反復(fù)流產(chǎn)、著床失敗、新生兒溶血病的案例仍然困擾著我們，“你媽媽為什么拒絕你？” 70 多年前，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 Peter Medawar 爵士提出了免疫排斥，他認(rèn)為懷孕是一種可以避免排斥的半同種異體移植物。Medawar 在 1950 年代初首次承認(rèn)母胎相互作用的獨(dú)特免疫復(fù)雜性及其與移植的潛在相關(guān)性。他描述了“胎兒同種異體移植物類比”，其中胎兒被視為逃避排斥的半異體受孕體。在接下來(lái)的 50 到 60 年中，研究的重點(diǎn)是闡明可以解釋胎兒同種異體移植范例的免疫耐受機(jī)制。

對(duì)妊娠免疫學(xué)的理解不足對(duì)我們?nèi)绾沃委熀皖A(yù)防多胎妊娠并發(fā)癥產(chǎn)生了重大影響。

作為生殖免疫學(xué)家，我們面臨的挑戰(zhàn)性問(wèn)題包括：(i) 孕婦是否更容易受到傳染病威脅，(ii) 病毒感染如何影響胎兒和妊娠結(jié)局，以及 (iii) 預(yù)防和治療是否適當(dāng)和對(duì)孕婦有益嗎？

十多年前，我們引入了妊娠期免疫系統(tǒng)是“獨(dú)特的復(fù)雜性” 1的概念，因?yàn)橐环矫嫠仨毮褪芴褐写嬖诘母赶悼乖?，同時(shí)保持對(duì)微生物感染的積極保護(hù)機(jī)制。2在過(guò)去的 10 年中，我們見(jiàn)證了我們對(duì)妊娠免疫學(xué)的理解的重大增長(zhǎng)，這影響了臨床相關(guān)性和生殖方法。為了討論一些問(wèn)題和新觀點(diǎn)，我們邀請(qǐng)了該領(lǐng)域的專家來(lái)研究基本概念和臨床挑戰(zhàn)。

生殖免疫學(xué)的基礎(chǔ)是這樣一個(gè)問(wèn)題：母親如何能容忍胎兒整整 9 個(gè)月？Medawar 提出了三種已被廣泛探索的可能性：（1）將胎兒與母體免疫系統(tǒng)隔離（機(jī)械屏障）；(2) 母體免疫系統(tǒng)的免疫抑制；或 (3) 胎兒可能在抗原上不成熟——母親看不到。3-5

正如 Petroff 博士和 Ding 博士所討論的那樣，6, 7這些先前的假設(shè)都沒(méi)有被證明是正確的。因此，仔細(xì)審查它們至關(guān)重要。Petroff 博士和她的同事提供了醫(yī)學(xué)的歷史概述及其對(duì)我們對(duì)免疫學(xué)和妊娠的理解的影響，以及一些概念是如何花費(fèi)數(shù)年甚至數(shù)世紀(jì)的時(shí)間來(lái)發(fā)展的。7 Ding 博士及其同事提供了與母胎免疫系統(tǒng)適應(yīng)相關(guān)的機(jī)制的新觀點(diǎn)。6廖博士的研究小組描述了涉及新免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的新免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。8 Timova 博士及其同事討論了 NK 細(xì)胞的作用以及調(diào)節(jié)其分化和功能的分子機(jī)制。9同樣的觀點(diǎn)，張博士和李博士提供了與導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥的 NK 細(xì)胞調(diào)節(jié)變化相關(guān)的臨床概述。10

Drs 討論了免疫耐受的過(guò)程。孫等人。和7 歲、11歲的 Petroff 博士以及 Drs。Morelli 和 Sadovsky 12提出了一種新的胎盤和母體免疫系統(tǒng)之間的交流機(jī)制。

妊娠免疫學(xué)的一個(gè)有趣方面是免疫細(xì)胞在植入部位的作用，它代表了子宮內(nèi)膜細(xì)胞類型的高比例，并且在妊娠早期增加。剖析它們的表型及其作用一直是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

