反復流產(chǎn)、著床失敗、新生兒溶血病的案例仍然困擾著我們，“你媽媽為什么拒絕你？” 70 多年前，諾貝爾獎獲得者 Peter Medawar 爵士提出了免疫排斥，他認為懷孕是一種可以避免排斥的半同種異體移植物。Medawar 在 1950 年代初首次承認母胎相互作用的獨特免疫復雜性及其與移植的潛在相關(guān)性。他描述了“胎兒同種異體移植物類比”，其中胎兒被視為逃避排斥的半異體受孕體。在接下來的 50 到 60 年中，研究的重點是闡明可以解釋胎兒同種異體移植范例的免疫耐受機制。

對妊娠免疫學的理解不足對我們?nèi)绾沃委熀皖A防多胎妊娠并發(fā)癥產(chǎn)生了重大影響。

作為生殖免疫學家，我們面臨的挑戰(zhàn)性問題包括：(i) 孕婦是否更容易受到傳染病威脅，(ii) 病毒感染如何影響胎兒和妊娠結(jié)局，以及 (iii) 預防和治療是否適當和對孕婦有益嗎？

十多年前，我們引入了妊娠期免疫系統(tǒng)是“獨特的復雜性” 1的概念，因為一方面它必須耐受胎兒中存在的父系抗原，同時保持對微生物感染的積極保護機制。2在過去的 10 年中，我們見證了我們對妊娠免疫學的理解的重大增長，這影響了臨床相關(guān)性和生殖方法。為了討論一些問題和新觀點，我們邀請了該領(lǐng)域的專家來研究基本概念和臨床挑戰(zhàn)。

生殖免疫學的基礎(chǔ)是這樣一個問題：母親如何能容忍胎兒整整 9 個月？Medawar 提出了三種已被廣泛探索的可能性：（1）將胎兒與母體免疫系統(tǒng)隔離（機械屏障）；(2) 母體免疫系統(tǒng)的免疫抑制；或 (3) 胎兒可能在抗原上不成熟——母親看不到。3-5

正如 Petroff 博士和 Ding 博士所討論的那樣，6, 7這些先前的假設都沒有被證明是正確的。因此，仔細審查它們至關(guān)重要。Petroff 博士和她的同事提供了醫(yī)學的歷史概述及其對我們對免疫學和妊娠的理解的影響，以及一些概念是如何花費數(shù)年甚至數(shù)世紀的時間來發(fā)展的。7 Ding 博士及其同事提供了與母胎免疫系統(tǒng)適應相關(guān)的機制的新觀點。6廖博士的研究小組描述了涉及新免疫檢查點表達的新免疫調(diào)節(jié)機制。8 Timova 博士及其同事討論了 NK 細胞的作用以及調(diào)節(jié)其分化和功能的分子機制。9同樣的觀點，張博士和李博士提供了與導致妊娠并發(fā)癥的 NK 細胞調(diào)節(jié)變化相關(guān)的臨床概述。10

Drs 討論了免疫耐受的過程。孫等人。和7 歲、11歲的 Petroff 博士以及 Drs。Morelli 和 Sadovsky 12提出了一種新的胎盤和母體免疫系統(tǒng)之間的交流機制。

妊娠免疫學的一個有趣方面是免疫細胞在植入部位的作用，它代表了子宮內(nèi)膜細胞類型的高比例，并且在妊娠早期增加。剖析它們的表型及其作用一直是一個活躍的研究領(lǐng)域。

免疫系統(tǒng)的一個基本特征是保護宿主免受病原體的侵害。該功能取決于先天免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)細胞遷移以進行監(jiān)視以及識別和響應入侵微生物的能力。在正常懷孕期間，人體蛻膜中含有大量的免疫細胞，大多數(shù)是先天免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞 (DC)、自然殺傷 (NK) 細胞，以及適應性免疫細胞，如 CD4 + T 細胞、CD8 + T 細胞和調(diào)節(jié)性 T 細胞 (Treg)。13這些細胞與胎兒的存在無關(guān)，并與胎盤的細胞成分滋養(yǎng)層相互作用。此外，它們的存在被用作免疫隔離的證據(jù)；然而，我們和其他許多人的工作已經(jīng)證明，蛻膜中的免疫細胞是妊娠成功的基本組成部分。13-20這些細胞在維持對父系抗原的耐受性、支持胎兒生長發(fā)育過程以及防止可能危及妊娠成功的病原體之間發(fā)揮獨特的作用。本期對 NK 細胞、巨噬細胞和 T 細胞的作用進行了廣泛的綜述。7、8、13、21

從免疫學的角度來看，懷孕被認為是一個整體過程，其中免疫細胞的功能和免疫環(huán)境在妊娠早期、中期和晚期是相同的。然而，我們觀察到樹突狀細胞通過創(chuàng)造炎癥環(huán)境22、23對準備植入的子宮內(nèi)膜至關(guān)重要，這使我們改變了妊娠只是抗炎環(huán)境的概念。1, 24每個發(fā)育階段都需要一個獨特的免疫環(huán)境來提供支持和保護。植入和早期胎盤需要炎癥，而胎兒生長與耐受性增強有關(guān)，因此需要抗炎信號，最后是分娩過程，即對老化器官（胎盤）的排斥，這需要炎癥環(huán)境。25從促炎狀態(tài)到抗炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變對于妊娠的成功至關(guān)重要，26它是胎盤和母體免疫細胞之間交流的結(jié)果。8, 27, 28胚胎來源的 hCG 是最早改變子宮信號表型的免疫調(diào)節(jié)因子之一。27此外，一些研究表明，滋養(yǎng)層分泌多種因子，可調(diào)節(jié)母體免疫細胞（如巨噬細胞）從促炎表型分化為抗炎表型。28-30

