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醫(yī)療器械臨床試驗真實性與合規(guī)性要點解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月06日 10:54

作者：i醫(yī)法律服務團隊 | 2022.05.31

2022年3月24日，最新修訂的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》正式發(fā)布，該規(guī)范于2022年5月1日起施行。醫(yī)療器械臨床試驗是部分高風險醫(yī)療器械從研發(fā)到上市的過程中至關重要的階段，試驗真實合規(guī)對于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人取得注冊證書具有重要意義。一旦醫(yī)療器械臨床試驗發(fā)生真實性問題或嚴重合規(guī)性問題，將會對參與臨床試驗的各主體造成不可挽回的損失。

康達律師事務所i醫(yī)法律服務團隊基于在醫(yī)療健康行業(yè)多年的法律服務經(jīng)驗，結合相關法律法規(guī)，對醫(yī)療器械臨床試驗中的真實性和合規(guī)性要點進行分析，以期為相關從業(yè)人員提供參考。

一、醫(yī)療器械臨床試驗真實性與合規(guī)性監(jiān)督

目前，我國已基本建立從法規(guī)、規(guī)章、其他規(guī)范性文件到指導原則、指南等多層次法律法規(guī)體系，對醫(yī)療器械臨床試驗的真實性與合規(guī)性進行監(jiān)管。2021年6月1日修訂施行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》對醫(yī)療器械臨床試驗提出基本要求；同年10月1日修訂施行的《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》都對醫(yī)療器械臨床試驗提出新的要求；《醫(yī)療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》自2018年1月1日起施行，《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）》、《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》和《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》等目錄也陸續(xù)公布，為相關從業(yè)者完善醫(yī)療器械臨床試驗工作提供指引；為了進一步明晰產(chǎn)品和技術層面的規(guī)范，我國陸續(xù)發(fā)布指導原則，包括《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》、《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求技術審查指導原則》以及具體產(chǎn)品相關的技術指導原則、指南等等。此外，關于臨床試驗真實性和合規(guī)性相關的具體問題，為加強醫(yī)療器械臨床試驗過程的監(jiān)督管理，指導監(jiān)管部門開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查工作，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年11月發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》，用于指導醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查工作。《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》列出六大方面、66個現(xiàn)場檢查要點，涉及臨床試驗前準備、受試者權益保障、臨床試驗方案、臨床試驗過程、記錄與報告，以及試驗用醫(yī)療器械管理等方面。根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問題，檢查結果按以下原則判定：（一）有以下情形之一的，判定為存在真實性問題：1.編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測數(shù)據(jù)等臨床試驗數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結果的；2.臨床試驗數(shù)據(jù)，如入選排除標準、主要療效指標、重要的安全性指標等不能溯源的；3.試驗用醫(yī)療器械不真實，如以對照用醫(yī)療器械替代試驗用醫(yī)療器械、以試驗用醫(yī)療器械替代對照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗用醫(yī)療器械的；4.瞞報與臨床試驗用醫(yī)療器械相關的嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；5.注冊申請的臨床試驗報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗機構保存的臨床試驗報告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結果的；6.注冊申請的臨床試驗統(tǒng)計分析報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗小結中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結果的；7.其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的情形。（二）未發(fā)現(xiàn)真實性問題的，但臨床試驗過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗相關規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。（三）未發(fā)現(xiàn)上述問題的，判定為符合要求。

二、違反醫(yī)療器械臨床試驗真實性與合規(guī)性要求的法律責任

隨著我國醫(yī)療器械臨床試驗管理的逐步完善，在醫(yī)療器械臨床試驗中出現(xiàn)真實性或合規(guī)性問題的法律責任亦被進一步強調(diào)，對醫(yī)療器械臨床試驗參與者的審核和管理要求進一步提高。為了讓醫(yī)療器械臨床試驗參與者更準確地把握臨床試驗的法律責任，抓住合規(guī)要點，從而規(guī)范自身行為，筆者整理了醫(yī)療器械臨床試驗管理真實性和合規(guī)性問題導致的不同參與者的行政責任和刑事責任，具體如下：

