免疫系統(tǒng) (immune system) 是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器。

面對神秘且強大的免疫系統(tǒng)，我們還有很多的疑問 —— 生命的早期，免疫系統(tǒng)是如何逐漸形成的呢？免疫系統(tǒng)的形成受到哪些因素的調(diào)控？疫苗如何接種可以更好地保護嬰兒？

近年來，研究者對胎兒 - 新生兒免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和發(fā)展軌跡有了更好的了解，進而我們意識到，生命早期的免疫系統(tǒng)并不是孤立發(fā)展的，而是受到母體細胞、共生微生物和病原體的強烈影響。

圖片來源：站酷海洛 Plus

在新生兒階段，母親用母乳來喂養(yǎng)新生嬰兒，通過母乳來轉(zhuǎn)移粘膜和全身免疫的記憶。Cell、Science 特刊發(fā)表多篇文章，聚焦胎兒 - 新生兒免疫系統(tǒng)，總結(jié)了生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機制等。

研究內(nèi)容：

非遺傳的、非表觀遺傳的、非微生物的免疫調(diào)節(jié)「腸 - 乳腺軸」

調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）能夠有效抑制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)，避免免疫系統(tǒng)對自身的組織器官進行攻擊，而調(diào)節(jié)性 T 細胞功能喪失后會導(dǎo)致致命的自身免疫性疾病。調(diào)節(jié)性 T 細胞根據(jù)是否表達兩個轉(zhuǎn)錄因子，可以進一步被細化為兩個亞類，即 Helios+Tregs 和 RORγ+Tregs。在哺乳期小鼠是否產(chǎn)生 RORγ+Treg，是其抵御腸炎和結(jié)腸癌的關(guān)鍵因素。

5 月 12 日在 Cell 雜志上發(fā)表的來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院 Christophe Benoist 和 Diane Mathis 研究組題為 An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint 的論文中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種非遺傳的、非表觀遺傳的、非微生物的母胎 RORγ+Treg 傳遞模式，并提出了「腸 - 乳腺軸」（entero-mammary axis）的概念。

研究者將遺傳背景不同的新生小鼠在一定的窗口期內(nèi)交給同一只母鼠喂養(yǎng)后，它們腸道的 RORγ+Treg 水平與母鼠類似，并終生穩(wěn)定。此外，小鼠腸道的 RORγ+Treg 比例與免疫球蛋白 IgA 的產(chǎn)生、血清與乳汁 IgA 水平和腸膜的 IgA 包被程度呈負相關(guān)，這種性狀也由母體傳播。

這種免疫學(xué)傳遞模式可以提供適應(yīng)性，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和腸道炎癥性疾病易感性相關(guān)的基因。

圖 1 圖片來源：Cell 生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機制

2020 年 5 月 8 日，Science 推出了一期名為 Early life immunology——The immune system's first steps 的特刊。這期特刊中包括了四篇綜述，綜述了早期生命免疫學(xué)領(lǐng)域的最新進展，總結(jié)了生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機制。

圖 2 Science 特刊圖片來源：Science胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育規(guī)律
第一篇綜述來自英國 Wellcome Sanger 研究所的研究人員 Jong-Eun Park 等發(fā)表題為 Prenatal development of human immunity 的綜述。作者指出， 血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在胚胎早期是平行發(fā)育的，大規(guī)模的單細胞基因組學(xué)、成像技術(shù)和人類細胞圖譜計劃共同推動了對胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育變化規(guī)律的研究。人類早期生命中血液和免疫系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)生在幾個解剖部位，主要造血部位由胚外卵黃囊轉(zhuǎn)變?yōu)榕邇?nèi) AGM、肝臟和骨髓。T 細胞的分化和成熟僅限于胸腺。免疫細胞會定位到其他淋巴或外周器官，包括淋巴結(jié)、皮膚、腸、腎和肺，并適應(yīng)相應(yīng)的器官環(huán)境。不同的免疫細胞類型在不同的妊娠階段發(fā)育和成熟，這對于建立基于發(fā)育需要的耐受和功能反應(yīng)是必要的。這為發(fā)育中的胚胎和胎兒在懷孕期間和出生后暴露抗原做好了準備。

