“肚子里有蝴蝶”這句話的詞源最早出現(xiàn)在弗洛倫斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰寫的《祈禱之家》一書中。一百多年來，這句話一直被廣泛用作成語，它描述了一個人面對壓力或驚心動魄的事件時的不安感。

撲騰的蝴蝶不僅隱喻我們體內(nèi)撲動的感覺，它也是一個術(shù)語，描述了一個巨大事件的一系列連鎖反應(yīng)中的最初動作。

特別令人迷惑和應(yīng)該注意的是，人們將這種感覺描述為起源于腸道而不是其他地方的東西。二十多年來，科學(xué)家們一直在追尋這些“蝴蝶”及其起源，他們意識到這種成語可能與受胃腸道（GI）共生微生物影響的“感覺”有關(guān)。這些年科學(xué)家們在了解共生腸道微生物在人類生理學(xué)和病理生理學(xué)中的重要性方面取得了驚人的發(fā)現(xiàn)。

腸道中的共生微生物通過“腸-腦軸”對宿主行為產(chǎn)生各種影響。 “腸腦軸”是胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的遠端連接；它由跨越兩個身體系統(tǒng)的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成（這方面詳細的文章可以翻看以往谷禾發(fā)的相關(guān)文章）。腸道細菌及其代謝物發(fā)揮“蝴蝶效應(yīng)”，將信號傳播到大腦，最終改變宿主的行為。

下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸是壓力調(diào)節(jié)的經(jīng)典途徑，是將共生腸道微生物、胃腸道、大腦和行為相互連接的最有前途的途徑之一;這也反映了腸道內(nèi)的顫動感。此外，壓力信號可以通過迷走神經(jīng)和傳入/傳出神經(jīng)元連接傳輸?shù)酱竽X。

面臨威脅時通常會感到壓力、緊張、緊張、擔心和焦慮。最近的研究結(jié)果表明，應(yīng)激反應(yīng)和腸道微生物會相互影響宿主的許多行為結(jié)果。為了了解共生腸道微生物在應(yīng)激調(diào)節(jié)和反應(yīng)中的作用，許多研究使用限微生物動物、16S rRNA 測序、宏基因組測序、糞便微生物群移植、抗生素治療和益生菌來揭示宿主-微生物之間相互交織的相互作用。

本文重點關(guān)注嚙齒類動物作為模式生物，探索腸道微生物群、壓力和行為之間的因果關(guān)系。還納入了一些臨床觀察結(jié)果來深入說明問題。

01

大腦對壓力的反應(yīng)

心理壓力是一個全球性問題，影響著全世界至少三分之一的人口，并增加了患多種精神疾病的風(fēng)險。這幾年越來越多的證據(jù)表明，腸道及其棲息的微生物可以調(diào)節(jié)壓力和與壓力相關(guān)的行為異常。

當面臨厭惡壓力刺激時，壓力感知、整合和應(yīng)對是大腦的重要功能。壓力相關(guān)信息被整合到感覺皮層，然后將信號發(fā)送到邊緣系統(tǒng)、下丘腦和腦干，以激活 HPA 軸以及交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳播應(yīng)激反應(yīng)以引起體內(nèi)各個系統(tǒng)的快速適應(yīng)。檢測來自外部環(huán)境的壓力信號的大腦區(qū)域與參與情緒的大腦區(qū)域重疊，從而協(xié)調(diào)一致地協(xié)調(diào)動物或人類的壓力反應(yīng)。

下丘腦室旁核的核心作用：整合壓力信號和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)

在參與調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的大腦區(qū)域中，下丘腦室旁核 (PVN) 在整合來自環(huán)境刺激的信號并進一步觸發(fā)下游神經(jīng)傳遞方面發(fā)揮著核心作用。 PVN 接受來自邊緣系統(tǒng)和腦干的神經(jīng)支配，調(diào)節(jié) HPA 軸并整合應(yīng)激后的反應(yīng)。 PVN 中分布著各種類型的神經(jīng)元。主要是，PVN 和其他相關(guān)大腦區(qū)域中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 神經(jīng)元對不同形式的壓力做出反應(yīng)。

注：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 是一種由下丘腦室旁核 (PVN) 產(chǎn)生的神經(jīng)肽。它是下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA軸) 中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。CRH的主要功能是刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)。ACTH進而刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇和其他類固醇激素。CRH的釋放通常受到多種刺激因素的調(diào)控，如應(yīng)激、體內(nèi)環(huán)境的變化和生物節(jié)律。CRH的異常釋放與許多疾病和癥狀有關(guān)，如抑郁癥、焦慮癥和腎上腺皮質(zhì)功能不全等。

在下圖中，總結(jié)了PVN中的CRH神經(jīng)元與終紋床核（BNST）和杏仁核細胞在應(yīng)激反應(yīng)中相互作用的發(fā)現(xiàn)。這些大腦區(qū)域?qū)τ诖_定循環(huán)皮質(zhì)酮水平和動物行為輸出至關(guān)重要。

下丘腦室旁核(PVN)與其他大腦區(qū)域對壓力暴露的反應(yīng)

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注：循環(huán)皮質(zhì)酮是指在血液中循環(huán)的一種皮質(zhì)酮激素，也被稱為血漿皮質(zhì)酮。皮質(zhì)酮是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種類固醇激素，它在機體的應(yīng)激反應(yīng)中起著重要的作用。循環(huán)皮質(zhì)酮的水平在應(yīng)激反應(yīng)中通常會升高，它可以促進葡萄糖的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并參與免疫和炎癥反應(yīng)。

作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞，PVN CRH 神經(jīng)元可以被應(yīng)激刺激觸發(fā)，隨后引發(fā)多種內(nèi)在行為反應(yīng)。

研究表明，在迫在眉睫的嚴峻任務(wù)中可以檢測到 PVN 中 CRH 神經(jīng)元活動的增加，這是一種模仿來自天空的捕食者威脅的方法，其中大多數(shù)小鼠表現(xiàn)出逃避行為，對迫在眉睫的陰影幾乎沒有凍結(jié)反應(yīng)。

注：凍結(jié)反應(yīng)是指在面對威脅或危險時，個體表現(xiàn)出明顯的靜止和凍結(jié)的反應(yīng)。這種反應(yīng)是動物和人類在面對潛在的威脅時的一種自我保護機制。當個體感知到威脅時，自主神經(jīng)系統(tǒng)會釋放腎上腺素等應(yīng)激激素，導(dǎo)致身體進入一種高度警覺和緊張的狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，個體可能會減少運動、停止呼吸、固定目光等，以最大程度地減少被威脅的可能性。這種反應(yīng)在野生動物中常見，并且在人類中也可以觀察到，尤其是在面對極端的恐懼、驚嚇或創(chuàng)傷性事件時。增加凍結(jié)反應(yīng)有助于個體在危險環(huán)境中保持相對安全，但在某些情況下也可能導(dǎo)致無助和無法應(yīng)對的感覺。

PVN中的CRH神經(jīng)元：與逃避行為和凍結(jié)反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)

