本文作者：以酥

近日，一項(xiàng)發(fā)表于 Science Advances 的綜述中，提出了有關(guān)「長(zhǎng)壽藥」煙酰胺核苷（Nicotinamide Riboside，NR）的顛覆性結(jié)論。

該篇綜述納入了從 2016 年至今的 25 項(xiàng)人體臨床研究，而經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估后的結(jié)果表明：口服煙酰胺核苷補(bǔ)充劑幾乎沒(méi)有表現(xiàn)出臨床相關(guān)效果[1]。

不僅如此，該綜述還指出，在這些已有文獻(xiàn)中，甚至部分還存在一種夸大所報(bào)告影響的傾向。

圖源：Science Advances

「長(zhǎng)壽神話」從何而來(lái)？

作為當(dāng)下爆火的「長(zhǎng)壽藥」、「抗衰老藥」有效成分之一，NR 與 NMN（煙酰胺單核苷酸）其實(shí)同屬于 NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，也被稱作輔酶 I）的前體，主要通過(guò)補(bǔ)救合成途徑增加 NAD+（NR—NMN—NAD+）。

圖源：參考資料 2

而 NAD+ 是一種輔酶，存在于所有的活細(xì)胞中。NAD+ 參與維持線粒體功能、DNA 修復(fù)、抗氧化和多種生理活動(dòng)，對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和維持機(jī)體正常功能有著重要作用。

2004 年，一篇發(fā)表于 Cell 的研究發(fā)現(xiàn)，NR 與煙酸和煙酰胺（NAM）一樣，同屬 NAD+ 的前體，且真菌和人類能夠直接利用 NR 合成 NAD+ [3]。

隨后，這篇文章的作者，美國(guó)希望之城醫(yī)療中心主任查爾斯·布倫納（Charles Brenner）便將精力投入在小鼠試驗(yàn)中。而試驗(yàn)證實(shí)，NR 可以增加小鼠體內(nèi)的 NAD+，達(dá)到改善血糖水平、膽固醇水平、減少神經(jīng)損傷和抵抗體重增加的效果，從而使這些小鼠獲得大量的健康益處 [4-5]。

十年后的 2014 年，布倫納以身試藥，成為第一個(gè)食用 NR 補(bǔ)充劑的人。布倫納對(duì)外宣稱 NR 能夠更安全、快速地提高他的 NAD+ 水平，并且沒(méi)有任何副作用。

2016 年，由布倫納領(lǐng)銜的首個(gè) NR 人體臨床試驗(yàn)發(fā)表在 Nature Communications 上。研究認(rèn)為，口服 NR 可以安全地促進(jìn)人類 NAD+ 新陳代謝 [6]。

圖源：Nature Communications

而此時(shí)，布倫納早已與保健品公司 ChromaDex 建立合作，這份研究結(jié)果也吸引了無(wú)數(shù)富豪前來(lái)投資。這次試驗(yàn)中所用到的 TRU NIAGEN，更是獲得李嘉誠(chéng)的親自站臺(tái)。

2017 年，彼時(shí)還是華人首富的李嘉誠(chéng)曾公開(kāi)宣傳自己在服用一款保健品：「感覺(jué)自己回到了 20 歲」。并向 ChromaDex 投資了 7.5 億元臺(tái)幣（折合約 2500 萬(wàn)美元，1.74 億人民幣）。隨后，TRU NIAGEN 公然上架香港的百余家屈臣氏連鎖，甚至宣傳物料上都隨處可見(jiàn)李嘉誠(chéng)背書的身影。

圖源：網(wǎng)絡(luò)

無(wú)獨(dú)有偶，2019 年，SOHO 中國(guó)原董事長(zhǎng)潘石屹也發(fā)過(guò)一條微博：「我從來(lái)不相信保健品。但一個(gè)月前，麻省理工學(xué)院一位教授給我推薦了一款他們學(xué)校研究出來(lái)的長(zhǎng)生仙丹，還沒(méi)有上市。我問(wèn)他吃了后什么感覺(jué)，他說(shuō)，吃了后指甲長(zhǎng)得快了。我吃了近一個(gè)月，沒(méi)有什么反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)自己指甲也長(zhǎng)得很快?！?/p>

而配圖中藥物的有效成分，則正是 NR 和 PT（紫檀芪，另一種常見(jiàn)「長(zhǎng)壽藥」有效成分）。

圖源：參考資料 7

最全綜述證明服用無(wú)效，連自己的也不放過(guò)

一直以來(lái)，NR 在臨床前研究（一般基于動(dòng)物）中被認(rèn)為對(duì)新陳代謝有益，系列人體服用 NR 補(bǔ)充劑的安全性和有效性研究有陸續(xù)開(kāi)展。此次發(fā)布在 Science Advances 的綜述，正是對(duì)此前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的批判性評(píng)估和總結(jié)，以闡明 NR 在真實(shí)世界應(yīng)用的實(shí)際潛力。

被納入的人體臨床研究時(shí)間涵蓋自首次開(kāi)展 NR 的臨床試驗(yàn)的 2016 年至 2023 年，共計(jì) 25 項(xiàng)，幾乎涵蓋了所有當(dāng)前主題下的所有可用文獻(xiàn)。其中，為了表示透明與公正，有五項(xiàng)還是作者本人的研究。

