免疫系統(tǒng) (immune system) 是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器。

面對(duì)神秘且強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，我們還有很多的疑問(wèn) —— 生命的早期，免疫系統(tǒng)是如何逐漸形成的呢？免疫系統(tǒng)的形成受到哪些因素的調(diào)控？疫苗如何接種可以更好地保護(hù)嬰兒？

近年來(lái)，研究者對(duì)胎兒 - 新生兒免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和發(fā)展軌跡有了更好的了解，進(jìn)而我們意識(shí)到，生命早期的免疫系統(tǒng)并不是孤立發(fā)展的，而是受到母體細(xì)胞、共生微生物和病原體的強(qiáng)烈影響。

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在新生兒階段，母親用母乳來(lái)喂養(yǎng)新生嬰兒，通過(guò)母乳來(lái)轉(zhuǎn)移粘膜和全身免疫的記憶。Cell、Science 特刊發(fā)表多篇文章，聚焦胎兒 - 新生兒免疫系統(tǒng)，總結(jié)了生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機(jī)制等。

研究?jī)?nèi)容：

非遺傳的、非表觀遺傳的、非微生物的免疫調(diào)節(jié)「腸 - 乳腺軸」

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）能夠有效抑制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)，避免免疫系統(tǒng)對(duì)自身的組織器官進(jìn)行攻擊，而調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞功能喪失后會(huì)導(dǎo)致致命的自身免疫性疾病。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，可以進(jìn)一步被細(xì)化為兩個(gè)亞類，即 Helios+Tregs 和 RORγ+Tregs。在哺乳期小鼠是否產(chǎn)生 RORγ+Treg，是其抵御腸炎和結(jié)腸癌的關(guān)鍵因素。

5 月 12 日在 Cell 雜志上發(fā)表的來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院 Christophe Benoist 和 Diane Mathis 研究組題為 An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint 的論文中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種非遺傳的、非表觀遺傳的、非微生物的母胎 RORγ+Treg 傳遞模式，并提出了「腸 - 乳腺軸」（entero-mammary axis）的概念。

研究者將遺傳背景不同的新生小鼠在一定的窗口期內(nèi)交給同一只母鼠喂養(yǎng)后，它們腸道的 RORγ+Treg 水平與母鼠類似，并終生穩(wěn)定。此外，小鼠腸道的 RORγ+Treg 比例與免疫球蛋白 IgA 的產(chǎn)生、血清與乳汁 IgA 水平和腸膜的 IgA 包被程度呈負(fù)相關(guān)，這種性狀也由母體傳播。

這種免疫學(xué)傳遞模式可以提供適應(yīng)性，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和腸道炎癥性疾病易感性相關(guān)的基因。

圖 1 圖片來(lái)源：Cell 生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機(jī)制

2020 年 5 月 8 日，Science 推出了一期名為 Early life immunology——The immune system's first steps 的特刊。這期特刊中包括了四篇綜述，綜述了早期生命免疫學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，總結(jié)了生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機(jī)制。

圖 2 Science 特刊圖片來(lái)源：Science胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育規(guī)律
第一篇綜述來(lái)自英國(guó) Wellcome Sanger 研究所的研究人員 Jong-Eun Park 等發(fā)表題為 Prenatal development of human immunity 的綜述。作者指出， 血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在胚胎早期是平行發(fā)育的，大規(guī)模的單細(xì)胞基因組學(xué)、成像技術(shù)和人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃共同推動(dòng)了對(duì)胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育變化規(guī)律的研究。人類早期生命中血液和免疫系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)生在幾個(gè)解剖部位，主要造血部位由胚外卵黃囊轉(zhuǎn)變?yōu)榕邇?nèi) AGM、肝臟和骨髓。T 細(xì)胞的分化和成熟僅限于胸腺。免疫細(xì)胞會(huì)定位到其他淋巴或外周器官，包括淋巴結(jié)、皮膚、腸、腎和肺，并適應(yīng)相應(yīng)的器官環(huán)境。不同的免疫細(xì)胞類型在不同的妊娠階段發(fā)育和成熟，這對(duì)于建立基于發(fā)育需要的耐受和功能反應(yīng)是必要的。這為發(fā)育中的胚胎和胎兒在懷孕期間和出生后暴露抗原做好了準(zhǔn)備。

圖 3 人類免疫系統(tǒng)的時(shí)間和空間發(fā)展圖片來(lái)源：Science 同時(shí)，作者也提出了幾個(gè)該領(lǐng)域需要被解決的問(wèn)題：造血祖細(xì)胞在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中是如何變化的？不同的組織生態(tài)位，如卵黃囊、肝臟、骨髓、胸腺和脾臟如何影響祖細(xì)胞數(shù)量和發(fā)育中的免疫細(xì)胞？免疫細(xì)胞如何遷移到外周非淋巴組織并適應(yīng)該環(huán)境？免疫系統(tǒng)如何溝通、學(xué)習(xí)并為將來(lái)的相遇形成記憶？ 斷奶前微生物菌群和代謝產(chǎn)物對(duì)免疫發(fā)育的影響第二篇綜述題為 Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life，闡述了在從胎兒發(fā)育到斷奶的生命早期階段中，微生物菌群和代謝產(chǎn)物對(duì)免疫發(fā)育的影響。來(lái)自共生微生物的分子幾乎滲透到每個(gè)器官中，在新生兒獲得自己的微生物群落之前，微生物與宿主的共生就開始了。從子宮內(nèi)發(fā)育開始，當(dāng)母體微生物分子可以穿透胎盤屏障時(shí)，通過(guò)出生、哺乳和斷奶的生命事件，新生兒適應(yīng)了定居在其身體表面的微生物。

