微小RNA（miRNA）是廣泛存在的轉(zhuǎn)錄后基因抑制物家族，與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)相關(guān)，包括系統(tǒng)地調(diào)節(jié)新陳代謝。近日，Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志（影響因子55.470）發(fā)表了題為“MicroRNA-mediated regulationof glucose and lipid metabolism”的綜述，該綜述著重于葡萄糖和脂質(zhì)的代謝，回顧了有關(guān)miRNA在其系統(tǒng)調(diào)節(jié)中的作用的當(dāng)前知識。該文調(diào)查了miRNA介導(dǎo)的健康代謝調(diào)控，以及miRNA對疾?。ㄓ绕涫翘悄虿　⒎逝职Y和肝?。┐x功能障礙的貢獻(xiàn)。盡管大多數(shù)miRNA對其產(chǎn)生的組織起作用，但現(xiàn)在已經(jīng)確定，miRNA也可以在體液中循環(huán)，包括通過細(xì)胞外囊泡的細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)。該文討論了此類細(xì)胞外miRNA在系統(tǒng)性代謝控制中的作用、以及作為代謝狀態(tài)和代謝疾病的生物標(biāo)志物的潛在作用。   表 1與哺乳動(dòng)物代謝調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵miRNA表 2 miRNA及其在代謝類疾病中的作用miRNA在全身性葡萄糖代謝中的作用miRNAs作為胰島素表達(dá)和分泌的抑制劑圖 1:胰島β細(xì)胞中胰島素的合成和分泌及其受miRNA的控制葡萄糖的流入及其對胰腺β細(xì)胞胰島素合成和分泌的影響。數(shù)字1–9是指胰島素釋放的不同步驟。（1）葡萄糖通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2進(jìn)入細(xì)胞。（2）然后通過糖酵解在細(xì)胞質(zhì)和三羧酸（TCA）循環(huán)在線粒體中進(jìn)行代謝，生成ATP。（3）這增加了細(xì)胞中ATP/ADP的比例。（4）K+離子通道可檢測到較高的ATP/ADP比并關(guān)閉，（5）從而導(dǎo)致質(zhì)膜去極化。（6）這可以通過一個(gè)電壓門控的鈣離子通道來感知，該通道會(huì)打開，導(dǎo)致Ca2+涌入。鈣水平的升高觸發(fā)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排和胰島素分泌顆粒與質(zhì)膜的對接，從而導(dǎo)致其融合和釋放。（8）同時(shí)，ERK感覺到較高的ATP/ADP比并激活轉(zhuǎn)錄因子NEUROD1以增強(qiáng)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。胰島素釋放的第一階段之后是第二個(gè)更持久的階段，該階段涉及大量的細(xì)胞骨架重排以及胰島素囊泡從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存區(qū)到質(zhì)膜的長距離運(yùn)輸。（9）胰高血糖素樣肽1（GLP1）與GLP1R的結(jié)合通過cAMP-蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)了這些過程。與調(diào)節(jié)胰島素有關(guān)的β-細(xì)胞中表達(dá)的微小RNA（miRNA）主要參與拮抗胰島素合成和釋放的各個(gè)步驟。它們減弱GLP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，減少鈣向細(xì)胞質(zhì)中的流入，并降低分泌性顆粒的對接和釋放。但是，一小部分miRNA也顯示出促進(jìn)胰島素合成的作用。miRNAs作為胰島素信號接收的抑制劑響應(yīng)胰島素信號的葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中的miRNA肥胖和2型糖尿病中的miRNAmiRNA促進(jìn)肥胖miRNA對胰島素抵抗的貢獻(xiàn)miRNA作為胰腺β細(xì)胞功能障礙的驅(qū)動(dòng)因素miRNA和脂質(zhì)代謝miRNA和HDL體內(nèi)平衡miRNA和LDL動(dòng)態(tài)平衡miRNA和脂質(zhì)的肝代謝脂質(zhì)相關(guān)疾病中的miRNAmiRNA在脂蛋白代謝失調(diào)和動(dòng)脈粥樣硬化中的作用miRNA在肝臟疾病中的意義循環(huán)miRNAs的代謝調(diào)節(jié)作用大于200 nm的細(xì)胞外囊泡被稱為“微囊泡”，是由質(zhì)膜向外發(fā)芽形成的。較小的細(xì)胞外囊泡是通過質(zhì)膜的向外發(fā)芽分泌ectosomes或通過多囊泡體（MVB）與質(zhì)膜融合而形成的。MVB由晚期的內(nèi)體通過內(nèi)體膜的內(nèi)向出芽形成腔內(nèi)囊泡而形成。當(dāng)MVB與質(zhì)膜融合時(shí)，內(nèi)部囊泡作為外泌體釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。由miRNA和Ago蛋白組成的RISC不僅在胞質(zhì)溶膠中游離存在，而且很大一部分RISC與晚期內(nèi)體有物理聯(lián)系。RISC的內(nèi)體締合及其在該細(xì)胞區(qū)室中的沉默活性取決于成熟為MVB的內(nèi)體，RISC隨之定位在MVBs的腔內(nèi)囊泡中。然后，這為miRNA的分泌提供了一條途徑，但尚不清楚它是否是唯一的途徑，可能微囊泡和ectosomes也可以轉(zhuǎn)運(yùn)miRNAs。血清中的細(xì)胞外囊泡中裝有miRNAs。