研究背景

在肝病或肝移植領(lǐng)域，衰弱概念的提出目前主要關(guān)注軀體衰弱。例如，Lai等人使用了一種基于軀體功能表現(xiàn)的肝臟衰弱指數(shù)（LFI），包括握力、“坐-立”計時測試和平衡能力，其賦值與各種不良結(jié)局有關(guān)。然而，LFI在測量過程中需要患者的積極參與，因此并不適用于住院的急性期和嚴(yán)重失代償期肝硬化患者。老年醫(yī)學(xué)中對衰弱的定義是指一種多系統(tǒng)器官生理功能儲備下降，導(dǎo)致機體應(yīng)激易感性增加的臨床綜合征。多維衰弱是由一個或多個生理系統(tǒng)（包括內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫系統(tǒng)等）的紊亂引起的。近期，我們研究團隊采用衰弱指數(shù)（Frailty Index）來評估整體衰弱，并驗證了這一工具在肝硬化患者中的臨床實用性。此外，盡管諸多證據(jù)支持軀體/多維衰弱與不良結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)，但晚期慢性肝病中引起衰弱的危險因素仍待探究。因此，確定衰弱的危險因素，對于描述其病理生理學(xué)機制、以及引入新的預(yù)防和治療靶點是至關(guān)重要的。

與肌少癥不同，脂肪組織異常在肝硬化患者中的臨床意義尚未得到廣泛證實。Rodrigues等人研究發(fā)現(xiàn)，脂肪減少（adipopenia）或低總脂肪指數(shù)（TATI）與失代償期肝硬化進(jìn)展有關(guān)[1]。此外，研究證實低皮下脂肪指數(shù)（SATI）是女性肝硬化患者死亡率增加的獨立危險因素。但在接受肝移植的患者中，內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VATI）與死亡率增加無關(guān)。值得注意的是，皮下和內(nèi)臟脂肪組織是兩種不同類型的脂肪組織，兩者在解剖位置、脂肪細(xì)胞大小、脂肪分解能力、胰島素敏感性和脂肪細(xì)胞因子分泌方面存在顯著差異。然而，肝硬化患者中脂肪組織分布與衰弱程度之間的關(guān)系尚不明確?；谏鲜鰡栴}，我們課題組試圖探究衰弱與失代償期肝硬化患者多種體成分異常之間的關(guān)系，包括BMI、腰圍、骨骼肌指數(shù)（SMI）、SATI、VATI、TATI和內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪組織面積比率（VSR），相關(guān)成果“Dissecting the Contributing Role of Divergent Adipose Tissue to Multidimensional Frailty in Cirrhosis”于2022年4月發(fā)表在Journal of Clinical and Translational Hepatology。

研究方法

本研究納入住院的245例肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析。我們通過收集病史、實驗室檢查、影像學(xué)結(jié)果、內(nèi)鏡檢查數(shù)據(jù)和/或肝活檢來確診肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性肝細(xì)胞癌或肝外惡性腫瘤；（2）入院時存在慢加急性肝衰竭；(3）合并嚴(yán)重肝性腦??；（4）肝移植；（5）拒絕隨訪。

通過患者近3個月或者住院期間的CT圖像，獲得并記錄SMI、VATI、SATI、TATI和VSR評估指標(biāo)，多維衰弱（以下簡稱衰弱）通過衰弱指數(shù)評估，該量表屬于自測報告式的問卷，涉及工具性日常生活活動能力、體重減輕、身體機能、抑郁、疲勞和社會活動等有關(guān)的36個項目，填寫10項及以上的問卷視為有效。問卷評分小于0.07的為強壯，0.07-0.38的為衰弱前期，大于0.38的為衰弱，衰弱指數(shù)的可靠性和準(zhǔn)確性在我們前期的研究中已經(jīng)得到驗證，并且和死亡風(fēng)險的增加密切相關(guān)（圖1）。