免疫系統(tǒng)的一個(gè)基本特征是保護(hù)宿主免受病原體的侵害。該功能取決于先天免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)細(xì)胞遷移以進(jìn)行監(jiān)視以及識(shí)別和響應(yīng)入侵微生物的能力。在正常懷孕期間，人體蛻膜中含有大量的免疫細(xì)胞，大多數(shù)是先天免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC)、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞，以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如 CD4 + T 細(xì)胞、CD8 + T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg)。13這些細(xì)胞與胎兒的存在無(wú)關(guān)，并與胎盤的細(xì)胞成分滋養(yǎng)層相互作用。此外，它們的存在被用作免疫隔離的證據(jù)；然而，我們和其他許多人的工作已經(jīng)證明，蛻膜中的免疫細(xì)胞是妊娠成功的基本組成部分。13-20這些細(xì)胞在維持對(duì)父系抗原的耐受性、支持胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程以及防止可能危及妊娠成功的病原體之間發(fā)揮獨(dú)特的作用。本期對(duì) NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞的作用進(jìn)行了廣泛的綜述。7、8、13、21

從免疫學(xué)的角度來(lái)看，懷孕被認(rèn)為是一個(gè)整體過(guò)程，其中免疫細(xì)胞的功能和免疫環(huán)境在妊娠早期、中期和晚期是相同的。然而，我們觀察到樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)創(chuàng)造炎癥環(huán)境22、23對(duì)準(zhǔn)備植入的子宮內(nèi)膜至關(guān)重要，這使我們改變了妊娠只是抗炎環(huán)境的概念。1, 24每個(gè)發(fā)育階段都需要一個(gè)獨(dú)特的免疫環(huán)境來(lái)提供支持和保護(hù)。植入和早期胎盤需要炎癥，而胎兒生長(zhǎng)與耐受性增強(qiáng)有關(guān)，因此需要抗炎信號(hào)，最后是分娩過(guò)程，即對(duì)老化器官（胎盤）的排斥，這需要炎癥環(huán)境。25從促炎狀態(tài)到抗炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變對(duì)于妊娠的成功至關(guān)重要，26它是胎盤和母體免疫細(xì)胞之間交流的結(jié)果。8, 27, 28胚胎來(lái)源的 hCG 是最早改變子宮信號(hào)表型的免疫調(diào)節(jié)因子之一。27此外，一些研究表明，滋養(yǎng)層分泌多種因子，可調(diào)節(jié)母體免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）從促炎表型分化為抗炎表型。28-30

胎盤作為免疫調(diào)節(jié)器官的作用不同于梅達(dá)沃最初對(duì)妊娠免疫學(xué)的概念化。Medawar 的觀察是基于胎盤是表達(dá)父系蛋白質(zhì)的同種異體移植物的假設(shè)，因此，在正常免疫條件下，應(yīng)該拒絕。雖然存在一種積極且非常具體的機(jī)制來(lái)阻止母體對(duì)父系抗原的免疫反應(yīng)，但滋養(yǎng)層和母體免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化并建立了合作狀態(tài)，相互幫助以成功懷孕。胎盤通過(guò)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和激素，教育子宮母體免疫細(xì)胞，31并確定母體/胎兒界面以及母體全身免疫系統(tǒng)的免疫環(huán)境。32-35有趣的是，懷孕期間發(fā)生的許多母體免疫學(xué)變化在胎兒分娩后仍然存在，這表明懷孕對(duì)母體免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響36以及與最初將懷孕概念化為宿主/移植物免疫過(guò)程。

Medawar 提出的第二種解釋是一種普遍的母體免疫抑制，類似于移植患者的免疫抑制。然而，從進(jìn)化的角度來(lái)看，很難將懷孕視為一種免疫抑制狀態(tài)。免疫抑制會(huì)危及母親和胎兒免受感染和危險(xiǎn)的環(huán)境信號(hào)。沒(méi)有科學(xué)證據(jù)可以證明免疫抑制；相反，母體免疫系統(tǒng)強(qiáng)大，能夠保護(hù)母親和胎兒。然而，正如 Sun 和 Petroff 所討論的，7, 11存在對(duì)父本抗原的耐受的特定機(jī)制，這些機(jī)制與全身免疫抑制無(wú)關(guān)，并且對(duì)母本免疫反應(yīng)有長(zhǎng)期影響。37所有這些研究表明，懷孕期間的耐受過(guò)程類似于腫瘤誘導(dǎo)的耐受，而不是移植物誘導(dǎo)的耐受。我們?cè)谶@個(gè)問(wèn)題以及其他地方討論這個(gè)方面。2、6

