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醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)真實(shí)性與合規(guī)性要點(diǎn)解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月06日 10:54

作者：i醫(yī)法律服務(wù)團(tuán)隊(duì) | 2022.05.31

2022年3月24日，最新修訂的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》正式發(fā)布，該規(guī)范于2022年5月1日起施行。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械從研發(fā)到上市的過程中至關(guān)重要的階段，試驗(yàn)真實(shí)合規(guī)對于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人取得注冊證書具有重要意義。一旦醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)發(fā)生真實(shí)性問題或嚴(yán)重合規(guī)性問題，將會(huì)對參與臨床試驗(yàn)的各主體造成不可挽回的損失。

康達(dá)律師事務(wù)所i醫(yī)法律服務(wù)團(tuán)隊(duì)基于在醫(yī)療健康行業(yè)多年的法律服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合相關(guān)法律法規(guī)，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的真實(shí)性和合規(guī)性要點(diǎn)進(jìn)行分析，以期為相關(guān)從業(yè)人員提供參考。

一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)真實(shí)性與合規(guī)性監(jiān)督

目前，我國已基本建立從法規(guī)、規(guī)章、其他規(guī)范性文件到指導(dǎo)原則、指南等多層次法律法規(guī)體系，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的真實(shí)性與合規(guī)性進(jìn)行監(jiān)管。2021年6月1日修訂施行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)提出基本要求；同年10月1日修訂施行的《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》都對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)提出新的要求；《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》自2018年1月1日起施行，《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）》、《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》和《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》等目錄也陸續(xù)公布，為相關(guān)從業(yè)者完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作提供指引；為了進(jìn)一步明晰產(chǎn)品和技術(shù)層面的規(guī)范，我國陸續(xù)發(fā)布指導(dǎo)原則，包括《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求技術(shù)審查指導(dǎo)原則》以及具體產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則、指南等等。此外，關(guān)于臨床試驗(yàn)真實(shí)性和合規(guī)性相關(guān)的具體問題，為加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的監(jiān)督管理，指導(dǎo)監(jiān)管部門開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查工作，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年11月發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》，用于指導(dǎo)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查工作?！夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》列出六大方面、66個(gè)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)，涉及臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備、受試者權(quán)益保障、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)過程、記錄與報(bào)告，以及試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理等方面。根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問題，檢查結(jié)果按以下原則判定：（一）有以下情形之一的，判定為存在真實(shí)性問題：1.編造受試者信息、主要試驗(yàn)過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測數(shù)據(jù)等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價(jià)結(jié)果的；2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的；3.試驗(yàn)用醫(yī)療器械不真實(shí)，如以對照用醫(yī)療器械替代試驗(yàn)用醫(yī)療器械、以試驗(yàn)用醫(yī)療器械替代對照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗(yàn)用醫(yī)療器械的；4.瞞報(bào)與臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；5.注冊申請的臨床試驗(yàn)報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價(jià)結(jié)果的；6.注冊申請的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價(jià)結(jié)果的；7.其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形。（二）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題的，但臨床試驗(yàn)過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。（三）未發(fā)現(xiàn)上述問題的，判定為符合要求。

二、違反醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)真實(shí)性與合規(guī)性要求的法律責(zé)任

隨著我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理的逐步完善，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)真實(shí)性或合規(guī)性問題的法律責(zé)任亦被進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)參與者的審核和管理要求進(jìn)一步提高。為了讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)參與者更準(zhǔn)確地把握臨床試驗(yàn)的法律責(zé)任，抓住合規(guī)要點(diǎn)，從而規(guī)范自身行為，筆者整理了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理真實(shí)性和合規(guī)性問題導(dǎo)致的不同參與者的行政責(zé)任和刑事責(zé)任，具體如下：