這使得循環(huán)miRNAs成為一個(gè)令人興奮的新興研究領(lǐng)域，以了解基因調(diào)節(jié)的新機(jī)制以及在疾病診斷和治療中的應(yīng)用。來自脂肪組織和胰腺的循環(huán)miRNA隨著循環(huán)miRNA的鑒定，一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域變成了了解這些miRNA的起源、目的和功能。在代謝組織中，脂肪組織和胰腺β細(xì)胞已被證明是循環(huán)miRNA的重要來源。源自脂肪組織的miRNA在代謝調(diào)節(jié)中起主要作用。小鼠脂肪組織中Dicer1的特異性敲除導(dǎo)致循環(huán)miRNA水平的總體下降。在確定的653種循環(huán)miRNA中，有419種的水平中Dicer1基因敲除小鼠的循環(huán)中降低或消除。Dicer1基因敲除小鼠還顯示出胰島素抵抗，可以通過移植野生型脂肪或?qū)⒁吧托∈笱逯械募?xì)胞外囊泡注射到這些小鼠中來逆轉(zhuǎn)。miR-99b負(fù)責(zé)下調(diào)健康肝臟和肌肉中成纖維細(xì)胞生長因子FGF21的表達(dá)。這些結(jié)果表明循環(huán)miRNA可以作為調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的脂肪因子。脂肪組織來源的miRNA在有氧運(yùn)動(dòng)中也可能對代謝表現(xiàn)產(chǎn)生影響。與具有野生型脂肪組織的小鼠不同，具有Dicer脂肪組織特異性損失的小鼠對有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的反應(yīng)較差。運(yùn)動(dòng)還可以增加脂肪組織中的miRNA水平，這表明這些miRNA可能會(huì)分泌到細(xì)胞外的小泡中，這些小泡全身性地充當(dāng)脂肪因子來介導(dǎo)對健康活動(dòng)（例如運(yùn)動(dòng)）的反應(yīng)。在與脂肪組織炎癥相關(guān)的肥胖癥中，脂肪組織巨噬細(xì)胞可能是循環(huán)miRNA的重要來源。從肥胖小鼠脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌的一種這樣的miRNA是miR-155。它通過抑制肝臟和肌肉等目標(biāo)組織中PPARγ的表達(dá)來抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。一種預(yù)測是，肥胖癥可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)miRNA失衡，這可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病的進(jìn)展。實(shí)際上，將來自肥胖小鼠的循環(huán)細(xì)胞外囊泡注射到瘦小鼠中會(huì)導(dǎo)致瘦宿主體內(nèi)出現(xiàn)系統(tǒng)性胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。甚至裝有模擬富含肥胖相關(guān)的miRNA的合成細(xì)胞外囊泡也具有相同的作用。相反，將瘦小鼠的細(xì)胞外囊泡注入肥胖小鼠可減輕其胰島素抵抗。這表明，載有特定miRNA的細(xì)胞外囊泡可作為治療糖尿病進(jìn)展的療法進(jìn)行探索。循環(huán)miRNA的另一個(gè)來源是胰腺β細(xì)胞。miRNA可從培養(yǎng)物中生長的β細(xì)胞分泌的，它們可以調(diào)節(jié)共培養(yǎng)的β細(xì)胞的活性。如果細(xì)胞暴露于促炎性細(xì)胞因子，它們的細(xì)胞外囊泡miRNA譜會(huì)發(fā)生變化，并且這種細(xì)胞外囊泡會(huì)誘導(dǎo)幼稚的β細(xì)胞凋亡。miR-26a在β細(xì)胞中具有自主功能（如前所述，可調(diào)節(jié)葡萄糖刺激的胰島素分泌）、在小鼠的胰島素靶組織中具有非自主功能。令人驚訝的是，來自肥胖小鼠和人類的循環(huán)細(xì)胞外囊泡中的miR-26a豐度大大降低。當(dāng)miR-26a實(shí)驗(yàn)性地在小鼠的β細(xì)胞中過表達(dá)時(shí)，循環(huán)的細(xì)胞外囊泡中就充滿了miR-26a，這與胰島素敏感性以及肝臟、肌肉和脂肪中的代謝穩(wěn)態(tài)顯著增加有關(guān)。進(jìn)一步表明，暴露于miR-26a超負(fù)荷的細(xì)胞外囊泡的小鼠原代肝細(xì)胞下調(diào)了PKCθ表達(dá)，并在體外對胰島素的反應(yīng)中顯示出PI3K–AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加。循環(huán)miRNA作為代謝狀態(tài)和疾病狀態(tài)的生物標(biāo)記

盡管對這類循環(huán)miRNA在受體細(xì)胞中的命運(yùn)和作用仍知之甚少，但有證據(jù)表明它們在攝取后可能調(diào)節(jié)基因表達(dá)和代謝。這些循環(huán)的miRNA大大擴(kuò)展了組織之間的信號傳導(dǎo)和協(xié)調(diào)范圍，它們對代謝疾病的診斷和治療具有廣闊的前景（表3）。?

總之，盡管自28年前發(fā)現(xiàn)以來就對miRNA進(jìn)行了廣泛的研究，但它們?nèi)允刮覀兏械襟@訝，并且我們期望發(fā)現(xiàn)其機(jī)制和功能將為今后許多年提供充足的研究機(jī)會(huì)。參考文獻(xiàn)：AgbuP, Carthew RW. MicroRNA-mediated regulation of glucose and lipid metabolism.Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Mar 26. PMID: 33772227.

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