在特定的發(fā)育窗口期，宿主對(duì)微生物暴露的適應(yīng)對(duì)于確保器官發(fā)育、生長(zhǎng)和免疫功能至關(guān)重要。母乳是影響新生兒微生物的一個(gè)重要因素，母乳通過(guò)分泌抗體，乳寡糖或乳蛋白來(lái)塑造不穩(wěn)定的早期腸道菌群。一旦幼兒開始食用固體食物，母乳的這些保護(hù)作用就會(huì)消失，從而使內(nèi)生微生物在關(guān)鍵發(fā)育窗口期刺激發(fā)生「斷奶反應(yīng)」。

圖 4 發(fā)育中的胎兒和新生兒暴露于微生物次生代謝物的宿主屏障圖片來(lái)源：Science 母胎界面抗病毒免疫反應(yīng)機(jī)制第三篇綜述是來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)系的 Laura J. Yockey 等研究人員，題為 Contributions of maternal and fetal antiviral immunity in congenital disease。 懷孕期間的病毒感染可能會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育和產(chǎn)婦健康造成毀滅性的后果。在這篇綜述中，作者研究了已知的母胎界面抗病毒免疫反應(yīng)機(jī)制，并討論了當(dāng)這些機(jī)制失效時(shí)導(dǎo)致胎兒先天性疾病或慢性病毒感染的可能通路。該綜述強(qiáng)調(diào)了孕婦免疫激活或懷孕期間病毒感染引發(fā)的不受控制的炎癥的作用，以及其潛在的病理影響，包括組織損傷和胎兒死亡。作者重點(diǎn)介紹了病毒及其對(duì)病毒的免疫反應(yīng)影響胎盤和胎兒發(fā)育的一些分子機(jī)制，一方面病毒通過(guò)直接感染胎兒帶來(lái)傷害，另一方面母胎免疫反應(yīng)也可能會(huì)導(dǎo)致胎兒健康受損。探究感染時(shí)胎兒和母體免疫反應(yīng)特點(diǎn)，對(duì)未來(lái)治療策略的發(fā)展有指導(dǎo)作用。 疫苗接種新策略？母體 - 新生兒二元組第四篇綜述 Vaccination strategies to enhance immunity in neonates，本文強(qiáng)調(diào)了將母體 - 新生兒二元組為一體來(lái)增強(qiáng)新生兒早期的免疫力，新生兒十分容易感染病原體，接種疫苗仍然是目前預(yù)防感染的性價(jià)比最高的方法之一。但是，當(dāng)前的疫苗并未針對(duì)引起大多數(shù)嚴(yán)重新生兒感染的病原體，并且疫苗接種后誘導(dǎo)保護(hù)性病原體特異性免疫所花費(fèi)的時(shí)間限制了生命的最初幾天至幾周內(nèi)的保護(hù)。替代策略包括使用疫苗廣泛刺激新生兒的免疫力，或在懷孕期間給孕婦接種疫苗以誘導(dǎo)保護(hù)性抗體，這些抗體進(jìn)而垂直轉(zhuǎn)移至后代。通過(guò)整合這些方法可以進(jìn)一步改善保護(hù)，即在垂直轉(zhuǎn)移的母體免疫的掩護(hù)下為新生兒接種疫苗，即母體 - 新生兒二元組為一體。

圖 5 母體 - 新生兒二元組可以有效關(guān)閉易發(fā)感染的早期窗口圖片來(lái)源：Science 總結(jié)：這些發(fā)現(xiàn)將為未來(lái)的公共衛(wèi)生計(jì)劃提供更多的建議，并重新引起人們對(duì)早期兒童身體健康狀況的關(guān)注，為針對(duì)導(dǎo)致先天性和新生兒感染的病原體的疫苗接種戰(zhàn)略以及治療死產(chǎn)和早產(chǎn)等疾病的治療奠定基礎(chǔ)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在生命早期開始的免疫系統(tǒng)編程可能會(huì)影響在以后的生活中發(fā)生過(guò)敏、自身免疫、生殖和神經(jīng)精神疾病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這類研究的重要意義。

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《熱心腸周刊》第102期
發(fā)酵乳調(diào)控人體腸道營(yíng)養(yǎng)健康的研究進(jìn)展

網(wǎng)址: ?Cell, Science 特刊——聚焦生命早期免疫系統(tǒng)發(fā)展的調(diào)控因素和作用機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview231046.html