（一）行政責(zé)任

1. 臨床試驗(yàn)申辦者的主體責(zé)任

1.1 真實(shí)性問題的責(zé)任對臨床試驗(yàn)中存在真實(shí)性問題的申辦者，依據(jù)《行政許可法》、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，對相應(yīng)醫(yī)療器械注冊申請不予注冊。其中，《行政許可法》第七十八條規(guī)定，行政許可申請人隱瞞有關(guān)情況或者提供虛假材料申請行政許可的，行政機(jī)關(guān)不予受理或者不予行政許可，并給予警告；行政許可申請屬于直接關(guān)系公共安全、人身健康、生命財(cái)產(chǎn)安全事項(xiàng)的，申請人在一年內(nèi)不得再次申請?jiān)撔姓S可?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第八十三條規(guī)定，在申請醫(yī)療器械行政許可時(shí)提供虛假資料或者采取其他欺騙手段的，不予行政許可，已經(jīng)取得行政許可的，由作出行政許可決定的部門撤銷行政許可，沒收違法所得、違法生產(chǎn)經(jīng)營使用的醫(yī)療器械，10年內(nèi)不受理相關(guān)責(zé)任人以及單位提出的醫(yī)療器械許可申請?！夺t(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第五十六條規(guī)定，對于已受理的注冊申請，有證據(jù)表明注冊申請資料可能虛假的，藥品監(jiān)督管理部門可以中止審評審批。經(jīng)核實(shí)后，根據(jù)核實(shí)結(jié)論繼續(xù)審查或者作出不予注冊的決定。1.2 合規(guī)性問題的責(zé)任原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告》，其中，檢查結(jié)果處理部分指出，對于不涉及真實(shí)性問題但存在合規(guī)性問題的，對注冊申請資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行安全性、有效性綜合評價(jià)后，作出是否批準(zhǔn)注冊的決定。2. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的主體責(zé)任對臨床試驗(yàn)中存在合規(guī)性和真實(shí)性問題的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，依據(jù)嚴(yán)重程度，對相應(yīng)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)予以罰款、停止開展臨床試驗(yàn)等處罰，此外對違法單位的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人等亦有個(gè)人層面的處罰措施?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第九十四條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)未遵守臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門責(zé)令改正或者立即停止臨床試驗(yàn)，處5萬元以上10萬元以下罰款；造成嚴(yán)重后果的，5年內(nèi)禁止其開展相關(guān)專業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，由衛(wèi)生主管部門對違法單位的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入30%以上3倍以下罰款，依法給予處分?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第九十五條規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具虛假報(bào)告的，由負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門處10萬元以上30萬元以下罰款；有違法所得的，沒收違法所得；10年內(nèi)禁止其開展相關(guān)專業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)；由衛(wèi)生主管部門對違法單位的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入30%以上3倍以下罰款，依法給予處分。

（二）刑事責(zé)任

對于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)參與方的刑事責(zé)任問題，為依法懲治藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假的犯罪行為，維護(hù)人民群眾生命健康權(quán)益，2017年最高人民法院、最高人民檢察院曾發(fā)布了《關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》（以下簡稱《解釋（2017）》），對臨床試驗(yàn)中的不同犯罪行為及刑事責(zé)任予以明確。其中指出，在醫(yī)療器械注冊申請中，故意提供、使用虛假的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)材料的，依據(jù)行為主體與具體情節(jié)，臨床試驗(yàn)參與者可能涉及故意提供虛假證明文件罪，生產(chǎn)、銷售假藥罪，受賄罪，非國家工作人員受賄罪等等。

隨著2022年3月6日最高人民法院、最高人民檢察院發(fā)布的《關(guān)于辦理危害藥品安全刑事案件適用法律若干問題的解釋（2022）》（以下簡稱《解釋（2022）》）的施行，2017年發(fā)布的上述解釋隨之廢除。

《解釋（2022）》對藥品相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假等相關(guān)行為的刑事責(zé)任進(jìn)行了明確，主要依據(jù)刑法第一百四十二條規(guī)定的妨害藥品管理罪予以處罰。2021年3月1日，我國《刑法》（2020修正）開始施行，其中在第一百四十二條新增妨害藥品管理罪，本條中包括藥品申請注冊中提供虛假的證明、數(shù)據(jù)、資料、樣品或者采取其他欺騙手段的犯罪行為，即提供虛假臨床試驗(yàn)報(bào)告的欺騙手段可能被認(rèn)定為妨害藥品管理罪。