胎盤作為免疫調(diào)節(jié)器官的作用不同于梅達沃最初對妊娠免疫學的概念化。Medawar 的觀察是基于胎盤是表達父系蛋白質(zhì)的同種異體移植物的假設，因此，在正常免疫條件下，應該拒絕。雖然存在一種積極且非常具體的機制來阻止母體對父系抗原的免疫反應，但滋養(yǎng)層和母體免疫系統(tǒng)已經(jīng)進化并建立了合作狀態(tài)，相互幫助以成功懷孕。胎盤通過滋養(yǎng)層細胞分泌的細胞因子和激素，教育子宮母體免疫細胞，31并確定母體/胎兒界面以及母體全身免疫系統(tǒng)的免疫環(huán)境。32-35有趣的是，懷孕期間發(fā)生的許多母體免疫學變化在胎兒分娩后仍然存在，這表明懷孕對母體免疫系統(tǒng)的長期影響36以及與最初將懷孕概念化為宿主/移植物免疫過程。

Medawar 提出的第二種解釋是一種普遍的母體免疫抑制，類似于移植患者的免疫抑制。然而，從進化的角度來看，很難將懷孕視為一種免疫抑制狀態(tài)。免疫抑制會危及母親和胎兒免受感染和危險的環(huán)境信號。沒有科學證據(jù)可以證明免疫抑制；相反，母體免疫系統(tǒng)強大，能夠保護母親和胎兒。然而，正如 Sun 和 Petroff 所討論的，7, 11存在對父本抗原的耐受的特定機制，這些機制與全身免疫抑制無關(guān)，并且對母本免疫反應有長期影響。37所有這些研究表明，懷孕期間的耐受過程類似于腫瘤誘導的耐受，而不是移植物誘導的耐受。我們在這個問題以及其他地方討論這個方面。2、6

討論的事實可能會回答孕婦是否更容易受到傳染病威脅的問題。顯然它們不是，因為沒有全身免疫抑制；然而，毫無疑問，母體免疫系統(tǒng)的變化將影響全球?qū)魅静⊥{的反應，而這些變化受到胎盤和胎兒的影響。兩者都具有免疫活性，會影響母親的整體免疫反應。換言之，妊娠免疫學是源自母體免疫系統(tǒng)和胎兒-胎盤免疫系統(tǒng)的信號和反應組合的結(jié)果。源自胎盤的信號調(diào)節(jié)母體免疫系統(tǒng)在存在潛在危險信號時的行為方式（圖 1）。

圖1

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胚胎和母體免疫系統(tǒng)之間的免疫調(diào)節(jié)串擾。免疫環(huán)境由來自母親和胚胎/胎兒的信號維持。植入涉及受 TNFα 調(diào)節(jié)的炎癥環(huán)境。來自胚胎的信號將抑制趨化因子的表達，并將改變局部巨噬細胞的表型，導致耐受、胎盤和胎兒生長

鑒于我們面臨全球流行病的現(xiàn)實，病毒感染如何影響胎兒和妊娠結(jié)局的第二個問題是相關(guān)的。盡管母體免疫系統(tǒng)和胎盤已做好充分準備以遏制和控制大多數(shù)病毒感染，例如 COVID-19 大流行，但對胎兒正常發(fā)育的免疫反應的影響尚不清楚。Adams Waldorf 博士的第35組和 Menon 博士21討論了懷孕對病毒反應和胎兒炎癥綜合征的影響。同樣，Ding 博士及其同事6討論了胎盤保護病毒感染的新機制，同時防止炎癥反應加劇。

病毒或細菌感染導致的母體免疫激活 (MIA) 被認為會增加胎兒發(fā)育問題的風險，例如自閉癥譜系障礙 (ASD)、精神分裂癥和過敏，以及孕產(chǎn)婦死亡率和妊娠并發(fā)癥，例如早產(chǎn)。38我們基于懷孕小鼠暴露于鼠皰疹病毒 (MHV68) 39-41開發(fā)了懷孕期間病毒感染的動物模型，并觀察到懷孕期間的病毒感染導致對細菌產(chǎn)物的識別和反應發(fā)生改變，從而導致提前終止妊娠（早產(chǎn)）、胎兒死亡和某些情況下的產(chǎn)婦死亡率。40, 41此外，我們的初步研究表明，雖然我們無法檢測到胎兒組織的病毒感染，但胎盤的病毒感染可以引起胎兒大腦的形態(tài)學變化，這與胎兒組織的炎癥狀況40非常相似。 Manon 博士討論的綜合征。21這些和其他發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是對問題三的回答：預防和治療對孕婦是否適當和有益？答案當然是肯定的。預防 MIA 的預防和治療對于保護母親和嬰兒是絕對必要的。懷孕期間接種疫苗可提供三重益處/保護：對母親、胎兒和后代的未來健康。

總之，了解妊娠免疫學的過程具有多重意義：妊娠成功（克服不孕癥）、保護母親和胎兒，以及確保母親和嬰兒未來的健康。懷孕期間的免疫并發(fā)癥不僅會影響懷孕，還會影響后代。

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