沉默 PVN CRH 神經(jīng)元會減少逃避行為，但會增加凍結(jié)反應(yīng)。此外，PVN CRH 神經(jīng)元預(yù)測迫在眉睫的威脅并編碼壓力可控性。同樣，另一項研究表明，PVN 中的 CRH 神經(jīng)元會對厭惡刺激做出反應(yīng)，例如強迫游泳、尾巴約束、頭頂物體、迫近，甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神經(jīng)元：與易感內(nèi)臟疼痛的關(guān)聯(lián)性

在一項研究中，與彈性小鼠相比，在小鼠經(jīng)歷母體分離后，易感內(nèi)臟疼痛的小鼠在下丘腦室旁核（PVN）中顯示出c-Fos陽性的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元數(shù)量增加。

c-Fos是一種早期基因轉(zhuǎn)錄因子，它在神經(jīng)元受到刺激后會被激活，并表達出來。因此，c-Fos的陽性表達可以作為神經(jīng)元活動的標志。

在這種情況下，研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷母體分離后易感內(nèi)臟疼痛的小鼠中，PVN中的CRH神經(jīng)元數(shù)量增加。這表明這些神經(jīng)元在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，并可能參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛的感受和處理。

PVN中的CRH神經(jīng)元：在光遺傳學(xué)刺激下對小鼠行為和壓力信號傳遞的調(diào)控作用

研究發(fā)現(xiàn)，通過光遺傳學(xué)刺激PVN 中的 CRH 神經(jīng)元，可以增加小鼠的自我梳理行為，并改變其他家庭籠行為，類似于經(jīng)歷了足部電擊的小鼠。通過增加環(huán)境的威脅水平，可以減弱刺激下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元的光遺傳刺激對自我梳理行為的影響。研究還發(fā)現(xiàn)，從受壓小鼠到未受壓小鼠的壓力信號傳遞需要激活兩者的下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元。在社交互動測試中，刺激下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元會抑制社交行為并增加挖掘行為，同時導(dǎo)致皮質(zhì)酮水平升高。

與此相反，并非所有的應(yīng)激反應(yīng)都與下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元有關(guān)。通過光遺傳學(xué)激活下丘腦向腹外側(cè)延髓的興奮性投射，而不是下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元，可以在未經(jīng)應(yīng)激暴露的情況下在小鼠中重現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的高血糖現(xiàn)象。盡管如此，這些研究表明，當面臨迫在眉睫的威脅時，下丘腦下垂體后葉神經(jīng)元對于控制應(yīng)激反應(yīng)和行為至關(guān)重要。

BNST中CRH神經(jīng)元：在應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用

BNST（終紋床核）是連接與情緒有關(guān)的各個腦區(qū)的中繼站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路參與應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)。先前的研究表明，BNST由幾個亞區(qū)組成，并向下丘腦下垂體發(fā)送不同的投射。在BNST回路中光遺傳學(xué)激活基底側(cè)杏仁核可以預(yù)防接受社交挫敗應(yīng)激的小鼠的焦慮行為。BNST的前部病變抑制了應(yīng)激刺激后下丘腦和下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。

注：終紋床核是是應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)回路中的關(guān)鍵節(jié)點，與身體的壓力反應(yīng)、焦慮和成癮有關(guān)。BNST 損傷會改變與壓力相關(guān)的皮質(zhì)醇釋放。

BNST后部損傷會增加急性束縛應(yīng)激后下丘腦下垂體中的皮質(zhì)酮水平和c-Fos陽性細胞數(shù)。應(yīng)激暴露也會影響B(tài)NST的神經(jīng)活動。捕食者應(yīng)激、十字迷宮和束縛應(yīng)激可增強BNST中CRH神經(jīng)元的神經(jīng)活動。然而，抑制BNST中的CRH神經(jīng)元無法恢復(fù)應(yīng)激引起的社交障礙，表明BNST可能受應(yīng)激影響但不直接調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。

杏仁核：在壓力和情緒調(diào)節(jié)中的作用

杏仁核是一個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，與情緒處理和對壓力的生理反應(yīng)相關(guān)。杏仁核的各個子區(qū)域參與不同的機制來調(diào)節(jié)不同類型的壓力源暴露。急性心理壓力會增加內(nèi)側(cè)杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 陽性細胞的數(shù)量，并增強中央核中的抑制性神經(jīng)元活動杏仁核 (CeA)。

然而，杏仁核和 PVN 之間有限的直接連接可以調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激引起的免疫失調(diào)與 CeA 中不同的神經(jīng)元群有關(guān)。確定了 CeA/PVN 和脾神經(jīng)之間在應(yīng)激相關(guān)免疫調(diào)節(jié)中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神經(jīng)元可增加脾漿細胞的形成。

將小鼠置于高架平臺上不僅增加了CRH神經(jīng)元活性，還促進了脾漿細胞形成，表明CeA和PVN參與了應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。當小鼠暴露于捕食者氣味時，抑制 mSTN 中的 CRH 神經(jīng)元會增加凍結(jié)和隱現(xiàn)行為的潛伏期，并縮短適應(yīng)捕食者威脅的快速眼動-睡眠反應(yīng)的持續(xù)時間。

其他大腦區(qū)域的CRH神經(jīng)元：在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用

捕食者刺激促進小鼠從快速眼動睡眠中快速喚醒。 最近的一項研究。研究表明，在快速動眼睡眠期間，內(nèi)側(cè)底丘腦核 (mSTN) 中的 CRH 神經(jīng)元因外部刺激而被捕食者氣味暴露所激活焦慮和抑郁樣行為 和 BLA 中的神經(jīng)活動，從而增加食物攝入量。

其他研究還表明，外周注射脂多糖 (LPS) 會增加 CeA 中的神經(jīng)活動，從而減少食物攝入。CeA 病變在全身注射白細胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 的釋放。

總體而言，壓力暴露會觸發(fā) PVN CRH 神經(jīng)元與其他大腦區(qū)域?qū)Ω鞣N刺激做出反應(yīng)。 PVN CRH 神經(jīng)元似乎是連接其他大腦區(qū)域以啟動壓力反應(yīng)和應(yīng)對機制的中樞。了解應(yīng)激反應(yīng)的中心通路對于發(fā)現(xiàn)腸道微生物調(diào)節(jié)的信號通路非常重要。

02

壓力暴露下腸道微生物組會怎樣改變

壓力應(yīng)對機制和適應(yīng)對于生存至關(guān)重要。動物以多種方式應(yīng)對壓力，包括生理和行為的變化。有趣的是，科學(xué)家通過嚙齒動物模型發(fā)現(xiàn)壓力暴露會影響腸道微生物群（下表）。

急性和慢性應(yīng)激條件下共生微生物組和行為的適應(yīng)

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可預(yù)測的慢性輕度應(yīng)激

不可預(yù)測的慢性輕度應(yīng)激 (UCMS) 是一種實驗條件，會引起類似于慢性且未解決的應(yīng)激暴露的生理和神經(jīng)變化。該實驗條件下的小鼠通常表現(xiàn)出抑郁樣行為，與抑郁癥患者相似，但焦慮樣行為沒有明顯變化。

