及藥物抑制方式仍知之甚少。因此，對MPC的精細(xì)結(jié)構(gòu)和抑制機(jī)制進(jìn)行深入探索，不僅有助于增進(jìn)我們對細(xì)胞代謝的理解，也為代謝性疾病的治療帶來了全新的可能。

2025年3月5日，斯坦福大學(xué)馮亮團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊Nature上發(fā)表了關(guān)于線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）結(jié)構(gòu)與抑制機(jī)制的研究論文。該研究采用冷凍電鏡技術(shù)，詳細(xì)解析了人源MPC的多種構(gòu)象狀態(tài)，并深入探討了其底物結(jié)合與小分子抑制的機(jī)理。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅為進(jìn)一步理解MPC的功能機(jī)制提供了堅實的分子基礎(chǔ)，也為設(shè)計靶向藥物和治療代謝性疾病帶來了新的希望，標(biāo)志著線粒體轉(zhuǎn)運研究領(lǐng)域的一項重大突破。

【 結(jié)構(gòu)解析 】

馮亮團(tuán)隊通過冷凍電鏡技術(shù)解析了MPC的多種構(gòu)象狀態(tài)，揭示MPC1和MPC2組成異源二聚體，與SLC25家族成員存在顯著差異。通過冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊成功解析出多組高分辨率的MPC蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而為深入理解MPC的結(jié)構(gòu)特征提供了基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)分析揭示，MPC1和MPC2組成了異源二聚體，這一發(fā)現(xiàn)與廣為人知的SLC25線粒體轉(zhuǎn)運蛋白家族成員存在顯著差異。

【 底物結(jié)合與轉(zhuǎn)運機(jī)制 】

結(jié)構(gòu)分析和生化實驗明確了MPC的底物轉(zhuǎn)運通道，并捕獲了其內(nèi)向型和外向型構(gòu)象間的轉(zhuǎn)換。結(jié)合結(jié)構(gòu)分析和生化實驗，研究團(tuán)隊進(jìn)一步確定了MPC的底物轉(zhuǎn)運通道及其中心結(jié)合位點，包括周圍的關(guān)鍵氨基酸殘基。同時，該研究還捕捉到了MPC在內(nèi)向型和外向型構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)換。

【 小分子抑制機(jī)制 】

研究探討了UK5099、AKOS和GW604714X三種小分子抑制劑與MPC的結(jié)合及抑制機(jī)制，揭示它們通過鎖定MPC的構(gòu)象來抑制丙酮酸的轉(zhuǎn)運。針對MPC的三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046（簡稱AKOS）和噻唑烷二酮（TZD）衍生物GW604714X，研究團(tuán)隊深入探討了它們與MPC的結(jié)合及其發(fā)揮抑制作用的具體機(jī)制。結(jié)果顯示，這些抑制劑能夠結(jié)合于靠近線粒體基質(zhì)側(cè)的底物轉(zhuǎn)運通道，從而將MPC鎖定在基質(zhì)朝向的構(gòu)象狀態(tài)，阻斷其構(gòu)象變換和丙酮酸的轉(zhuǎn)運。此外，UK5099和AKOS還能通過與丙酮酸競爭關(guān)鍵結(jié)合位點來進(jìn)一步抑制MPC的轉(zhuǎn)運活性。而GW604714X則因其較大的分子量和獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與MPC產(chǎn)生額外相互作用，顯著增強了其親和力和抑制效果。

【 研究意義與應(yīng)用前景 】

該研究解決了長期關(guān)于MPC拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)的問題，提供了轉(zhuǎn)運過程中的分子變構(gòu)機(jī)理，為深入理解MPC的功能機(jī)制提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。研究解決了MPC的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制問題，為設(shè)計靶向藥物提供了基礎(chǔ)，推動代謝性疾病的治療進(jìn)步。同時，由于MPC失調(diào)與多種疾病密切相關(guān)，其抑制劑被視為治療代謝性疾病（如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎）的潛在候選藥物。因此，本研究提供的結(jié)構(gòu)和生化數(shù)據(jù)為設(shè)計更有效、更特異性的MPC靶向藥物奠定了堅實基礎(chǔ)。通過深入理解MPC在細(xì)胞代謝和疾病病理中的作用，研究人員有望開發(fā)出更精準(zhǔn)的干預(yù)策略，推動相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

舉報/反饋

相關(guān)知識

線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)及其抑制機(jī)制獲重大突破
Nature：馮亮團(tuán)隊解析人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)及其小分子抑制機(jī)制
線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運載體（MPC）研究進(jìn)展
Protein & Cell：腸道菌群及其代謝物在代謝性疾病中的作用
天然代糖在糖尿病人的食品中的代謝藥理及應(yīng)用前景
曾運雄博士團(tuán)隊揭秘電壓門控鈉通道：結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與疾病治療前景
揭秘秘訣清涼散：傳統(tǒng)中藥在現(xiàn)代肝臟疾病治療中的應(yīng)用
能量代謝與腦健康：揭示治療神經(jīng)退行性疾病的新方向
鎂在代謝紊亂發(fā)病機(jī)制中的作用
知識圖譜在疾病治療中的應(yīng)用.pptx

網(wǎng)址: 揭秘MPC轉(zhuǎn)運機(jī)制及其在代謝性疾病治療中的應(yīng)用前景 http://www.u1s5d6.cn/newsview1757549.html