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常言道：人是鐵，飯是鋼。吃飯是人體獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的最主要途徑。當(dāng)饑餓感產(chǎn)生時(shí)，我們開(kāi)始了進(jìn)食行為，隨著攝入的食物不斷增加，飽腹感信號(hào)逐漸增強(qiáng)，最終，放下筷子將這一頓進(jìn)食行為畫(huà)上句號(hào)。

同樣，包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物胎兒也需要進(jìn)食，只不過(guò)它們依賴(lài)胎盤(pán)獲取營(yíng)養(yǎng)和氧氣。然而，胎兒是如何控制這一過(guò)程的節(jié)奏以幫助自身發(fā)育的，科學(xué)家們對(duì)此還知之甚少。

2021年12月27日，英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員在 Developmental Cell 期刊發(fā)表了題為：The imprinted Igf2-Igf2r axis is critical for matching placental microvasculature expansion to fetal growth 的研究論文。

該研究確定了印跡基因軸是控制妊娠晚期胎盤(pán)血管發(fā)育擴(kuò)張的關(guān)鍵途徑，并證明胎兒源性信號(hào)是胎盤(pán)發(fā)育的重要功能調(diào)節(jié)因子。同時(shí)，該研究在這個(gè)印跡基因軸上揭示了父系和母系基因之間的一場(chǎng)“拔河比賽”。

胎盤(pán)是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，包含來(lái)自胎兒和母體的細(xì)胞。隨著胎兒不斷發(fā)育成長(zhǎng)，它也需要通過(guò)胎盤(pán)獲取更高水平的營(yíng)養(yǎng)。根據(jù)物種的不同，已知用于營(yíng)養(yǎng)交換的胎盤(pán)表面積在妊娠中期和晚期之間增加了5到15倍。在人類(lèi)中，胎盤(pán)血管在妊娠中期和晚期會(huì)顯著擴(kuò)張，足月時(shí)，總長(zhǎng)度可達(dá)到約320公里。有10%到15%的胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育不良，通常表現(xiàn)為胎盤(pán)血管生長(zhǎng)減少。

然而至今，關(guān)于胎兒如何向胎盤(pán)發(fā)出其營(yíng)養(yǎng)需求信號(hào)以及胎盤(pán)如何傳遞營(yíng)養(yǎng)的功能性遺傳研究還是個(gè)空白。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員使用了基因工程小鼠來(lái)模擬不同的發(fā)育條件，探索了這一過(guò)程中的不同機(jī)制。由于小鼠的生理和生物學(xué)與人類(lèi)有許多相似之處，因此，這些發(fā)現(xiàn)可以填補(bǔ)長(zhǎng)期以來(lái)的知識(shí)空白。

研究人員通過(guò)小鼠胚胎、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和滋養(yǎng)層特異性基因操作證明一種關(guān)鍵信號(hào)促進(jìn)了胎盤(pán)內(nèi)的血管生長(zhǎng)。這種信號(hào)也會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)的其他細(xì)胞發(fā)生變化，以使母體更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。

該論文的第一作者、Ionel Sandovici 博士表示，當(dāng)胎兒在子宮內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)，它需要從媽媽那里獲取食物，胎盤(pán)中的血管健康對(duì)幫助其獲得所需的適量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)至關(guān)重要。

因此，胎兒與胎盤(pán)溝通正常，血管就可以正常發(fā)育擴(kuò)張；而當(dāng)這種溝通中斷時(shí)，血管就不能正常發(fā)育，胎兒就難以獲取所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)發(fā)育不良。

研究人員發(fā)現(xiàn)，胎鼠會(huì)發(fā)送一種名為胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）的信號(hào)，通過(guò)臍帶到達(dá)胎盤(pán)。在人類(lèi)中，臍帶中IGF2的水平在妊娠29周到足月之間逐漸增加。

已知IGF2過(guò)量與生長(zhǎng)過(guò)度相關(guān)；而IGF2不足則與發(fā)育不良相關(guān)。太大或太小的胎兒在出生時(shí)更有可能遭受痛苦甚至死亡，而且成年后患糖尿病和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

此前的研究已證實(shí)IGF2還能促進(jìn)產(chǎn)生它的器官的發(fā)育生長(zhǎng)。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2就像一種傳統(tǒng)的激素一樣，由胎兒產(chǎn)生，再進(jìn)入胎兒的循環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)臍帶到達(dá)胎盤(pán)并在那里發(fā)揮作用。 這項(xiàng)研究特別有趣的一點(diǎn)是，研究人員發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)的“宮斗大戲”。 在小鼠中，胎盤(pán)血管對(duì)IGF2的反應(yīng)由另一種稱(chēng)為IGF2R的蛋白質(zhì)介導(dǎo)。這兩個(gè)產(chǎn)生IGF2和IGF2R的基因是一種印跡基因，基因上的分子開(kāi)關(guān)通過(guò)這個(gè)過(guò)程來(lái)識(shí)別它們的親本來(lái)源，以打開(kāi)或關(guān)閉基因。IGF2的作用受到IGF2R的拮抗調(diào)節(jié)。 在這種情況下，只有從父親那里繼承來(lái)的IGF2能被激活；而只有從母親那里繼承來(lái)的IGF2R能被激活。  

研究人員表示，關(guān)于印記基因的一種理論是，父系表達(dá)的基因是貪婪和自私的。它們只想從母體獲取盡可能多的資源；而母系表達(dá)的基因則是平衡這些需求的對(duì)策。 該研究通訊作者、劍橋大學(xué)生理學(xué)家 Miguel Constancia 表示，在這項(xiàng)研究中，父系基因驅(qū)動(dòng)胎兒對(duì)更大血管和更多營(yíng)養(yǎng)的需求，而母系基因則試圖控制著營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的量。這就如同一場(chǎng)拔河比賽，這也是基因組水平上的性別之爭(zhēng)。 

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)新研究揭示了印跡IGF2-IGF2R軸是控制妊娠晚期胎盤(pán)血管束擴(kuò)張的關(guān)鍵途徑，以及它們?cè)谄ヅ涮ケP(pán)發(fā)育和胎兒生長(zhǎng)方面的直接作用。該研究將有助于設(shè)計(jì)測(cè)量胎兒IGF2水平的新方法，并找到使用藥物使這些水平正常化或促進(jìn)胎盤(pán)血管系統(tǒng)正常發(fā)育的方法。 

論文鏈接 ： https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00994-1

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