圖1 文章的圖片摘要

研究結(jié)果

在納入研究的245名肝硬化患者中，111名為男性，中位年齡63歲（IQR：57，69），衰弱指數(shù)、BMI和MELD評分的中位數(shù)分別為0.11（IQR：0.06，0.24），24.3 kg/m2（IQR：21.3，27.3）和8.9分（IQR：6.5，11.7）。合并衰弱的肝硬化患者BMI和白蛋白水平較低，總膽紅素和肌酐水平較高，Child-Pugh B、C級和腹水占比較高。在體成分方面，合并衰弱患者的SATI和TATI低于非衰弱患者，而VSR和VATI在兩者中沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

考慮到脂肪組織的分布存在性別差異，我們研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中，女性的SATI水平高于男性，而男性VATI水平高于女性。有趣的是，在男性患者中，衰弱患者的SATI和TATI水平低于非衰弱患者 (33.87cm2/m2 vs. 38.13cm2/m2，p=0.0585；81.28cm2/m2 vs. 96.19cm2/m2，p=0.0538)。而在女性患者中，衰弱患者的SATI水平低于非衰弱患者(35.14cm2/m2 vs. 59.74cm2/m2，p=0.0329)；TATI水平也低于非衰弱患者（69.65cm2/m2 vs. 110.00 cm2/m2，p=0.0771），但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

脂肪組織異常與衰弱指數(shù)的相關(guān)性

在整個隊列中，衰弱指數(shù)與VSR呈正相關(guān)（rS=0.1710，p=0.0073），與SATI呈負(fù)相關(guān)（rS=?0.1361，p=0.0332）。當(dāng)按性別分層時，衰弱指數(shù)與男性（rS=0.1896，p=0.0463）/女性（rS=0.1777，p=0.0400）的VSR也存在相關(guān)性。在整個隊列中，衰弱指數(shù)和VATI/TATI之間沒有顯著的相關(guān)性（圖2）。

圖2 脂肪組織異常與衰弱指數(shù)的相關(guān)性

衰弱與體成分異常之間的關(guān)系

單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、SATI、TATI、白蛋白、血鈉、MELD評分、Child-Pugh分級和腹水是衰弱相關(guān)的危險因素（表1）。我們將MELD評分或Child-Pugh分級與脂肪組織分布相關(guān)的不同指標(biāo)進(jìn)一步組合，建立了四個多因素Logistic回歸模型。

模型1顯示，在校正BMI和血鈉后，年齡（OR=1.059，95%CI：1.008~1.113；p=0.024）、SATI（OR=0.972，95%CI：0.950~0.994；p=0.013）、MELD評分（OR=1.018，95%CI：1.014~1.211；p=0.023）、腹水（OR=6.077，95%CI：1.340~27.560；p=0.019）是衰弱的獨立危險因素。

模型2顯示，年齡（OR=1.066，95%CI：1.017~1.118；p=0.008）、TATI（OR=0.987，95%CI：0.976~0.998；p=0.019）和Child-Pugh C級（OR=10.773，95%CI：2.149~53.997；p=0.004）是衰弱的獨立危險因素。

模型3顯示，在校正BMI和血鈉后，年齡（OR=1.065，95%CI：1.016-1.117；p=0.009）、SATI（OR=0.972，95%CI：0.952-0.993；p=0.008）和Child-Pugh C級（OR=10.747，95%CI：2.132-54.182；p=0.008）是衰弱的獨立危險因素。

模型4顯示，年齡（OR=1.059，95%CI：1.008~1.113；p=0.023）、TATI（OR=0.986，95%CI：0.975~0.997；p=0.016）、MELD評分（OR=1.106，95%CI：1.012~1.209；p=0.027）和腹水（OR=6.525，95%CI：1.451~29.343；p=0.014）是衰弱的獨立危險因素。

表1肝硬化患者衰弱的單因素和多因素Logistic回歸分析

討論與總結(jié)

在這項對失代償期肝硬化患者的研究中，我們發(fā)現(xiàn)SAT與衰弱有很強的關(guān)聯(lián)。既往的研究多聚焦肌少癥和衰弱之間的關(guān)系，我們團隊研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織分布的異常同樣和病理狀態(tài)下的衰弱密切相關(guān)。值得注意的是，在校正了年齡、Child-Pugh分級/MELD評分、BMI和腹水這些因素后，伴有低SATI或繼發(fā)低TATI的患者出現(xiàn)衰弱的風(fēng)險增加。因此，闡明引起SATI水平降低的潛在機制可能有助于制定預(yù)防甚至治療衰弱的有效策略。