（一）行政責任

1. 臨床試驗申辦者的主體責任

1.1 真實性問題的責任對臨床試驗中存在真實性問題的申辦者，依據(jù)《行政許可法》、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》等相關規(guī)定進行處理，對相應醫(yī)療器械注冊申請不予注冊。其中，《行政許可法》第七十八條規(guī)定，行政許可申請人隱瞞有關情況或者提供虛假材料申請行政許可的，行政機關不予受理或者不予行政許可，并給予警告；行政許可申請屬于直接關系公共安全、人身健康、生命財產(chǎn)安全事項的，申請人在一年內(nèi)不得再次申請該行政許可。《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第八十三條規(guī)定，在申請醫(yī)療器械行政許可時提供虛假資料或者采取其他欺騙手段的，不予行政許可，已經(jīng)取得行政許可的，由作出行政許可決定的部門撤銷行政許可，沒收違法所得、違法生產(chǎn)經(jīng)營使用的醫(yī)療器械，10年內(nèi)不受理相關責任人以及單位提出的醫(yī)療器械許可申請?！夺t(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第五十六條規(guī)定，對于已受理的注冊申請，有證據(jù)表明注冊申請資料可能虛假的，藥品監(jiān)督管理部門可以中止審評審批。經(jīng)核實后，根據(jù)核實結論繼續(xù)審查或者作出不予注冊的決定。1.2 合規(guī)性問題的責任原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》，其中，檢查結果處理部分指出，對于不涉及真實性問題但存在合規(guī)性問題的，對注冊申請資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題進行安全性、有效性綜合評價后，作出是否批準注冊的決定。2. 醫(yī)療器械臨床試驗機構的主體責任對臨床試驗中存在合規(guī)性和真實性問題的臨床試驗機構，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》等相關規(guī)定進行處理，依據(jù)嚴重程度，對相應試驗機構予以罰款、停止開展臨床試驗等處罰，此外對違法單位的法定代表人、主要負責人等亦有個人層面的處罰措施?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第九十四條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗機構開展醫(yī)療器械臨床試驗未遵守臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，由負責藥品監(jiān)督管理的部門責令改正或者立即停止臨床試驗，處5萬元以上10萬元以下罰款；造成嚴重后果的，5年內(nèi)禁止其開展相關專業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗，由衛(wèi)生主管部門對違法單位的法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入30%以上3倍以下罰款，依法給予處分?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第九十五條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗機構出具虛假報告的，由負責藥品監(jiān)督管理的部門處10萬元以上30萬元以下罰款；有違法所得的，沒收違法所得；10年內(nèi)禁止其開展相關專業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗；由衛(wèi)生主管部門對違法單位的法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入30%以上3倍以下罰款，依法給予處分。

（二）刑事責任

對于醫(yī)療器械臨床試驗參與方的刑事責任問題，為依法懲治藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假的犯罪行為，維護人民群眾生命健康權益，2017年最高人民法院、最高人民檢察院曾發(fā)布了《關于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》（以下簡稱《解釋（2017）》），對臨床試驗中的不同犯罪行為及刑事責任予以明確。其中指出，在醫(yī)療器械注冊申請中，故意提供、使用虛假的醫(yī)療器械臨床試驗報告及相關材料的，依據(jù)行為主體與具體情節(jié)，臨床試驗參與者可能涉及故意提供虛假證明文件罪，生產(chǎn)、銷售假藥罪，受賄罪，非國家工作人員受賄罪等等。

隨著2022年3月6日最高人民法院、最高人民檢察院發(fā)布的《關于辦理危害藥品安全刑事案件適用法律若干問題的解釋（2022）》（以下簡稱《解釋（2022）》）的施行，2017年發(fā)布的上述解釋隨之廢除。

