結(jié)直腸癌（CRC）是全世界癌癥相關(guān)死亡最常見原因之一?；诜肿訖z測結(jié)果的精準治療方案，也越來越受到臨床醫(yī)生和患者的青睞。分子檢測為腫瘤醫(yī)學(xué)提供了一種個性化的診療方法，并可能有助于患者在當(dāng)前批準的治療方案已經(jīng)進展的情況下探索進一步的治療選擇。

針對分子檢測在結(jié)直腸癌中的意義，小編整理了幾個問題：1.II期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后需要進行MSI/MMR檢測嗎？2.當(dāng)MSI與MMR檢測結(jié)果不一致時，該如何處理？3.基因檢測可指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者化療用藥嗎？4.結(jié)直腸癌患者進行循環(huán)腫瘤細胞檢測有哪些臨床意義？5.疑似遺傳性結(jié)直腸癌患者僅需關(guān)注Lynch綜合征嗎？

本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了松原吉林油田醫(yī)院腫瘤中心副主任——丁慧鑫教授，針對上述問題做了簡要解答。

丁慧鑫 教授

松原吉林油田醫(yī)院腫瘤中心副主任

吉林醫(yī)藥學(xué)院副教授

吉林省醫(yī)學(xué)會第三屆放射腫瘤治療專科分會委員

吉林省醫(yī)師協(xié)會第一屆腫瘤放療醫(yī)師分會委員

吉林省抗癌協(xié)會第四屆放射治療專業(yè)委員會委員

北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會腫瘤多學(xué)科診療專家委員會委員

中國民族醫(yī)藥學(xué)會血液學(xué)分會理事

中國醫(yī)藥教育協(xié)會盆腔腫瘤專業(yè)委員會委員

吉林省老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤學(xué)專業(yè)委員會青年專家委員

松原市醫(yī)學(xué)會腫瘤?？品謺?wù)委員

吉林省研究型醫(yī)院學(xué)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會常務(wù)委員

吉林省研究型醫(yī)院泌尿生殖系腫瘤專業(yè)委員會委員

繪真：1.II期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后需要進行MSI/MMR檢測嗎？

丁慧鑫教授：

DNA錯配修復(fù)（MMR）功能如果出現(xiàn)異常的時侯，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復(fù)制錯誤得不到糾正并且出現(xiàn)不斷累積，使得微衛(wèi)星序列長度或者是堿基組成發(fā)生改變，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），同時導(dǎo)致基因組呈現(xiàn)高度的突變表型。MSI根據(jù)它的程度可分為3類，包括：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）。多項研究顯示，具有MSI-H/dMMR表型的II/III期結(jié)直腸癌患者不能從5-FU單藥輔助化療中獲益，而且II期MSI-H/dMMR患者接受5-FU單藥輔助化療，生存期反而會縮短。所以指南和專家共識均指出，MSI-H/dMMR的II期結(jié)直腸癌患者，一般預(yù)后較好，且不能從氟尿嘧啶類單藥的輔助化療中獲益。因此，建議II期患者術(shù)后常規(guī)進行MSI/MMR檢測。此外，MSI狀態(tài)和MMR蛋白表達是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受免疫檢查點抑制劑治療的一個預(yù)測性生物標志物。有研究顯示，最終數(shù)據(jù)表明，相比于化療，一線使用帕博利珠單抗可顯著改善MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的疾病緩解情況和無進展生存期，而且安全性是可控的。因此，無論是國外的NCCN指南，還是國內(nèi)的CSCO指南，均推薦將MSI檢測用于所有結(jié)直腸癌患者。

繪真：2.當(dāng)MSI與MMR檢測結(jié)果不一致時，該如何處理？

丁慧鑫教授：

目前，指南和共識推薦，采用免疫組化（IHC）檢測MMR，PCR或NGS檢測MSI。大量的臨床試驗證明分子水平的MSI檢測與蛋白水平的MMR檢測具有高度的關(guān)聯(lián)性，其中，在結(jié)直腸癌中兩者的一致性約為 92% ，在子宮內(nèi)膜癌中兩者的一致性高達 94% 。然而，在實際的工作當(dāng)中，大概有 5%-10% 的患者也會發(fā)生MMR與MSI檢測不一致的情況。所以說導(dǎo)致不一致的原因很多，比如，IHC判讀對病理醫(yī)師要求較高，臨床實踐中可能會出現(xiàn)將蛋白表達誤判為缺失的情況。所以針對不一致結(jié)果該如何處理呢？《結(jié)直腸癌及其他相關(guān)實體瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測中國專家共識》中指出，如果IHC檢測MMR蛋白表達和DNA分析（PCR或NGS）MSI狀態(tài)結(jié)果不一致的情況下，部分專家推薦可考慮采用第3種方法（NGS或PCR法）進行驗證。此外，2022 年 7 月美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）發(fā)布了相關(guān)指南，如果出現(xiàn)不一致的結(jié)果，在確保檢驗結(jié)果無誤的情況下，病理醫(yī)生應(yīng)詮釋基于IHC檢測的MMR蛋白缺失、或基于NGS或PCR檢測的MSI作為陽性結(jié)果的任何證據(jù)，以便患者有資格接受免疫檢查點抑制劑治療。