有趣的是，改變后的厚壁菌門和軟壁菌門(Phylum Tenericutes)在 UCMS 動物中得到一致觀察。

注：軟壁菌門是細菌界下的一個門，典型物種如支原體。

值得注意的是，UCMS中乳桿菌科細菌減少了 。 而且腸道核心菌屬-糞球菌屬（Coprococcus）在 UCMS 小鼠和人類抑郁癥隊列中減少。

慢性社會挫敗壓力

慢性社會挫敗壓力(CSDS)是一種社會心理壓力，具有非凡的面部、結(jié)構(gòu)和預(yù)測有效性。CSDS后的行為結(jié)局很復(fù)雜，包括抑郁樣行為、焦慮樣行為增加，以及社交行為減少。同樣，CSDS轉(zhuǎn)移的微生物組分析比UCMS轉(zhuǎn)移的微生物組分析更復(fù)雜。

慢性社交失敗壓力是一種實驗動物模型，用于研究社交壓力對動物行為和生理的影響。這個模型通常用于研究抑郁癥和焦慮癥等精神疾病的機制和治療方法。

在CSDS模型中，實驗動物（通常是小鼠）被暴露于反復(fù)的社交失敗和攻擊中，例如與更強壯的同種異性動物進行斗爭。這種持續(xù)的社交失敗經(jīng)歷會導(dǎo)致動物出現(xiàn)一系列的行為和生理改變，包括社交退縮、抑郁樣行為、焦慮、食欲和睡眠紊亂等。

研究人員一般使用CSDS模型來研究社交壓力對大腦神經(jīng)回路、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的影響，以及潛在的治療策略，例如抗抑郁藥物和行為療法。這個模型有助于理解社交壓力對心理健康的影響，并為精神疾病的研究提供了一個可靠的實驗基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)CSDS后的行為結(jié)果是復(fù)雜的，包括抑郁樣行為、焦慮樣行為的增加以及社交行為的減少。同樣，CSDS引起的微生物組輪廓變化比UCMS引起的更為復(fù)雜。CSDS后，擬桿菌門和Helicobacteracea 的數(shù)量增加。相反，厚壁菌門中的一些細菌，如瘤胃菌科(Ruminococcaceae)，在CSDS后發(fā)生了改變，唯獨乳桿菌沒有變化。

社交過度交叉

社交過度交叉（SOC）是一種模擬增加住房密度的方法。SOC對行為的影響很小。小鼠只在高架十字迷宮中顯示出速度增加和進入光/暗盒中的黑暗室次數(shù)增加。然而，SOC后微生物組的變化更為顯著。SOC增加了Akkermansia muciniphila和Anaerostipes的相對豐度，并減少了Erysipelotrichaceae家族、Lactobacillus和Bacteroides acidifaciens（產(chǎn)酸擬桿菌）物種的相對豐度。

約束壓力

約束壓力是限制嚙齒動物運動的經(jīng)典方法。嚙齒類動物在受到約束壓力后會出現(xiàn)類似焦慮和抑郁的行為。雖然腸道中的許多細菌類群發(fā)生了改變，但厚壁菌門似乎是最容易被慢性束縛應(yīng)激改變的細菌，尤其是乳桿菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一種實驗動物模型，用于研究自閉癥和相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙。WAS代表"Wiskott-Aldrich syndrome"，是一種罕見的遺傳性免疫缺陷病，患者通常表現(xiàn)出免疫功能異常、血小板減少和濕疹等癥狀。

WAS小鼠是通過基因突變技術(shù)，使小鼠的WAS基因發(fā)生突變，從而模擬人類WAS綜合征。這些小鼠在行為和神經(jīng)發(fā)育方面表現(xiàn)出與自閉癥相關(guān)的特征，例如社交互動減少、溝通障礙、刻板行為和認知功能障礙等。

WAS是一種強烈的心理壓力因素，會破壞腸道上皮緊密連接的完整性。與其他壓力模型相比，單獨的WAS對行為產(chǎn)生的影響不大。然而，WAS會影響糞便微生物組，導(dǎo)致擬桿菌門減少、厚壁菌門增加和變形菌門增加。當分析小腸和結(jié)腸的內(nèi)容物時，WAS小鼠的乳桿菌科和未分類的擬桿菌門數(shù)量較低。

根據(jù)我們調(diào)查和總結(jié)，微生物組對壓力的適應(yīng)可能受到不同類型的壓力、壓力暴露時間、動物來源、飲食等因素的影響（下表）。在接受不同類型壓力暴露后，已報道有幾個細菌分類在不同研究中存在差異。

壓力暴露會下會減少的細菌：

Porphyromonadaceae（紫單胞菌科）

Lactobacillaceae（乳桿菌科）

Ruminococcaceae （瘤胃球菌科）

Coriobacteriaceae （紅蝽菌科）

Parabacteroides（糞副擬桿菌）

Lactobacillus（乳桿菌）

相反，壓力暴露會增加的細菌：

Streptococcaceae（鏈球菌科）

Enterobacteriaceae（腸桿菌科）

Anaerofustis

注：研究人員觀察到Anaerofustis菌與睡醒后30分鐘內(nèi)唾液皮質(zhì)醇水平升高呈正相關(guān)

Helicobacter（螺桿菌屬）

注：代表菌種幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)

在這些研究中，Lactobacillus物種是在壓力暴露后最一致減少的細菌分類。其余菌谷禾會逐步為大家科普。

03

無菌或控制菌的小鼠壓力下激素水平會怎樣變化

對小鼠的研究表明，壓力暴露會改變腸道微生物組的組成并改變細菌分類群，這引出了另一個問題：腸道細菌是否在壓力反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮積極作用？

無菌和抗生素處理模型：揭示腸道微生物對應(yīng)激反應(yīng)的影響

為了解決這個問題，無菌和抗生素處理的嚙齒動物是“敲除”共生菌群的理想模型，無論是持續(xù)性還是有條件的。令人驚訝的是，大多數(shù)研究表明，嚙齒動物中的微生物群耗竭會增強應(yīng)激反應(yīng)并增加應(yīng)激激素皮質(zhì)酮。皮質(zhì)酮是嚙齒動物中的一種糖皮質(zhì)激素（人類中的皮質(zhì)醇），它是應(yīng)激反應(yīng)時分泌的重要類固醇激素。

然而，并非所有的研究都顯示無菌嚙齒動物在暴露于應(yīng)激條件后會表現(xiàn)出過度的應(yīng)激反應(yīng)和更高水平的皮質(zhì)酮。在測量無菌嚙齒動物基線皮質(zhì)酮水平時，尚未得出一致的結(jié)果。這些研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)是腸道微生物改變宿主生理的重要調(diào)節(jié)因子；這引發(fā)了腸道微生物在應(yīng)激抑制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用的可能性。

無菌嚙齒動物明確表明腸道微生物的耗竭會導(dǎo)致異常的應(yīng)激反應(yīng)，包括皮質(zhì)酮增加、與應(yīng)激信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達改變以及異常的行為后果。雖然無菌模型是研究微生物對應(yīng)激應(yīng)對機制影響的寶貴工具，但需要注意下無菌模型的局限性。