本研究強調(diào)了脂肪組織分布異常在衰弱中的重要性和臨床意義，這一發(fā)現(xiàn)在不同的疾病人群中已經(jīng)得到了部分驗證。例如，Hawkins等人研究發(fā)現(xiàn)，在無論是否感染HIV的老年男性中，VAT水平較高的老年男性更容易出現(xiàn)衰弱。另一項針對成人肺移植患者的研究顯示，在校正了年齡、性別、肺活量、BMI和SMI這些因素后，VAT水平過低或過高的患者衰弱風(fēng)險都增加。此外，Laur等人發(fā)現(xiàn)，與衰弱前期相比，衰弱男性的SAT水平顯著降低，這也與本研究結(jié)果一致[2]。

我們既往的研究結(jié)果證實除了傳統(tǒng)的肝硬化特異性評分系統(tǒng)和相關(guān)并發(fā)癥（如腹水、肝性腦病等），衰弱也是預(yù)測肝硬化患者死亡率的獨立危險因素。近期，Wang等人研究發(fā)現(xiàn)，無論在代償期或失代償期肝硬化患者中，衰弱都是病情進(jìn)展的獨立預(yù)測因子，這意味著衰弱可能發(fā)生在肝硬化的早期階段[3]。另一方面，Rodrigues等人指出，低水平TATI與12個月內(nèi)出現(xiàn)的肝硬化失代償事件相關(guān)；而且脂肪減少相較于肌少癥可能是更加顯著的早期事件[1]。此外，門靜脈高壓的嚴(yán)重程度與SATI（r=?0.282，p=0.01）和TATI（r=?0.220，p=0.045）呈負(fù)相關(guān)，但與VATI或SMI無相關(guān)性。結(jié)合本研究的結(jié)果，我們推測處于早期失代償?shù)母斡不颊弑憩F(xiàn)出明顯的肌肉丟失之前，SAT丟失可能是加快衰弱進(jìn)展的內(nèi)驅(qū)因素。

有意思的是，本研究結(jié)果表明VATI并不是衰弱的獨立危險因素。VAT主要參與肥胖相關(guān)的代謝紊亂。從VAT釋放的游離脂肪酸和脂肪細(xì)胞因子通過門靜脈直接輸送到肝臟，導(dǎo)致炎癥和異常脂質(zhì)沉積。因此，VAT水平的升高會加重肝硬化患者原本存在的代謝紊亂狀態(tài)，從而導(dǎo)致衰弱。但是在絕大多數(shù)患者，體內(nèi)SAT是含量最為豐富的脂肪組織類型，對機體代謝起到有益的調(diào)控作用。有臨床前數(shù)據(jù)表明，去除皮下脂肪會導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積、胰島素抵抗和TNF-α的表達(dá)。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)低SATI可作為脂肪組織分布異常的標(biāo)志，對此進(jìn)一步的研究驗證無疑是非常必要的。

我們目前對衰弱這種臨床綜合征的理解還處于早期階段。低SATI/TATI與衰弱之間的關(guān)系在肝硬化的背景下似乎是一個新的發(fā)現(xiàn)，可能有以下幾個潛在的機制。

首先，SAT在分解代謝狀態(tài)下提供能量，并負(fù)責(zé)攝取和儲存甘油三酯和游離脂肪酸。低SATI和繼發(fā)的低TATI可能反映了一種蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和缺乏能量儲備的狀態(tài)，而營養(yǎng)不良和衰弱已被證明在肝硬化中是相關(guān)的。

第二，SAT可產(chǎn)生調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和免疫反應(yīng)的脂肪細(xì)胞因子。脂肪組織功能障礙和慢性全身炎癥都是衰弱的病理生理學(xué)表現(xiàn)。

