來(lái)源：藥渡Daily

原創(chuàng)：黃仲平

你肯定失眠過(guò)，或?yàn)榭荚嚨慕箲]，或?yàn)楣ぷ鞯臒?，或?yàn)樯畹默嵥?，那種輾轉(zhuǎn)反側(cè)難以入眠的感覺足以讓人抓狂。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)人的睡眠時(shí)間越來(lái)越短，失眠的人越來(lái)越多。更值得注意的是，越來(lái)越多的失眠患者，為了尋求安穩(wěn)的睡眠，正在加速尋求通過(guò)藥物進(jìn)行治療。但市場(chǎng)上現(xiàn)有的各類失眠癥藥物都存在不良反應(yīng)和藥物依賴等問(wèn)題，已到了急需更新?lián)Q代的時(shí)候。

然而，面對(duì)這樣一個(gè)廣闊的市場(chǎng)，布局者卻不多，研發(fā)進(jìn)展也久未見成效，以至于當(dāng)一款失眠癥創(chuàng)新藥獲批時(shí)，便能引起廣泛關(guān)注。

16年來(lái)首突破

近日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了1類創(chuàng)新藥地達(dá)西尼的上市申請(qǐng)，用于失眠患者的短期治療。

地達(dá)西尼（EVT201）是一種（GABA）A受體的部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，選擇性作用于(GABA)A受體α1亞型，既能對(duì)受體產(chǎn)生激活作用并迅速抑制神經(jīng)系統(tǒng)，又能避免過(guò)度激活受體而產(chǎn)生深度抑制，引發(fā)神經(jīng)副作用。

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，EVT201分組劑量1.5mg和2.5mg分別增加總睡眠時(shí)間（TST）33.1分鐘和45分鐘，分別減少入睡后的覺醒（WASO）16.7和25.7分鐘，分別減少持續(xù)睡眠的潛伏期（LPS）17分鐘和20.7分鐘，并分別減少覺醒次數(shù)1.2次和2.6次，研究結(jié)果均顯著有效。兩種劑量均改善了睡眠質(zhì)量，早晨自測(cè)嗜睡與安慰劑沒有差異，耐受性良好，沒有報(bào)告嚴(yán)重或意外的不良事件。

并且，與唑吡坦、扎來(lái)普隆和三唑侖等短效失眠癥藥物（平均半衰期1-3小時(shí)）最優(yōu)劑量相比，地達(dá)西尼消除半衰期（3-4小時(shí)）更長(zhǎng)，從而維持睡眠的作用時(shí)間更久；而對(duì)比右佐匹克隆、替馬西泮等中效失眠癥藥物（平均半衰期6小時(shí)及以上），地達(dá)西尼產(chǎn)生殘留效應(yīng)的可能性更小。

地達(dá)西尼部分臨床數(shù)據(jù)

來(lái)源：京新藥業(yè)官網(wǎng)

地達(dá)西尼最早由Roche研發(fā)，隨后Evotec獲得全球獨(dú)占權(quán)并將其開發(fā)用于治療失眠癥，于2008年在國(guó)外完成I、II期臨床。2010年京新藥業(yè)與Evotec簽署協(xié)議，獲得地達(dá)西尼在中國(guó)的獨(dú)家專利許可和開發(fā)權(quán)。

地達(dá)西尼的出現(xiàn)，一舉打破了中國(guó)失眠癥藥物賽道長(zhǎng)達(dá)16年的沉寂，有望率先搶占失眠創(chuàng)新藥增量市場(chǎng)。

迭代空間巨大

隨著生活節(jié)奏加快和社會(huì)壓力增大，越來(lái)越多的人精神長(zhǎng)期處于高度緊張狀態(tài)，睡眠問(wèn)題日益嚴(yán)重?！?022中國(guó)國(guó)民健康睡眠白皮書》顯示，近四分之三的受訪者表示曾有睡眠困擾，入睡困難成頭號(hào)問(wèn)題。其中，在備受睡眠困擾的人中，有33.1%為入睡難，25.8%為易醒，23.5%為失眠，21.8%為打鼾，20.5%為多夢(mèng)。

調(diào)查顯示，青少年人群當(dāng)中，有超六成的青少年用睡眠時(shí)間來(lái)玩手機(jī)、打游戲和追劇，僅有27%的青少年壓縮睡眠時(shí)間來(lái)寫作業(yè)、學(xué)習(xí)；25-60歲之間的人群，隨著年齡增加，平均睡眠時(shí)長(zhǎng)逐漸減少，睡眠時(shí)長(zhǎng)超過(guò)6小時(shí)的占比也逐步降低，生活壓力為失眠的主要因素；老年人群中，有42%的老年人入睡時(shí)長(zhǎng)超過(guò)半小時(shí)，失眠率高達(dá)21%，影響睡眠的首要因素為健康問(wèn)題。

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2017-2021年中國(guó)失眠癥患者由2.5億人增加到2.8億人，4年復(fù)合增長(zhǎng)率為2.9%，約占中國(guó)總?cè)丝诘?/5；預(yù)計(jì)到2030年，患者人數(shù)將增加至3.3億。

中國(guó)不同年齡段網(wǎng)民失眠情況調(diào)查

來(lái)源：銀河證券研報(bào)

基于此，科學(xué)家們研發(fā)了各種類型的鎮(zhèn)靜催眠藥，主要通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定情緒或促進(jìn)和維持生理睡眠，目前已經(jīng)經(jīng)歷了四代更迭。