無菌模型和抗生素給藥模型：在研究應(yīng)激反應(yīng)時的局限性

無菌動物從出生開始就缺乏與微生物的接觸，與常規(guī)飼養(yǎng)動物相比，它們可能表現(xiàn)出幾個發(fā)育差異。這些差異包括腸道形態(tài)的改變、未成熟的黏膜免疫系統(tǒng)、口服耐受發(fā)育的延遲、上皮細胞周轉(zhuǎn)減緩以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變，尤其是在早期生命階段。對于這些差異的警告意識到了無菌模型在人體生理背景下的人為性質(zhì)。

與無菌小鼠模型并行，廣泛采用抗生素給藥，以闡明腸道微生物在應(yīng)激反應(yīng)中扮演的角色。抗生素給藥是一種控制共生微生物清除時間的有力工具。但是，年齡、治療時間窗口、抗生素種類和劑量都是獲得與無菌嚙齒動物一致結(jié)果的關(guān)鍵因素。

此外，由于胃腸道不同區(qū)域對不同種類腸道細菌有地理選擇性，完全清除腸道微生物還是一個挑戰(zhàn)。只有少數(shù)研究能通過給予抗生素在無菌小鼠體內(nèi)成功再現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)增強情況。

兩項研究采用了類似的廣譜抗生素藥物組合(ABX),顯示ABX的慢性治療會導(dǎo)致小鼠基礎(chǔ)皮質(zhì)酮水平升高以及社交暴露后也會升高。

另外兩項研究顯示，口服單一抗生素的急性或慢性給藥會導(dǎo)致小鼠在受到急性應(yīng)激后，皮質(zhì)酮水平升高。

 皮質(zhì)酮 

皮質(zhì)酮是一種 21-羥基類固醇，由在11和21位被羥基基團和氧代基團取代的孕 4-烯組成在位置3和20。皮質(zhì)酮是在腎上腺皮質(zhì)中產(chǎn)生的皮質(zhì)類固醇類型的21碳類固醇激素。它具有人類代謝物和小鼠代謝物的作用。

糖皮質(zhì)激素（人類為皮質(zhì)醇，嚙齒類動物為皮質(zhì)酮）是類固醇激素，由腎上腺根據(jù)生理信號和壓力以晝夜節(jié)律方式合成和釋放。

腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律受下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸調(diào)節(jié)。來自視交叉上核 (SCN) 的輸入刺激下丘腦的室旁核 (PVN)，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和精氨酸加壓素 (AVP)。

這些激素作用于垂體前葉，激活促腎上腺皮質(zhì)激素細胞，將促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 分泌到體循環(huán)中。

隨后，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，刺激糖皮質(zhì)激素的合成和釋放。一旦從腎上腺釋放到血液循環(huán)中，糖皮質(zhì)激素就會進入靶組織，調(diào)節(jié)多種生理過程，包括新陳代謝、免疫功能、骨骼生長、心血管功能、生殖和認知。

由于其親脂性，糖皮質(zhì)激素不能預(yù)先合成并儲存在腎上腺中，但必須在 ACTH 刺激下快速合成（使用許多酶促反應(yīng)）。 HPA 系統(tǒng)內(nèi)的這種前饋機制通過作用于垂體前葉和下丘腦內(nèi)的糖皮質(zhì)激素的負反饋來平衡，以分別抑制 ACTH 和 CRH 的進一步釋放。

因此，人類血清皮質(zhì)醇濃度在早晨達到峰值，在夜間最低。 HPA 軸是中央應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，負責(zé)應(yīng)激反應(yīng)的適應(yīng)部分，試圖恢復(fù)體內(nèi)平衡。應(yīng)激反應(yīng)的不當調(diào)節(jié)與多種疾病有關(guān)，包括自身免疫性疾病、高血壓、情感障礙和重度抑郁癥。全身血清糖皮質(zhì)激素水平由腎上腺糖皮質(zhì)激素合成維持，但糖皮質(zhì)激素的可用性在組織或細胞水平上進一步調(diào)節(jié)。

有趣的是，用抗生素對小鼠進行發(fā)育期治療在各種條件下降低了皮質(zhì)酮水平。對大鼠進行抗生素治療也會降低皮質(zhì)酮水平，表明存在模型依賴效應(yīng)。其他研究表明，抗生素對皮質(zhì)酮水平?jīng)]有影響。雖然抗生素給藥是研究腸道菌群對大腦和行為影響的有效方法，但在實驗設(shè)計中需要仔細考慮。

04

無菌小鼠的大腦應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)

小鼠大腦應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的現(xiàn)象在無共生微生物的小鼠中被廣泛觀察到。一些研究調(diào)查了腸道微生物耗竭小鼠中糖皮質(zhì)激素受體（GR）、CRH及下游信號通路的基因表達水平。發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激暴露后，無菌小鼠海馬CA1區(qū)和顆?；兀―G）中觀察到皮質(zhì)酮水平升高和GR mRNA水平降低。

無菌小鼠下丘腦中CRF表達水平較高。皮質(zhì)中GR基因表達水平較低，但下丘腦和海馬中未觀察到這種情況。

在基線條件下，GF小鼠海馬中的GR下游信號通路，包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表達上調(diào)。

在WAS后，與SPF小鼠相比，GF小鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)活動減少。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道共生微生物對于抑制宿主的應(yīng)激反應(yīng)和增加社交行為至關(guān)重要。在與陌生老鼠進行短暫社交互動后，無菌小鼠的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮水平升高。

與此同時，多個與應(yīng)對應(yīng)激有關(guān)的大腦區(qū)域的神經(jīng)活動也得到了上調(diào)，包括下丘腦旁室核(PVN)、海馬齒狀回(DG)和腎上腺背側(cè)床核(adBNST)。

在成年階段接受抗生素治療的小鼠中，這種應(yīng)激激素和神經(jīng)活動的上調(diào)現(xiàn)象也得到了重復(fù)。此外，這項研究還表明，GF小鼠的海馬（Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）和下丘腦（Arc、Fos、Egr1）中的即時早期基因表達上調(diào)，而腦干（cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）中的即時早期基因表達下調(diào)。

然而，在基線和應(yīng)激條件下，接受抗生素治療的小鼠中應(yīng)激相關(guān)基因表達并沒有發(fā)生改變。只有在社交互動后，ABX小鼠的Crh基因表達上調(diào)，而在暴露于新環(huán)境后，ABX小鼠的Ucn基因表達上調(diào)。

以上小編概括起來就是：

最新的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對于調(diào)節(jié)宿主的應(yīng)激反應(yīng)和社交行為非常重要。在實驗中，當無菌的小鼠與陌生的老鼠進行短暫的社交互動后，它們的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮水平會增加。

在接受抗生素治療的成年小鼠中，這種應(yīng)激激素和神經(jīng)活動的增加現(xiàn)象也得到了重復(fù)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，沒有微生物的小鼠的海馬和下丘腦中的即時早期基因表達上調(diào)，而腦干中的即時早期基因表達下調(diào)。