圖 3 人類免疫系統(tǒng)的時間和空間發(fā)展圖片來源：Science 同時，作者也提出了幾個該領(lǐng)域需要被解決的問題：造血祖細胞在整個發(fā)育過程中是如何變化的？不同的組織生態(tài)位，如卵黃囊、肝臟、骨髓、胸腺和脾臟如何影響祖細胞數(shù)量和發(fā)育中的免疫細胞？免疫細胞如何遷移到外周非淋巴組織并適應(yīng)該環(huán)境？免疫系統(tǒng)如何溝通、學(xué)習(xí)并為將來的相遇形成記憶？ 斷奶前微生物菌群和代謝產(chǎn)物對免疫發(fā)育的影響第二篇綜述題為 Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life，闡述了在從胎兒發(fā)育到斷奶的生命早期階段中，微生物菌群和代謝產(chǎn)物對免疫發(fā)育的影響。來自共生微生物的分子幾乎滲透到每個器官中，在新生兒獲得自己的微生物群落之前，微生物與宿主的共生就開始了。從子宮內(nèi)發(fā)育開始，當母體微生物分子可以穿透胎盤屏障時，通過出生、哺乳和斷奶的生命事件，新生兒適應(yīng)了定居在其身體表面的微生物。

在特定的發(fā)育窗口期，宿主對微生物暴露的適應(yīng)對于確保器官發(fā)育、生長和免疫功能至關(guān)重要。母乳是影響新生兒微生物的一個重要因素，母乳通過分泌抗體，乳寡糖或乳蛋白來塑造不穩(wěn)定的早期腸道菌群。一旦幼兒開始食用固體食物，母乳的這些保護作用就會消失，從而使內(nèi)生微生物在關(guān)鍵發(fā)育窗口期刺激發(fā)生「斷奶反應(yīng)」。

圖 4 發(fā)育中的胎兒和新生兒暴露于微生物次生代謝物的宿主屏障圖片來源：Science 母胎界面抗病毒免疫反應(yīng)機制第三篇綜述是來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)系的 Laura J. Yockey 等研究人員，題為 Contributions of maternal and fetal antiviral immunity in congenital disease。 懷孕期間的病毒感染可能會對妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育和產(chǎn)婦健康造成毀滅性的后果。在這篇綜述中，作者研究了已知的母胎界面抗病毒免疫反應(yīng)機制，并討論了當這些機制失效時導(dǎo)致胎兒先天性疾病或慢性病毒感染的可能通路。該綜述強調(diào)了孕婦免疫激活或懷孕期間病毒感染引發(fā)的不受控制的炎癥的作用，以及其潛在的病理影響，包括組織損傷和胎兒死亡。作者重點介紹了病毒及其對病毒的免疫反應(yīng)影響胎盤和胎兒發(fā)育的一些分子機制，一方面病毒通過直接感染胎兒帶來傷害，另一方面母胎免疫反應(yīng)也可能會導(dǎo)致胎兒健康受損。探究感染時胎兒和母體免疫反應(yīng)特點，對未來治療策略的發(fā)展有指導(dǎo)作用。 疫苗接種新策略？母體 - 新生兒二元組第四篇綜述 Vaccination strategies to enhance immunity in neonates，本文強調(diào)了將母體 - 新生兒二元組為一體來增強新生兒早期的免疫力，新生兒十分容易感染病原體，接種疫苗仍然是目前預(yù)防感染的性價比最高的方法之一。但是，當前的疫苗并未針對引起大多數(shù)嚴重新生兒感染的病原體，并且疫苗接種后誘導(dǎo)保護性病原體特異性免疫所花費的時間限制了生命的最初幾天至幾周內(nèi)的保護。替代策略包括使用疫苗廣泛刺激新生兒的免疫力，或在懷孕期間給孕婦接種疫苗以誘導(dǎo)保護性抗體，這些抗體進而垂直轉(zhuǎn)移至后代。通過整合這些方法可以進一步改善保護，即在垂直轉(zhuǎn)移的母體免疫的掩護下為新生兒接種疫苗，即母體 - 新生兒二元組為一體。

圖 5 母體 - 新生兒二元組可以有效關(guān)閉易發(fā)感染的早期窗口圖片來源：Science 總結(jié)：這些發(fā)現(xiàn)將為未來的公共衛(wèi)生計劃提供更多的建議，并重新引起人們對早期兒童身體健康狀況的關(guān)注，為針對導(dǎo)致先天性和新生兒感染的病原體的疫苗接種戰(zhàn)略以及治療死產(chǎn)和早產(chǎn)等疾病的治療奠定基礎(chǔ)。越來越多的證據(jù)表明，在生命早期開始的免疫系統(tǒng)編程可能會影響在以后的生活中發(fā)生過敏、自身免疫、生殖和神經(jīng)精神疾病等疾病的風(fēng)險，進一步強調(diào)了這類研究的重要意義。

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Cell Research：防御與營養(yǎng)并重：揭示母乳如何塑造嬰兒的微生物群和免疫力@MedSci
《熱心腸周刊》第102期
發(fā)酵乳調(diào)控人體腸道營養(yǎng)健康的研究進展

網(wǎng)址: ?Cell, Science 特刊——聚焦生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview231046.html