但是，對于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中造假行為的刑事責(zé)任，目前的《刑法》和《解釋（2022）》中并未提，后續(xù)有待法律法規(guī)和司法解釋等的進(jìn)一步完善和解釋。

三、臨床試驗(yàn)真實(shí)性問題案例匯總

近年來，部分醫(yī)療器械企業(yè)因臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和合規(guī)性問題受到國家監(jiān)管部門的處罰，下表中，筆者整理了近年來國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)公布的關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)真實(shí)性和合規(guī)性問題的公告，希望對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦方有參考價(jià)值。

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此外，在2019年發(fā)表《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的監(jiān)督檢查》一文中，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心相關(guān)工作人員對從2016年至2019年在審的三類醫(yī)療器械注冊申請項(xiàng)目臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和合規(guī)性實(shí)施了監(jiān)督檢查，共對59個(gè)品種和相應(yīng)的118家醫(yī)院進(jìn)行檢查。其中指出，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查共發(fā)現(xiàn)問題695條，平均每個(gè)注冊申請項(xiàng)目為12條。每家臨床試驗(yàn)單位因臨床試驗(yàn)水平不一樣，存在的問題數(shù)量有很大差異，最少的為2條，最多的為15條。

問題類型主要分為真實(shí)性問題和規(guī)范性問題，主要體現(xiàn)在以下兩大方面：1. 就真實(shí)性問題而言，主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)不能溯源、原始記錄與臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)不一致、重復(fù)使用樣本等。2. 就規(guī)范性問題而言，主要體現(xiàn)在：（1）臨床試驗(yàn)試驗(yàn)條件及準(zhǔn)備方面存在的問題，如申請人在臨床試驗(yàn)開始前未向省局提交備案或部分研究者未參加臨床試驗(yàn)培訓(xùn)；（2）倫理審查及知情同意方面存在的問題，如知情同意書簽字不合規(guī)或醫(yī)院未留存篩選失敗的病例的知情同意書；（3）方案執(zhí)行方面存在的問題，如符合排除標(biāo)準(zhǔn)未排除，個(gè)別受試者未按隨機(jī)表使用試驗(yàn)器械和對照器械，未按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間超窗；（4）安全性評價(jià)方面存在的問題，如受試者臨床試驗(yàn)期間，部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常且具有臨床意義，未記錄為不良事件；（5）受試產(chǎn)品管理方面的問題，如無受試產(chǎn)品的交接記錄，無受試產(chǎn)品的儲(chǔ)存溫度記錄；（6）臨床試驗(yàn)用樣本管理方面存在的問題，如樣本的保存、使用、留存和銷毀的各環(huán)節(jié)無原始記錄，臨床試驗(yàn)用血液樣本來源于其他醫(yī)院，醫(yī)院之間樣本交接無記錄。以上監(jiān)督檢查暴露出來的問題對于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)參與者保障試驗(yàn)內(nèi)容真實(shí)性和合規(guī)性提示了注意要點(diǎn)，對于申辦者、研究機(jī)構(gòu)和其他參與者在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中的全流程管理，包括臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備、臨床試驗(yàn)方案制定、臨床試驗(yàn)過程監(jiān)管、倫理審查和受試者保護(hù)和樣本管理等方面的合規(guī)審查指引了方向。

四、小結(jié)

隨著我國創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略的逐步施行，為保障醫(yī)療器械行業(yè)的健康發(fā)展，我國對醫(yī)療器械的全生命周期的監(jiān)管不斷加強(qiáng)，臨床試驗(yàn)作為高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械上市前的必備流程，相關(guān)從業(yè)者應(yīng)強(qiáng)化合規(guī)管理的理念，明確自身的主體責(zé)任，保障臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性，根據(jù)相關(guān)的法律法規(guī)完善自身的管理流程，落實(shí)到具體的試驗(yàn)方案中，做到合規(guī)注冊，以期順利完成產(chǎn)品上市，共同推動(dòng)行業(yè)健康發(fā)展。

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