然而，在接受抗生素治療的小鼠中，無論是在正常狀態(tài)還是應(yīng)激條件下，與應(yīng)激相關(guān)的基因表達并沒有發(fā)生改變。只有在社交互動后，接受抗生素治療的小鼠的某些基因表達會增加。這些研究結(jié)果表明，腸道微生物對于調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)和社交行為起著重要作用。

應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元的干擾可以改變小鼠的社交行為和皮質(zhì)酮水平

為了進一步研究神經(jīng)元在腦回路中的干擾是否能夠改變小鼠的應(yīng)激激素和社交行為，采用了基因消除策略和化學(xué)遺傳學(xué)方法來干擾接受抗生素治療的小鼠中的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元。

該研究通過對接受抗生素治療的小鼠進行基因消除和化學(xué)遺傳學(xué)方法的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)破壞應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元可以恢復(fù)社交缺陷并抑制皮質(zhì)酮水平。特別是在下丘腦中基因消除GR會降低社交行為，并在社交互動后增加皮質(zhì)酮水平。沉默PVN CRH神經(jīng)元可以抑制皮質(zhì)酮水平的增加并阻止社交缺陷的發(fā)展（下圖）。

腸道共生微生物是抑制宿主應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元增加社會行為所必需的

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神經(jīng)元活動的改變，可能是社交行為和應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的原因

與此相反，adBNST CRH神經(jīng)元的這些效應(yīng)在ABX小鼠中未觀察到。此外，去腎上腺和藥物阻斷GR以及皮質(zhì)酮合成可以恢復(fù)微生物缺失小鼠的社交互動行為。因此，該研究認為，在沒有微生物組的小鼠中，社交行為和應(yīng)激反應(yīng)的失調(diào)更可能是由于PVN CRH神經(jīng)元的神經(jīng)活動改變，而不是應(yīng)激相關(guān)基因表達的改變或PVN相關(guān)神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)改變。這項研究為共生菌通過特定途徑驅(qū)動宿主行為的應(yīng)激應(yīng)對提供了證據(jù)。

神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的進步使科學(xué)家能夠精確地研究受微生物組調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路，并進一步發(fā)現(xiàn)微生物組介導(dǎo)的與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)回路的機制。

05

腸道內(nèi)腎上腺外類固醇生成

壓力條件下大腦中的神經(jīng)元已經(jīng)得到了廣泛的研究，但腸道源的壓力信號尚未完全闡明。糖皮質(zhì)激素是一類腎上腺皮質(zhì)激素，主要由腎上腺分泌，部分由腎上腺外系統(tǒng)分泌。

盡管腎上腺糖皮質(zhì)激素在應(yīng)對壓力中起著作用，但腸道中腎上腺外糖皮質(zhì)激素的生理作用仍未被理解。

腎上腺中的糖皮質(zhì)激素合成途徑涉及線粒體中的一系列步驟：

膽固醇經(jīng)過兩個速率限制酶（類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白和細胞色素P450家族11亞家族A成員1）轉(zhuǎn)化為孕酮。

孕酮經(jīng)3β-羥基類固醇脫氫酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脫氧皮質(zhì)酮。

11-脫氧皮質(zhì)酮經(jīng)CYP11B1催化生成皮質(zhì)酮；

皮質(zhì)酮也可以通過11β-HSD1（11β-羥基類固醇脫氫酶1）和11β-HSD2（11β-羥基類固醇脫氫酶2）分別由11-脫氫皮質(zhì)酮合成。

基于合成皮質(zhì)酮的生化過程的基本區(qū)別，腎上腺外糖皮質(zhì)激素的生理作用被認為與應(yīng)對壓力無關(guān)。

腸道上皮細胞對腎上腺外糖皮質(zhì)激素的合成貢獻

腸道上皮細胞是腎上腺外糖皮質(zhì)激素合成的主要產(chǎn)生者。小腸、大腸和闌尾中表達了參與類固醇合成的關(guān)鍵酶，包括Cyp11a1和Cyp11b1。腸道糖皮質(zhì)激素被認為對腸道微環(huán)境有貢獻。研究表明，系統(tǒng)免疫挑戰(zhàn)會上調(diào)糖皮質(zhì)激素合成，并與腸道免疫細胞相互作用。炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNFα）和脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)激活促進腸道糖皮質(zhì)激素合成。然而，白細胞介素1β（IL-1β）在體外模型中抑制腸道上皮細胞的糖皮質(zhì)激素信號傳導(dǎo)。

糖皮質(zhì)激素在腸道屏障功能和免疫調(diào)節(jié)中的作用

糖皮質(zhì)激素激動劑地塞米松可增加上皮細胞的屏障功能，但與細胞因子聯(lián)合處理可能影響屏障功能。長期使用地塞米松可能影響上皮細胞通透性和基因表達，從而改變細胞的結(jié)構(gòu)和功能。細菌內(nèi)毒素LPS注射后，腎上腺外組織產(chǎn)生的皮質(zhì)酮水平顯著增加。因此，腎上腺外糖皮質(zhì)激素主要具有免疫調(diào)節(jié)功能，與典型的應(yīng)激信號有所不同。

腸道糖皮質(zhì)激素合成在IBD中的降低及其與疾病發(fā)展的關(guān)系

腸道糖皮質(zhì)激素合成在炎癥性腸?。↖BD）患者中表達水平顯著降低，暗示腸道糖皮質(zhì)激素合成障礙可能參與了IBD的發(fā)展。腸道糖皮質(zhì)激素在炎癥期間起到抑制腫瘤發(fā)展和生長的關(guān)鍵作用。然而，在腫瘤期間，Cyp11b1介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素合成抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進免疫逃逸。這為腫瘤治療提供了有希望的治療靶點。這些發(fā)現(xiàn)突顯了腸道糖皮質(zhì)激素合成在調(diào)節(jié)胃腸道疾病中的重要作用。

通過對無菌小鼠的研究，了解到失去菌群會如何改變腸道的應(yīng)激反應(yīng)。在基線、免疫挑戰(zhàn)和應(yīng)激暴露條件下，無菌小鼠的腸道應(yīng)激相關(guān)基因表達發(fā)生改變。

在社會挫敗和急性束縛應(yīng)激條件下，糖皮質(zhì)激素合成基因表達差異

在社會挫敗和急性束縛應(yīng)激條件下，比較了SPF（無特定病原體動物）小鼠和無菌小鼠的垂體、腎上腺和腸道的糖皮質(zhì)激素合成基因表達。簡而言之，社會挫敗應(yīng)激后，SPF小鼠的結(jié)腸中的Crh和Ucn2基因表達上調(diào)，而GF小鼠中則保持不變，部分原因是GF小鼠基線水平的增加。

有趣的是，無論GF小鼠基線水平是否增加，在社會挫敗應(yīng)激后，Hsd11b1的下調(diào)在SPF小鼠和GF小鼠中都觀察到。另一項研究調(diào)查了GF小鼠腸道中糖皮質(zhì)激素合成的腸段特異性。急性束縛應(yīng)激和菌群的存在改變了GF小鼠回腸和結(jié)腸中Nr5a2（編碼LRH-1）和Hsd3b2的表達。然而，與回腸相比，結(jié)腸中的糖皮質(zhì)激素合成基因的改變更為顯著。