第三，Gioia等人發(fā)現(xiàn)SAT有助于降低血氨水平同時提高血氨的利用率[4]。而高血氨癥能夠?qū)е碌鞍踪|(zhì)合成減少和自噬蛋白水解增加，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥，肌少癥的出現(xiàn)同樣被證明與衰弱表型相關(guān)。

第四，脂肪組織是miRNA的主要儲存場所，脂肪miRNA表達(dá)與體成分和其功能狀態(tài)相對應(yīng)，并能預(yù)測不良結(jié)局。Chan等人證實，與非衰弱的患者相比，重度衰弱患者miRNA-130b在脂肪組織中的表達(dá)降低，且miRNA-130b在脂肪組織中的表達(dá)獨立于年齡和血清白蛋白水平，能夠預(yù)測晚期慢性腎臟疾病患者的衰弱狀態(tài)[5]。

本研究同樣存在一定的局限性。首先，本研究屬于觀察性研究，不能確定脂肪組織分布異常是衰弱的病因、誘因還是結(jié)局。其次，本研究是單中心研究，缺乏外部驗證。然而，我們初步的結(jié)果對于今后多中心研究探討異常脂肪組織分布與衰弱的關(guān)系有啟示意義。第三，我們是根據(jù)既往的截斷值，利用衰弱指數(shù)將研究人群粗略地劃分為衰弱和非衰弱兩組，并通過二元Logistic回歸以確定獨立的危險因素。第四，以非因果預(yù)測為目的的普通逐步回歸可能會導(dǎo)致顯著性和可信區(qū)間與實際不相符。最后，我們沒有驗證其他營養(yǎng)、炎癥和代謝等與脂肪組織異常分布具備直接關(guān)系的指標(biāo)。

綜上所述，這項研究首次描述了失代償期肝硬化患者中不同脂肪組織成分與衰弱之間復(fù)雜的關(guān)系，并提示低SATI和繼發(fā)的低TATI與衰弱風(fēng)險增加相關(guān)。闡明SAT與衰弱之間的關(guān)聯(lián)可能有助于描述衰弱的病理生理學(xué)特征，對今后開發(fā)新的預(yù)防和治療靶點不無裨益。

參考文獻(xiàn)

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[2] Laur O et al. Computed tomography-based body composition profile as a screening tool for geriatric frailty detection. Skeletal Radiol 2021:1–10.

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[5] Chan GC et al. Adipose expression of miR-130b and miR-17-5p with wasting, cardiovascular event and mortality in advanced chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant 2021:gfab287.

作者簡介

毛麗虹

天津醫(yī)科大學(xué)八年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，碩士研究生在讀。以第一/共同第一作者身份發(fā)表SCI文章8篇，目前研究方向為慢性肝病與營養(yǎng)不良、衰弱和體成分之間的關(guān)系，NAFLD的發(fā)病機制及干預(yù)措施。

專家簡介

孫超

副主任醫(yī)師，本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)/理學(xué)博士，日本兵庫醫(yī)科大學(xué)研究員。全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組成員。主持完成國家自然科學(xué)基金一項。擔(dān)任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology編委、2021年度杰出編委，任職Portal Hypertension & Cirrhosis首屆學(xué)術(shù)委員會，F(xiàn)rontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座編輯。2020年在EASL（歐洲肝臟研究學(xué)會）年會做口頭發(fā)言，2021年在AASLD（美國肝病研究協(xié)會）年會做壁板展示。獲得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”獎勵。以通訊作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等雜志發(fā)表SCI文章近50篇，他引610余次，h指數(shù)14，研究成果被ASGE（美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會）和EASL發(fā)布的臨床實踐指南引用。目前研究方向為調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡在急慢性肝損傷中的作用機制，體成分異常、營養(yǎng)不良、衰弱、睡眠障礙以及微量元素對肝硬化預(yù)后的影響及干預(yù)措施。

作者：毛麗虹 李超群

審校：姜葵 孫超

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科；天津市河西醫(yī)院內(nèi)科

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網(wǎng)址: 孫超主任團隊解析肝硬化患者中不同脂肪組織成分對多維衰弱的作用 http://www.u1s5d6.cn/newsview312595.html