肥胖癥的急劇增加導(dǎo)致全球糖尿病和心血管疾病的增加。哺乳動(dòng)物體中的脂肪包括白色脂肪和棕色脂肪（BAT），人體的白色脂肪主要用于儲(chǔ)存熱量，棕色脂肪負(fù)責(zé)消耗能量來發(fā)熱[1]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)棕色脂肪和熱量產(chǎn)生神經(jīng)元的蛋白質(zhì)。

激活BAT產(chǎn)熱是一種對(duì)抗肥胖的潛在策略。Zeng等人發(fā)表在《自然》中的文章[2]顯示，棕色脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)Calsyntenin3β（CLSTN3β）通過控制生長因子即蛋白質(zhì)S100b的分泌，作為BAT神經(jīng)支配和產(chǎn)熱的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

BAT產(chǎn)熱的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是交感神經(jīng)系統(tǒng)[3]，對(duì)于交感神經(jīng)的支配BAT比白色脂肪豐富得多，并釋放出與BAT熱產(chǎn)生細(xì)胞結(jié)合并激活腎上腺素能受體的去甲腎上腺素分子（棕色脂肪細(xì)胞;圖1）?；钚阅I上腺素能受體通過觸發(fā)線粒體中（細(xì)胞產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）的生物化學(xué)反應(yīng)在特殊的線粒體蛋白（稱為解偶聯(lián)蛋白1（UCP1））的幫助下產(chǎn)生熱量。

圖1. Calsyntenin3β蛋白調(diào)節(jié)棕色脂肪的神經(jīng)支配

棕色脂肪中含有交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素分子，其結(jié)合并激活棕色脂肪細(xì)胞（棕色脂肪細(xì)胞）上的腎上腺素能受體。這種激活觸發(fā)脂肪細(xì)胞發(fā)生一系列的生化反應(yīng)，從而產(chǎn)生熱量。Zeng等人[2]已經(jīng)鑒定出一種叫做Calsyntenin3β（CLSTN3β）的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)在棕色脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器）中表達(dá)。他們報(bào)道，Calsyntenin3β有助于棕色脂肪細(xì)胞分泌生長因子蛋白S100b，S100b促進(jìn)神經(jīng)元投射的生長。

Zeng等人研究控制BAT神經(jīng)支配的過程。通過分析棕色脂肪細(xì)胞中產(chǎn)生的所有RNA轉(zhuǎn)錄物，作者確定了一種以前未被鑒定的哺乳動(dòng)物特異性基因——Clstn3b 。在這些細(xì)胞中高度選擇性地表達(dá)。他們觀察到Clstn3b的表達(dá)也是通過米色脂肪中誘導(dǎo)的; 米色脂肪由白色脂肪中的脂肪細(xì)胞組成，可以通過冷刺激和其他刺激觸發(fā)產(chǎn)生熱量[4]。

引人注目的是，當(dāng)研究人員對(duì)“敲除”Clstn3b基因的 小鼠，在急性感冒時(shí)迅速發(fā)生低溫，這表明產(chǎn)熱缺陷。這些小鼠也比它們的野生型對(duì)應(yīng)物更重，增加了脂肪沉積并降低了棕色脂肪細(xì)胞的氧化活性，變得肥胖并且在高脂肪飲食中具有升高的血糖水平（葡萄糖耐受不良）。相反，在棕色脂肪細(xì)胞中過表達(dá)Clstn3b的基因工程小鼠體重比野生型小鼠低，并且耐寒性提高，并且對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖和葡萄糖耐受不敏感?？傊?，這些研究表明Clstn3b 對(duì)于BAT產(chǎn)熱和全身能量消耗是必要和充分的。

Calsyntenin3β如何控制BAT功能？

盡管Clstn3b敲除小鼠的冷敏感性改變，但當(dāng)用去甲腎上腺素急性治療時(shí)，動(dòng)物的分離的棕色脂肪細(xì)胞顯示出正常的呼吸反應(yīng)（線粒體中的氧消耗）。當(dāng)用腎上腺素能受體激活劑處理敲除小鼠時(shí)，在全身水平獲得了類似的結(jié)果，表明去甲腎上腺素反應(yīng)性機(jī)制在這些動(dòng)物中是完整的。然而，曾等人。觀察到BAT中的交感神經(jīng)支配受Clstn3b表達(dá)水平的影響：與野生型小鼠相比，Clstn3b敲除小鼠的交感神經(jīng)纖維密度降低，但是Clstn3b-過表達(dá)的老鼠。

作者觀察到棕色脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜中發(fā)現(xiàn)了Calsyntenin3β; ER是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，其中合成許多分泌的和膜蛋白。那么它如何影響B(tài)AT神經(jīng)支配呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，在Clstn3b敲除小鼠的BAT中最強(qiáng)烈下調(diào)的蛋白質(zhì)是S100b，它在稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞中很多[5]。有趣的是，Zeng等人發(fā)現(xiàn)Calsyntenin3β與S100b的相互作用，從而起到伴侶蛋白的作用，該蛋白指導(dǎo)和幫助新形成的S100b從ER中分泌。