HPA軸對糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

這些研究表明：腸道糖皮質(zhì)激素合成可能是腸道細菌調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵途徑。腸道細菌如何影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的精確機制尚不清楚。腸道外腎上腺糖皮質(zhì)激素合成是一個值得研究的有希望的途徑。

06

基于益生菌和細菌的應(yīng)激反應(yīng)效應(yīng)

乳桿菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳桿菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳桿菌作為益生菌已經(jīng)使用了幾十年。

鼠李糖乳桿菌GG減輕了母體分離大鼠和高脂飲食小鼠中急性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。

鼠李糖乳桿菌JB-1通過膈下迷走神經(jīng)以應(yīng)變依賴的方式降低急性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。母鼠分離后，幼鼠立即表現(xiàn)出高皮質(zhì)酮水平。

口服鼠李糖乳桿菌R0011菌株（95%）和瑞士乳桿菌R0052菌株（5%）可以防止皮質(zhì)酮水平增加。

除了鼠李糖物種外，副干酪乳桿菌、植物乳桿菌、干酪乳桿菌和其他物種已被證明在各種模型中調(diào)節(jié)應(yīng)激。

副干酪乳桿菌 (L. paracasei )

副干酪乳桿菌Lpc-37的給藥慢性降低了由慢性日常約束應(yīng)激引起的皮質(zhì)酮水平。

副干酪乳桿菌HT6有效地防止了早期生活壓力社會經(jīng)歷引起的大腦GR表達變化。

副干酪乳桿菌PS23和植物乳桿菌PS128降低了早期生活壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。

干酪乳桿菌（L. casei）

干酪乳桿菌Shirota菌株降低了大鼠WAS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平和人類學(xué)業(yè)壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平。

干酪乳桿菌DKGF7抑制慢性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。

植物乳桿菌 (L. plantarum)

植物乳桿菌CCFM8610和干酪乳桿菌M2-01-R02-S01（M2S01）在WAS和檸檬酸桿菌誘導(dǎo)的腸易激綜合征（IBS）模型中抑制皮質(zhì)酮水平。

植物乳桿菌LRCC5310、植物乳桿菌LRCC5314和天然乳桿菌BNR17抑制了慢性冷應(yīng)激和高脂飲食誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

路氏乳桿菌（L. reuteri）

路氏乳桿菌胞外多糖抑制氨芐青霉素誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。路氏乳桿菌ATCC-PTA-6475在傷口愈合過程中下調(diào)皮質(zhì)酮水平。

路氏乳桿菌NK33、約氏乳桿菌（L. johnsonii）分離株、約氏乳酸桿菌BS15和粘膜乳桿菌NK41抑制固定應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

其他乳桿菌

發(fā)酵乳桿菌(L. fermentum)CECT 5716減輕了WAS和母體分離誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。用熱滅活的發(fā)酵乳桿菌和德氏乳桿菌（ADR-159）治療可降低皮質(zhì)酮的基線水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可減少慢性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。用L.farciminis ML-7處理成功抑制了部分約束應(yīng)力誘導(dǎo)的HPA軸的激活。

然而，并非所有乳桿菌物種都對應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生下調(diào)作用，包括副干酪乳桿菌N1115、植物乳桿菌LP12407、植物乳菌LP12418，唾液乳桿菌UCC118、干酪乳桿菌CRL431、唾液乳桿菌HA113。此外，與安慰劑組相比，著名的益生菌鼠李糖乳桿菌JB-1不能改變皮質(zhì)醇并釋放壓力。

雙歧桿菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸桿菌外，雙歧桿菌是另一個已被廣泛研究用于應(yīng)激調(diào)節(jié)的細菌屬。

B. subtilis在GF小鼠中的單克隆作用減弱了約束應(yīng)激誘導(dǎo)的ACTH和皮質(zhì)酮水平的增加。

青春雙歧桿菌NK98、青春雙歧桿菌IM38和長雙歧桿菌NK46抑制固定應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

假鏈狀雙歧桿菌B. pseudocatenulatum CECT 7765和雙歧雙歧桿菌B.bifidum G9-1（BBG9-1）減輕了母體分離引起的皮質(zhì)酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7和CCFM1025減少了UCMS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮產(chǎn)生。

在一項臨床研究中，長雙歧桿菌1714的給藥降低了應(yīng)激誘導(dǎo)事件后的應(yīng)激激素水平。

同樣，并非所有雙歧桿菌物種都參與應(yīng)激調(diào)節(jié)，包括嬰兒雙歧桿菌35624、短雙歧桿菌UCC2003、長雙歧桿菌1714、短芽孢桿菌1205。

益生菌混合物

結(jié)合乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌混合物也具有應(yīng)激調(diào)節(jié)作用。L.helveticus R0052和B.longum R0175（Probio'Stick?）降低了WAS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。

用益生菌瑞士乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、干酪乳桿菌和長雙歧桿菌聯(lián)合治療可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮質(zhì)酮水平。

然而，不同細菌相互作用的機制可能很復(fù)雜。相反，母體使用B. animalis subsp. actis BB-12?和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生兒皮質(zhì)醇的水平。

其他不常見的益生菌

其他不常用作益生菌的細菌也在較小程度上調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的激素。GF小鼠中大腸桿菌而非脆弱擬桿菌的單克隆作用降低了皮質(zhì)酮的基礎(chǔ)水平。給予克雷伯菌和大腸桿菌增加了皮質(zhì)酮的基線水平。吳等人用抗生素（氨芐青霉素、萬古霉素和甲硝唑；AVM）聯(lián)合治療小鼠，發(fā)現(xiàn)與全譜ABX治療的小鼠相比，社交行為得到了保護，應(yīng)激反應(yīng)受到了抑制。當將AVM腸道微生物群移植到GF受體小鼠時，保留的社會行為和減少的應(yīng)激反應(yīng)被轉(zhuǎn)移，表明AVM微生物群中的腸道細菌發(fā)揮了積極作用。

糞腸球菌——在社交活動中促進社交行為并抑制皮質(zhì)酮水平升高的關(guān)鍵細菌

糞腸球菌（Enterococcus faecalis）是一種乳酸菌，對抗生素和許多其他壓力源具有耐藥性。糞腸球菌在宿主中的功能作用是多方面的，并且具有菌株特異性。

糞腸球菌是一種常見于尿路感染的常見病原體。另一方面，糞腸球菌已被廣泛用作益生菌或食品添加劑。

糞腸球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促進它們的社交行為，但只抑制ABX小鼠的皮質(zhì)酮水平，而不是GF小鼠。

糞腸球菌可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和宿主行為

糞腸球菌EC-12菌株降低了焦慮反應(yīng)，并改變了前額葉皮層中去甲腎上腺素和加壓素的受體。

糞腸球菌SF3B菌株和EF-2001菌株已被證明可以緩解結(jié)腸炎誘導(dǎo)的腸道神經(jīng)傳遞和病理。此外，糞腸球菌可以合成酪胺和苯乙胺，這兩種神經(jīng)活性分子被稱為微量胺，能夠調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)系統(tǒng)。