討論的事實(shí)可能會(huì)回答孕婦是否更容易受到傳染病威脅的問(wèn)題。顯然它們不是，因?yàn)闆](méi)有全身免疫抑制；然而，毫無(wú)疑問(wèn)，母體免疫系統(tǒng)的變化將影響全球?qū)魅静⊥{的反應(yīng)，而這些變化受到胎盤和胎兒的影響。兩者都具有免疫活性，會(huì)影響母親的整體免疫反應(yīng)。換言之，妊娠免疫學(xué)是源自母體免疫系統(tǒng)和胎兒-胎盤免疫系統(tǒng)的信號(hào)和反應(yīng)組合的結(jié)果。源自胎盤的信號(hào)調(diào)節(jié)母體免疫系統(tǒng)在存在潛在危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)的行為方式（圖 1）。

圖1

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胚胎和母體免疫系統(tǒng)之間的免疫調(diào)節(jié)串?dāng)_。免疫環(huán)境由來(lái)自母親和胚胎/胎兒的信號(hào)維持。植入涉及受 TNFα 調(diào)節(jié)的炎癥環(huán)境。來(lái)自胚胎的信號(hào)將抑制趨化因子的表達(dá)，并將改變局部巨噬細(xì)胞的表型，導(dǎo)致耐受、胎盤和胎兒生長(zhǎng)

鑒于我們面臨全球流行病的現(xiàn)實(shí)，病毒感染如何影響胎兒和妊娠結(jié)局的第二個(gè)問(wèn)題是相關(guān)的。盡管母體免疫系統(tǒng)和胎盤已做好充分準(zhǔn)備以遏制和控制大多數(shù)病毒感染，例如 COVID-19 大流行，但對(duì)胎兒正常發(fā)育的免疫反應(yīng)的影響尚不清楚。Adams Waldorf 博士的第35組和 Menon 博士21討論了懷孕對(duì)病毒反應(yīng)和胎兒炎癥綜合征的影響。同樣，Ding 博士及其同事6討論了胎盤保護(hù)病毒感染的新機(jī)制，同時(shí)防止炎癥反應(yīng)加劇。

病毒或細(xì)菌感染導(dǎo)致的母體免疫激活 (MIA) 被認(rèn)為會(huì)增加胎兒發(fā)育問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)，例如自閉癥譜系障礙 (ASD)、精神分裂癥和過(guò)敏，以及孕產(chǎn)婦死亡率和妊娠并發(fā)癥，例如早產(chǎn)。38我們基于懷孕小鼠暴露于鼠皰疹病毒 (MHV68) 39-41開(kāi)發(fā)了懷孕期間病毒感染的動(dòng)物模型，并觀察到懷孕期間的病毒感染導(dǎo)致對(duì)細(xì)菌產(chǎn)物的識(shí)別和反應(yīng)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致提前終止妊娠（早產(chǎn)）、胎兒死亡和某些情況下的產(chǎn)婦死亡率。40, 41此外，我們的初步研究表明，雖然我們無(wú)法檢測(cè)到胎兒組織的病毒感染，但胎盤的病毒感染可以引起胎兒大腦的形態(tài)學(xué)變化，這與胎兒組織的炎癥狀況40非常相似。 Manon 博士討論的綜合征。21這些和其他發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是對(duì)問(wèn)題三的回答：預(yù)防和治療對(duì)孕婦是否適當(dāng)和有益？答案當(dāng)然是肯定的。預(yù)防 MIA 的預(yù)防和治療對(duì)于保護(hù)母親和嬰兒是絕對(duì)必要的。懷孕期間接種疫苗可提供三重益處/保護(hù)：對(duì)母親、胎兒和后代的未來(lái)健康。

總之，了解妊娠免疫學(xué)的過(guò)程具有多重意義：妊娠成功（克服不孕癥）、保護(hù)母親和胎兒，以及確保母親和嬰兒未來(lái)的健康。懷孕期間的免疫并發(fā)癥不僅會(huì)影響懷孕，還會(huì)影響后代。

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