作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們用可溶性S100b處理培養(yǎng)的交感神經(jīng)元時(shí)，促進(jìn)了神經(jīng)投射的延伸。此外，與野生型小鼠相比，缺乏S100b的小鼠的BAT神經(jīng)支配減少，而其他器官（如唾液腺）的神經(jīng)支配未受影響。值得注意的是，在Clstn3b敲除小鼠的棕色脂肪細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)S100b 足以糾正這些動(dòng)物的交感神經(jīng)支配和產(chǎn)熱的缺陷。

Zeng和同事的調(diào)查結(jié)果提出了幾個(gè)問題。例如，如何在棕色脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)Calsyntenin3β的表達(dá)？作者發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)的一個(gè)上游調(diào)節(jié)因子是酶賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1），它介導(dǎo)棕色和米色脂肪的分化。小鼠中脂肪特異性的LSD1缺失導(dǎo)致BAT特異性基因的下調(diào)和白色脂肪組織中常見的基因異常誘導(dǎo)[6]。

交感神經(jīng)元的生長主要依賴于稱為神經(jīng)生長因子（NGF）的蛋白質(zhì)。NGF缺陷型小鼠明顯破壞了多種外周組織的交感神經(jīng)支配[7]，但在此背景下尚未特別檢查BAT神經(jīng)支配。NGF是否與S100b共同作用以協(xié)調(diào)BAT神經(jīng)支配還是可有可無的，如氣管的神經(jīng)支配一樣[7]，還有待觀察。來自外周組織的其他因素可以控制特定目標(biāo)的交感神經(jīng)支配嗎？如果是這樣，它們可能是操縱這種神經(jīng)支配和研究其在個(gè)體組織中的作用的有用工具。

交感神經(jīng)支配控制棕色和米色脂肪產(chǎn)熱基因的表達(dá)[4]。然而，Zeng等人發(fā)現(xiàn)Clstn3b的缺失不影響脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱或線粒體功能基因的表達(dá)，包括編碼UCP1的基因。僅表達(dá)DIO2基因，其編碼產(chǎn)生甲狀腺激素的活性形式的酶時(shí)，通過顯著的損失或過度表達(dá)改變Clstn3b。Dio2蛋白在BAT中很豐富，如在Clstn3b- knockockout小鼠中所見，缺乏Dio2基因的小鼠生育受損和耐寒性下降，易受飲食誘導(dǎo)的肥胖[8]。因此，在沒有Calsyntenin3β的情況下，改變的甲狀腺信號(hào)傳導(dǎo)可能導(dǎo)致BAT功能障礙。

Zeng及其同事的工作產(chǎn)生的最后一個(gè)問題是Calsyntenin3β如何促進(jìn)S100b的分泌。新生蛋白質(zhì)通常含有一種稱為信號(hào)肽的氨基酸序列，信號(hào)肽將蛋白質(zhì)從細(xì)胞質(zhì)引導(dǎo)至ER，以便在蛋白質(zhì)變合成變分泌 。然而，一些分泌蛋白缺少信號(hào)肽，它們已被合成后導(dǎo)入到ER[9]。S100b缺乏肽信號(hào)，因此新發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)問題：Calsyntenin3β是否作為缺乏信號(hào)肽的蛋白質(zhì)分泌的一般ER伴侶發(fā)揮作用，或者是否對(duì)S100b具有特異性。

在人類中，BAT被認(rèn)為僅存在于嬰兒中，直到成像研究發(fā)現(xiàn)成人產(chǎn)熱棕色脂肪沉積[10]。Clstn3b在人脂肪組織中表達(dá)，并且可能參與BAT神經(jīng)支配的調(diào)節(jié)，就像它在小鼠中一樣。因此，Zeng及其同事的研究可能會(huì)為治療策略提供信息，以增強(qiáng)交感神經(jīng)支配，從而利用BAT的產(chǎn)熱潛力來對(duì)抗肥胖及其代謝結(jié)局。

原文鏈接：doi：10.1038 / d41586-019-01278-4

參考資料：

1.Cannon, B. & Nedergaard, J. Physiol. Rev. 84, 277– 359 (2004).

2.Zeng, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/ s41586-019-1156-9 (2019).

3.Bartness, T. J., Vaughan, C. H. & Song, C. K. Int. J. Obesity 34, S36–S42 (2010).

4.Wang, W. & Seale, P. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 17, 691–702 (2016).

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6.Duteil, D. et al. Cell Rep. 17, 1008–1021 (2016).

7.Glebova, N. O. & Ginty, D. D. J. Neurosci. 24, 743–751 (2004).

8.Hall, J. A. et al. Endocrinology 151, 4573–4582 (2010).

9.Rabouille, C. Trends Cell Biol. 27, 230–240 (2017).

10.Nedergaard, J., Bengtsson, T. & Cannon, B. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, E444–E452 (2007).

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標(biāo)簽：“健康脂肪”
營養(yǎng)與健康所揭示節(jié)食后體脂反彈和肥胖的機(jī)制及營養(yǎng)干預(yù)策略
脂肪代謝

網(wǎng)址: Nature ：棕色脂肪產(chǎn)熱機(jī)制大揭秘 或可干預(yù)脂肪代謝 http://www.u1s5d6.cn/newsview201544.html