物質(zhì)P刺激糞腸球菌V583菌株中酪胺和乳酸的產(chǎn)生，并增強腸道體外模型中的細胞毒性和細菌移位。

糞腸球菌AG5可增加宿主中的長鏈和短鏈脂肪酸，這可能通過間接方式間接影響神經(jīng)系統(tǒng)。

一份報告發(fā)現(xiàn)，小鼠感染致病性糞腸球菌菌株K9和CP-1，會急性增加皮質(zhì)酮，這表明糞腸球菌可以改變宿主中的糖皮質(zhì)激素信號。臨床上，糞腸球菌存在于89.3%的健康對照組中，而只存在于58.3%的神經(jīng)發(fā)育障礙、58.3%的混合特異性發(fā)育障礙和55.6%的表達和接受語言障礙。

此外，糞腸球菌的給藥對母體免疫激活的后代的重復(fù)行為和焦慮樣行為沒有產(chǎn)生任何影響。

總之，腸道細菌對宿主情緒和應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生影響的分子和細胞機制將在未來進行研究。盡管在動物研究中微生物群對HPA軸有顯著影響，但還需要更多的臨床研究來支持使用益生菌緩解人類壓力水平的概念。

07

基于益生元和合生元的應(yīng)激反應(yīng)效應(yīng)

益生元是從食物中提取的不可消化成分，用于促進微生物（主要在胃腸道中）的生長。

合生元是將益生元和益生菌結(jié)合起來，對宿主產(chǎn)生協(xié)同作用。

先前的研究表明，益生元和合生元治療都可以改變嚙齒動物模型中的皮質(zhì)酮水平。很少有研究調(diào)查益生元和壓力暴露之間的相互作用及其對控制皮質(zhì)酮水平的影響。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）治療對成年小鼠產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁作用。

此外，GOS 和 FOS?+?GOS的組合可有效下調(diào)強迫游泳試驗引起的急性應(yīng)激誘發(fā)的皮質(zhì)酮。有趣的是，F(xiàn)OS 和 GOS 處理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相對豐度有所增加，而脫硫弧菌、瘤胃球菌、Allobaculum、Turicibacter、乳酸桿菌、雙歧桿菌的相對豐度降低。

然而，另外兩項使用不同益生元化合物的研究并沒有對不可避免的壓力（GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳鐵蛋白）或社會破壞壓力（人乳低聚糖3 '唾液酰基乳糖或6 '唾液?；樘牵┮鸬钠べ|(zhì)酮產(chǎn)生抑制作用。研究人員推測各種化合物、治療持續(xù)時間和治療開始時間都會影響益生元的效果。

低聚甘露糖

除了壓力暴露之外，低聚甘露糖 (MOS) 的長期治療降低了 5xFAD 轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默氏病小鼠模型血清中皮質(zhì)酮和 CRH 的基線水平，但野生型小鼠沒有這種情況。此外還發(fā)現(xiàn) MOS 會增加血清和糞便中的丁酸鹽水平，并與血清皮質(zhì)酮呈負相關(guān)。然而，另一項研究結(jié)果表明，MOS 治療降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血漿皮質(zhì)酮水平。有趣的是，藥物誘導(dǎo)的便秘大鼠模型表現(xiàn)出較高的 ACTH 和較低的皮質(zhì)酮水平，而菊粉和低聚異麥芽糖可使其正常化。

其他益生菌和益生元聯(lián)合治療

益生元和益生菌的合生治療很復(fù)雜，并且有多種組合。迄今為止，還沒有研究使用相同的細菌菌株和益生元化合物配方來調(diào)節(jié)壓力。

在暴露于慢性日常約束應(yīng)激的大鼠中，將麥芽糊精L. paracasei DKGF1與仙人掌提取物相結(jié)合，以時間依賴的方式抑制約束應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平。

益生菌L.gasseri 505抑制UCMS誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮。添加柘樹葉提取物不會對皮質(zhì)酮產(chǎn)生額外影響。在急性應(yīng)激中，在大鼠中，L. casei 54-2-33和菊粉的聯(lián)合治療可以降低加迷宮誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮升高。很少有研究采用合生元策略來緩解應(yīng)激反應(yīng)和皮質(zhì)酮，這可能是因為缺乏關(guān)于益生菌和益生元的機制觀點的基礎(chǔ)。

08

微生物群直接調(diào)節(jié)類固醇生物合成和代謝

類固醇生成是在宿主體內(nèi)將膽固醇轉(zhuǎn)化為類固醇的生物合成過程。在糖皮質(zhì)激素中，膽固醇通過幾種關(guān)鍵酶（包括孕烯醇酮、黃體酮和脫氧皮質(zhì)酮）經(jīng)過幾個步驟轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮。然后皮質(zhì)酮代謝為醛固酮。有趣的是，一些研究支持本地微生物直接調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)類固醇合成的假設(shè)。本節(jié)討論從頭細菌將膽固醇轉(zhuǎn)化為類固醇的潛在候選細菌，這可能會干擾糖皮質(zhì)激素類固醇的合成。

細菌中類固醇的生物合成——是直接影響類固醇激素水平的一種方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮治療無氧條件下48小時可合成雄激素類固醇；研究人員使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測量了類固醇途徑中間體的水平。

在細菌條件培養(yǎng)基中檢測到羥基孕烯醇酮、孕酮、脫氫表雄酮、睪酮。同樣，相同的細菌菌株可以在體外將羥基孕烯醇酮代謝為黃體酮、脫氫表雄酮和睪酮。然而，R. gnavus 和 B. Acidifaciens 沒有表現(xiàn)出任何膽固醇、皮質(zhì)醇或醛固酮的代謝能力。

此外，孕烯醇酮和羥基孕烯醇酮在其他共生菌株中的處理，包括糞腸球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌27、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大腸桿菌，產(chǎn)生了陰性結(jié)果，表明細菌在類固醇中間體代謝中的特異性。

類固醇激素代謝——可能是細菌影響宿主激素水平的另一種途徑

從水甲蟲的腸道中分離出兩種芽孢桿菌菌株，HA-V6-3 和 HA-V6-11，并表明它們能夠代謝孕烯醇酮。 

其他證據(jù)表明，吲哚和糞臭素這兩種腸道細菌衍生的色氨酸發(fā)酵代謝產(chǎn)物，可以抑制類固醇生成的限速酶CYP11A1，從而減少孕烯醇酮。

此外，睪酮缺乏與抑郁癥狀有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)從抑郁癥患者中分離出的新金分枝桿菌（Mycobacterium neoaurum）可以將睪酮降解為雄烯二酮。

在新金分枝桿菌中鑒定出一個編碼3β-羥基類固醇脫氫酶的基因，該基因可降解睪酮。將3β-羥基類固醇脫氫酶引入大腸桿菌中，產(chǎn)生3β-羥類固醇脫氫酶產(chǎn)生菌。產(chǎn)生3β-羥基類固醇脫氫酶的大腸桿菌在ABX小鼠中的定殖誘導(dǎo)了抑郁樣行為。