繪真：3.基因檢測可指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者化療用藥嗎？

丁慧鑫教授：

目前，基于基因檢測結(jié)果來預(yù)測化療藥物的療效和毒副作用，從而指導(dǎo)腫瘤患者的化療方案，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的普遍性選擇。《結(jié)直腸癌分子檢測高通量測序中國專家共識》指出，結(jié)直腸癌患者使用伊立替康治療時，應(yīng)對UGT1A1相關(guān)位點進行檢測以指導(dǎo)用藥劑量調(diào)整。DPYD基因中存在影響酶活性的變異時，可能會增加氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟這些常用藥物的毒性。多項薈萃分析研究表明，UGT1A1*28或*6等位基因純合突變或雙雜合突變的個體發(fā)生嚴重或危及生命的中性粒細胞減少癥的風(fēng)險增加，所以推薦這類結(jié)直腸癌患者應(yīng)用伊立替康的劑量降低至150mg/m2。除此之外，伊立替康說明書也提到單個位點雜合（*1/*28或*1/*6）的病人，也有可能增加毒副作用風(fēng)險，但尚無明確劑量標準?，F(xiàn)階段，化療仍然是腫瘤患者治療中非常重要的方案?；谒幬镞z傳學(xué)以及評估基因遺傳因素對化療藥物代謝的影響，進而指導(dǎo)化療藥物毒副作用和用藥劑量，不僅能夠輔助臨床合理決策用藥，也普遍被大家接受。

繪真：4.結(jié)直腸癌患者進行循環(huán)腫瘤細胞檢測有哪些臨床意義？

丁慧鑫教授：

近年來，“液體活檢”在結(jié)直腸癌的早期篩查、預(yù)后評估和治療反應(yīng)監(jiān)測中展現(xiàn)出非常重要的臨床價值。所謂的“液體活檢”，也叫做循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測，它的特點主要具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)檢測、特異性及敏感性高這些優(yōu)勢。CTC從本質(zhì)上說，是由腫瘤組織釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)當(dāng)中的腫瘤細胞，它攜帶原位腫瘤基因組信息，并且在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究顯示，對于T3、T4及N2b分期以上的患者，CTC陽性率顯著高于T2及N2b分期以下的患者。與術(shù)前外周血中CTC陰性患者相比，陽性患者的生存期及無進展生存期均顯著下降。此外，對于接受根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者，術(shù)后24h內(nèi)CTC水平顯著下降，提示手術(shù)效果是比較好的，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性就非常小。對于接受化療和/或靶向治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，經(jīng)過治療后CTC數(shù)量下降，表明治療有效，患者的總生存期及無進展生存期顯著延長。因此，專家共識指出，術(shù)前CTC數(shù)量可作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和生存的預(yù)后標志物，術(shù)后CTC檢測可用于結(jié)直腸癌實時動態(tài)療效以及復(fù)發(fā)風(fēng)險的監(jiān)測。

繪真：5.疑似遺傳性結(jié)直腸癌患者僅需關(guān)注Lynch綜合征嗎？

丁慧鑫教授：

結(jié)直腸癌通常為散發(fā)病例，但是家族聚集性現(xiàn)象并不罕見。在所有的腸癌患者中，約有 25% 的患者有相應(yīng)的家族史，約有 10% 的患者明確與遺傳因素相關(guān)。Lynch綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌易感綜合征，占所有結(jié)直腸癌病例的 2%-4% ，主要是由胚系MMR基因突變所導(dǎo)致的，MMR基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。專家共識推薦，應(yīng)對所有結(jié)直腸癌患者行MMR蛋白或MSI檢測，初篩顯示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建議使用包含MMR基因檢測進行胚系測序，以明確Lynch綜合征診斷。除了Lynch綜合征，還應(yīng)關(guān)注息肉病性綜合征，如家族性腺瘤性息肉病和黑斑息肉綜合征。家族性腺瘤性息肉病是第二常見的遺傳性結(jié)直腸癌，占所有結(jié)直腸癌病例的 1% 左右，主要與APC基因變異相關(guān)，當(dāng)APC基因檢測結(jié)果為陰性時，應(yīng)該進行MUTYH基因檢測以確診是否為MUTYH相關(guān)性息肉病。黑斑息肉綜合征（PJS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率為1/20萬～1/12萬，主要與STK11/LKB1基因變異相關(guān)。因此，對于疑似遺傳性結(jié)直腸癌患者，應(yīng)該選擇NGS進行檢測，同步檢測上述多種與結(jié)直腸癌相關(guān)的遺傳性綜合征，全面評估受檢者家族遺傳的風(fēng)險。

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