所有納入的臨床試驗(yàn)被分為四組：（A）沒(méi)有安慰劑對(duì)照；（B）安慰劑對(duì)照的平行設(shè)計(jì)試驗(yàn)；（C）安慰劑對(duì)照的交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)；（D）NR 聯(lián)合 PT 的臨床試驗(yàn)。（圖源：參考資料 1）

第一項(xiàng)討論的研究是 2016 年發(fā)表的首次 NR 人體試驗(yàn)，試驗(yàn)被分為兩步——第一步進(jìn)行了基于單個(gè)人的人體 NR 補(bǔ)充劑研究：一名 52 歲、體重 65 公斤的健康男性志愿者連續(xù)一周每天早上服用 1000 毫克 NR，在此期間的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血液和尿液樣本。

結(jié)果表明，外周血單核細(xì)胞（PBMC）中 NAD+ 水平出現(xiàn)了相對(duì)穩(wěn)定的增長(zhǎng)。尿液中 NAD 相關(guān)化合物（NAM、MeNAM、Me2PY 和 Me4PY 等）的排泄量增加。

哺乳動(dòng)物 NAD+ 生物合成和代謝途徑（代謝物顯示為綠色，酶顯示為藍(lán)色，紅色是 NAD+ 代謝酶。）（圖源：參考資料 1）

第二步，使用 100 至 1000 毫克 NR 進(jìn)行了一項(xiàng)涉及 12 名參與者的小型人體試驗(yàn)。結(jié)果表明，在口服 NR 后的前 24 小時(shí)內(nèi)，NAD+ 僅分別在 24 小時(shí)和 8 小時(shí)內(nèi)增加，NAM 和 NMN 則沒(méi)有變化。

此后也開(kāi)展進(jìn)行過(guò)諸多的類似試驗(yàn)。通過(guò)對(duì)此類試驗(yàn)的的總結(jié)，研究人員認(rèn)為：口服 NR 可增加全血或 PBMC 中 NAD 代謝物的存在。但這些代謝物并不只是 NAD 的產(chǎn)物，口服 NR 產(chǎn)生的 NAM 既可以進(jìn)入 NAD 循環(huán)，也可以直接被甲基化和排泄。

作者認(rèn)為，這些研究可能存在過(guò)度解讀、夸大結(jié)果的傾向。遺憾的是，通過(guò)更多的研究報(bào)告分析，作者發(fā)現(xiàn)此類現(xiàn)象在已有的人體臨床試驗(yàn)中屢見(jiàn)不鮮。甚至在部分研究中，也因?yàn)闊o(wú)安慰劑對(duì)照組數(shù)據(jù)而無(wú)法得到有意義的解釋。

而在有安慰劑對(duì)照的平行設(shè)計(jì)試驗(yàn)和交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，以作者本人的研究為代表，口服 NR 后在糖代謝相關(guān)指標(biāo)上未發(fā)現(xiàn)差異、對(duì)腸道微生物群的種類和豐度也沒(méi)有影響。僅表現(xiàn)為增加血漿甘油三酯，略微改變肌肉中代謝物含量，NAD 代謝物則通過(guò)尿液有效排出體外。

同樣，NR 聯(lián)合 PT 的臨床試驗(yàn)組中，盡管使用了安慰劑的平行對(duì)照，但缺乏 NR 和 PT 的單獨(dú)測(cè)試組。這表明，最后觀察到的結(jié)果不能說(shuō)明就是 NR 的功效。

通過(guò)對(duì)這 25 項(xiàng)研究的總結(jié)分析，研究人員得出結(jié)論：NR 補(bǔ)充劑幾乎沒(méi)有臨床相關(guān)作用。除此之外，現(xiàn)有人體臨床研究還存在樣本量小、夸大解讀等問(wèn)題。

不過(guò)，研究人員并沒(méi)有徹底否定 NR，他們?cè)谖恼轮斜硎荆罕M管 NR 未顯示出在抗衰老、新陳代謝相關(guān)的臨床益處，但可減少全血或免疫細(xì)胞中的炎癥標(biāo)志物，或許能在治療嚴(yán)重疾病、以及潛在的高血壓中顯示出一定潛力。

此前，對(duì) NR 的多項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)其能改善肌肉中的線粒體功能，但遺憾的是，人體臨床研究未能重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，作者認(rèn)為現(xiàn)階段人類口服 NR 補(bǔ)劑治療尚未得到充分臨床試驗(yàn)證實(shí)，并期待在今后能有更加嚴(yán)格的后續(xù)研究。

致謝：本文經(jīng) 前北京和睦家醫(yī)院藥師、和睦家康復(fù)醫(yī)院藥房主任，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士 冀連梅 專業(yè)審核

論文整理及編譯：西米

策劃：ame | 監(jiān)制：carollero

題圖來(lái)源：參考資料 1、網(wǎng)絡(luò)素材

參考文獻(xiàn)：

[1]Mads V. Damgaard Jonas T. Treebak ,What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans.Sci. Adv.9,eadi4862(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi4862

[2]https://academic-accelerator.com/encyclopedia/nicotinamide-riboside

[3]Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell. 2004;117(4):495-502. doi:10.1016/s0092-8674(04)00416-7

[4]https://www.eurekalert.org/news-releases/690982 [5]https://www.truniagen.com/blog/our-ingredient/is-nicotinamide-riboside-really-an-anti-aging-supplement/

[6]Trammell, S., Schmidt, M., Weidemann, B. et al. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun 7, 12948 (2016). https://doi.org/10.1038/ncomms12948

[7]https://www.elysiumhealth.com/products/basis

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