《解釋（2022）》對藥品相關的臨床試驗數(shù)據(jù)造假等相關行為的刑事責任進行了明確，主要依據(jù)刑法第一百四十二條規(guī)定的妨害藥品管理罪予以處罰。2021年3月1日，我國《刑法》（2020修正）開始施行，其中在第一百四十二條新增妨害藥品管理罪，本條中包括藥品申請注冊中提供虛假的證明、數(shù)據(jù)、資料、樣品或者采取其他欺騙手段的犯罪行為，即提供虛假臨床試驗報告的欺騙手段可能被認定為妨害藥品管理罪。

但是，對于醫(yī)療器械臨床試驗中造假行為的刑事責任，目前的《刑法》和《解釋（2022）》中并未提，后續(xù)有待法律法規(guī)和司法解釋等的進一步完善和解釋。

三、臨床試驗真實性問題案例匯總

近年來，部分醫(yī)療器械企業(yè)因臨床試驗的真實性和合規(guī)性問題受到國家監(jiān)管部門的處罰，下表中，筆者整理了近年來國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)公布的關于醫(yī)療器械臨床試驗真實性和合規(guī)性問題的公告，希望對醫(yī)療器械臨床試驗申辦方有參考價值。

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此外，在2019年發(fā)表《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性和完整性的監(jiān)督檢查》一文中，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心相關工作人員對從2016年至2019年在審的三類醫(yī)療器械注冊申請項目臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性和合規(guī)性實施了監(jiān)督檢查，共對59個品種和相應的118家醫(yī)院進行檢查。其中指出，醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查共發(fā)現(xiàn)問題695條，平均每個注冊申請項目為12條。每家臨床試驗單位因臨床試驗水平不一樣，存在的問題數(shù)量有很大差異，最少的為2條，最多的為15條。

問題類型主要分為真實性問題和規(guī)范性問題，主要體現(xiàn)在以下兩大方面：1. 就真實性問題而言，主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)不能溯源、原始記錄與臨床實驗報告統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)不一致、重復使用樣本等。2. 就規(guī)范性問題而言，主要體現(xiàn)在：（1）臨床試驗試驗條件及準備方面存在的問題，如申請人在臨床試驗開始前未向省局提交備案或部分研究者未參加臨床試驗培訓；（2）倫理審查及知情同意方面存在的問題，如知情同意書簽字不合規(guī)或醫(yī)院未留存篩選失敗的病例的知情同意書；（3）方案執(zhí)行方面存在的問題，如符合排除標準未排除，個別受試者未按隨機表使用試驗器械和對照器械，未按照臨床試驗方案規(guī)定進行隨訪或隨訪時間超窗；（4）安全性評價方面存在的問題，如受試者臨床試驗期間，部分實驗室指標異常且具有臨床意義，未記錄為不良事件；（5）受試產(chǎn)品管理方面的問題，如無受試產(chǎn)品的交接記錄，無受試產(chǎn)品的儲存溫度記錄；（6）臨床試驗用樣本管理方面存在的問題，如樣本的保存、使用、留存和銷毀的各環(huán)節(jié)無原始記錄，臨床試驗用血液樣本來源于其他醫(yī)院，醫(yī)院之間樣本交接無記錄。以上監(jiān)督檢查暴露出來的問題對于醫(yī)療器械臨床試驗參與者保障試驗內(nèi)容真實性和合規(guī)性提示了注意要點，對于申辦者、研究機構和其他參與者在醫(yī)療器械臨床試驗過程中的全流程管理，包括臨床試驗前準備、臨床試驗方案制定、臨床試驗過程監(jiān)管、倫理審查和受試者保護和樣本管理等方面的合規(guī)審查指引了方向。

四、小結

隨著我國創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略的逐步施行，為保障醫(yī)療器械行業(yè)的健康發(fā)展，我國對醫(yī)療器械的全生命周期的監(jiān)管不斷加強，臨床試驗作為高風險醫(yī)療器械上市前的必備流程，相關從業(yè)者應強化合規(guī)管理的理念，明確自身的主體責任，保障臨床試驗的真實性和準確性，根據(jù)相關的法律法規(guī)完善自身的管理流程，落實到具體的試驗方案中，做到合規(guī)注冊，以期順利完成產(chǎn)品上市，共同推動行業(yè)健康發(fā)展。

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