最近進行的一項研究調(diào)查了給C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一種具有分解代謝睪酮能力的β變形菌。結(jié)果表明，GDN1菌株的給藥導(dǎo)致血清雄激素水平顯著降低，并在糞便提取物中檢測到雄激素環(huán)切割代謝產(chǎn)物，這表明能夠分解代謝雄激素的腸道細菌，可能調(diào)節(jié)宿主循環(huán)雄激素水平，并有可能作為益生菌用于高雄激素血癥的替代治療。

C. scindens細菌，通過側(cè)鏈裂解將糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為雄激素

盡管沒有研究表明特定細菌的能力可以直接影響皮質(zhì)酮水平，但弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的 Hylemon 實驗室發(fā)現(xiàn)，C. scindens 是一種從人類糞便中分離出來的細菌，可以通過側(cè)鏈裂解的機制將糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為雄激素。

C. scindens通過desD編碼的鈉依賴性皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運蛋白將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運到細菌中。然后，皮質(zhì)醇可以通過甾體-17,20-脫模酶（一種由desAB編碼的假定轉(zhuǎn)酮醇酶）代謝為11β-OHA（11β-氫-氰基甾-4-烯-3,17-二酮）。11βOHA可以通過ABC轉(zhuǎn)運蛋白被泵出細胞。目前尚不清楚是否有細菌具有將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為其他類固醇的相似機制。

微生物參與皮質(zhì)酮合成的新機制

Hylemon實驗室的另一項研究在Eggerthella lenta（以前稱為真桿菌）的細胞提取物中發(fā)現(xiàn)了一種皮質(zhì)類固醇21-羥化酶。有趣的是，21羥化酶使用脫氧皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)醇、脫氫皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮作為底物。這可能是哺乳動物中微生物將類固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮的另一種機制。

然而，在壓力暴露后的嚙齒類動物中均未報告C.scindens和Eggertella lenta，也沒有發(fā)現(xiàn)它們在微生物組缺乏的嚙齒動物的腸道中定植。

從皮質(zhì)酮的生物合成和代謝角度來看，一些細菌可以促進皮質(zhì)酮前體，而另一些細菌則有相反的效果。因此，確定一種單一的途徑來闡明在無菌和ABX（類似的廣譜抗生素藥物組合）治療的小鼠中發(fā)現(xiàn)的高皮質(zhì)酮仍然具有挑戰(zhàn)性。該領(lǐng)域在腸道中面臨著一種高度復(fù)雜的情況，這種情況會調(diào)節(jié)應(yīng)激激素和應(yīng)激誘導(dǎo)的行為異常。

09

臨床意義

與壓力相關(guān)的疾病，例如腸易激綜合癥（IBS），通常涉及微生物失調(diào)。 IBS 是一種胃腸道并發(fā)癥，其特征是腹部不適、排便方式改變以及伴隨的焦慮等癥狀，影響著 5-10% 的人口。盡管進行了廣泛的研究，IBS 的確切病因仍然難以捉摸，公認的危險因素包括遺傳、飲食、心理壓力和腸道微生物組組成。

IBS患者中微生物代謝物的改變

研究表明，與健康對照相比，IBS 患者的 α 多樣性降低，并且 21 種細菌種類的相對豐度存在顯著差異。 IBS 亞型在腸道微生物群衍生的代謝物中表現(xiàn)出明顯的改變：

便秘為主的 IBS (IBS-C) 表現(xiàn)為糞便膽汁酸濃度降低；

腹瀉為主的 IBS (IBS-D) 則表現(xiàn)為初級膽汁酸升高，這可能歸因于腸道微生物群組成的變化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明，IBS-D 中的特定細菌，如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus，可以通過產(chǎn)生苯乙胺和色胺來刺激血清素生物合成，從而加速腸道蠕動。 

研究發(fā)現(xiàn)，在一些 IBS 患者中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)氣克雷伯菌（Klebsiella aerogenes）可增強組胺的產(chǎn)生，通過組胺 4 受體信號傳導(dǎo)導(dǎo)致內(nèi)臟痛覺過敏。

值得注意的是，可以通過人類 IBS 患者的糞便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者來建立 IBS 動物模型。這種方法有效地復(fù)制了在人類 IBS 患者中的胃腸道和焦慮癥狀。

IBS 患者的應(yīng)激反應(yīng)激素水平

壓力暴露是發(fā)生 IBS 的已知危險因素，通常影響腸道蠕動和 HPA 軸。 IBS 患者的應(yīng)激反應(yīng)激素水平與健康人不同。

研究表明，急性精神壓力會導(dǎo)致 IBS 患者血漿 CRH 和 ACTH 顯著升高。此外，Dinan組顯示，CRH輸注后，IBS患者的ACTH和皮質(zhì)醇釋放增加。

結(jié)腸擴張（CRD）是一種檢測內(nèi)臟敏感性的方法，在IBS動物模型中，導(dǎo)致PVN CRH神經(jīng)元中c-Fos表達升高，血漿CRH、ACTH和皮質(zhì)酮水平升高。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，與健康受試者相比，患有IBS的個體表現(xiàn)出應(yīng)激激素分泌增加和微生物群失調(diào)。

10

結(jié) 語

應(yīng)對壓力是動物面對可能對身體有害的危及生命事件的重要策略。壓力失調(diào)與情感性疾病密切相關(guān)。新冠肺炎大流行使壓力相關(guān)疾病的全球流行率急劇上升，這對社會產(chǎn)生了深遠影響。

最近的研究表明，腸道微生物群不僅出現(xiàn)在壓力暴露的背景下，而且還起著“活性調(diào)節(jié)劑”的作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。這也就是我們開頭提到的“胃里有蝴蝶”的撲騰感源于腸道微生物。

腸道微生物直接和局部調(diào)節(jié)類固醇生成，可能改變應(yīng)激激素水平。然后，應(yīng)激激素信號可以通過確定的途徑、腎上腺外類固醇生成、自主神經(jīng)系統(tǒng)和各種細菌成分傳播到大腦。最終，大腦接收來自微生物的信息，并對PVN和其他大腦區(qū)域做出充分反應(yīng)。

此外，大腦決定的應(yīng)對和適應(yīng)機制可以改變基于行為和內(nèi)分泌功能的輸出。然后，微生物可以進一步適應(yīng)宿主在壓力下的生理機能。這種從腸道微生物群開始的控制環(huán)路是基于目前對腸道微生物和壓力之間相互作用的理解。

腸道微生物調(diào)節(jié)行為的分子和細胞機制、途徑和回路在很大程度上尚未完全探索。識別導(dǎo)致和影響應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵細菌和細菌相關(guān)因素，將有利于使用基于微生物組的療法進行替代醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。

隨著對微生物與宿主交互作用機制的深入研究，腸-腦軸在心理疾病發(fā)生和治療中的重要性將越來越受到重視。腸道菌群將成為預(yù)防和干預(yù)這類疾病的新靶點。

主要參考文獻

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Huang ST, Wu K, Guo MM, Shao S, Hua R, Zhang YM. Glutamatergic and GABAergic anteroventral BNST projections to PVN CRH neurons regulate maternal separation-induced visceral pain. Neuropsychopharmacology. 2023 Nov;48(12):1778-1788.

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