第一代藥物主要包括巴比妥酸合成物和苯巴比妥，這類藥物鎮(zhèn)靜催眠效果不明顯，且服用者易產(chǎn)生依賴性和抗藥性，已逐漸被淘汰。

第二代藥物為苯二氮卓類（BZDs），主要代表為地西泮，相比第一代藥物，苯二氮卓類治療安全指數(shù)高，但長(zhǎng)期服用仍會(huì)形成藥物依賴，因此以唑批坦和扎來(lái)普隆為首的第三代非苯二氮卓類（NBZDs）藥物在安全性上有所提高，久服并無(wú)依賴性，極大的提升患者睡眠質(zhì)量。

第四代藥物以食欲素受體（Orexin）為代表，目前已有Suvorexant（2014年）、Lemborexant（2019年）和Daridorexant（2022年）問(wèn)世，其他靶點(diǎn)目前仍處于臨床試驗(yàn)階段中。第四代食欲素靶向藥物具有全新作用機(jī)制，藥物安全性更高。

失眠癥藥物分類及作用機(jī)制

來(lái)源：頭豹研究院研報(bào)

在國(guó)內(nèi)，目前國(guó)內(nèi)仍處于第二代（BZDs）藥物向第三代（NBZDs）過(guò)渡階段，相較于歐美第四代藥物的用藥格局仍有差距。

臨床使用量占比較大的失眠癥藥物包括咪達(dá)唑侖、佐匹克隆、唑吡坦等，這些品種在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間均超過(guò)20年，并有多家仿制藥上市。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，咪達(dá)唑侖在國(guó)內(nèi)銷售8.93億元，同比增長(zhǎng)5.96%；唑吡坦銷售3.66億元，增長(zhǎng)19.47%；艾司唑侖銷售3.51億元，增長(zhǎng)21.74%；佐匹克隆銷售3.34億元，增長(zhǎng)20.64%等。相關(guān)精神類藥物銷售在新冠疫情結(jié)束后得以解禁，失眠癥藥物在過(guò)去的一年都取得不錯(cuò)的銷售成績(jī)。

國(guó)內(nèi)失眠癥藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局

來(lái)源：國(guó)泰君安研報(bào)

根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2017-2021年，中國(guó)失眠藥物市場(chǎng)由102.8億元增加至122.8億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為4.5%。由于中國(guó)已有16年無(wú)失眠創(chuàng)新藥上市帶動(dòng)發(fā)展，市場(chǎng)規(guī)模保持較低水平，整個(gè)失眠藥物市場(chǎng)始終處于需求未被完全滿足的狀態(tài)，未來(lái)隨著新藥上市將激發(fā)市場(chǎng)潛力，有望帶動(dòng)整體市場(chǎng)規(guī)模的爬升。預(yù)計(jì)到2025年市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)到151.2億元，2030年將達(dá)到211.9億元。

值得關(guān)注的是，雖然失眠藥物市場(chǎng)中仿制藥眾多競(jìng)爭(zhēng)激烈，但布局創(chuàng)新藥的藥企卻十分稀少，未來(lái)迭代的空間巨大。

一片藍(lán)海

對(duì)失眠癥藥物來(lái)說(shuō)，不良反應(yīng)是研究人員竭力改善的重大問(wèn)題。

一方面，焦慮癥、失眠癥致病原因相當(dāng)復(fù)雜，致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個(gè)方面，如果研究人員不能充分理解各類致病原因，就很難根據(jù)具體病因研發(fā)出針對(duì)性藥物；另一方面，目前臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥都是直接作用于中樞神經(jīng)，而一旦中樞神經(jīng)習(xí)慣了藥物刺激后，容易產(chǎn)生依賴性，一旦斷藥或減藥，可能發(fā)生戒斷綜合征，因此很難做到完全避免副作用。

因此，目前關(guān)于失眠癥藥物研發(fā)均是以克服依賴性為主要方向。

褪黑素已經(jīng)成為“網(wǎng)紅”級(jí)助眠產(chǎn)品，在購(gòu)物網(wǎng)站上某些品牌的月銷量甚至可達(dá)5萬(wàn)以上。

褪黑素又名美拉酮寧、抑黑素、松果腺素，化學(xué)名稱為N-乙?；?5-甲氧基色胺，是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素。1958年美國(guó)耶魯大學(xué)皮膚病專家Aaron Lerner等首次從牛松果體中分離得到該物質(zhì)，并證明了其生物活性。由于它能夠使一種產(chǎn)生黑色素的細(xì)胞顏色變淺，因此被命名為褪黑素。

根據(jù)較早之前的關(guān)于褪黑素與睡眠質(zhì)量的研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，褪黑素可使入睡時(shí)間平均縮短7.06分鐘，總睡眠時(shí)間平均增加8.25分鐘，并對(duì)睡眠質(zhì)量有一定改善作用。但事實(shí)上，褪黑素改善睡眠的臨床證據(jù)依然不足。

而且有醫(yī)生指出，長(zhǎng)期大量服用褪黑素類保健品可能會(huì)對(duì)人體的免疫系統(tǒng)和生育系統(tǒng)產(chǎn)生影響。因此，對(duì)于處在生育期的成年男性與成年女性而言，不能長(zhǎng)期大量服用褪黑素。

雷美替胺首個(gè)應(yīng)用于臨床治療失眠的褪黑素受體激動(dòng)劑，用于治療以入睡困難為特征的失眠癥，最早于2005年在美國(guó)上市，目前原研藥在中國(guó)未上市，但申報(bào)雷美替胺仿制藥臨床的企業(yè)達(dá)到26家，其中正大天晴的雷美替胺仿制藥上市申請(qǐng)已于2022年遞交，有望沖擊國(guó)內(nèi)首仿。

但是在主流應(yīng)用上，美國(guó)是把褪黑素作為膳食補(bǔ)充劑使用，而加拿大、英國(guó)、法國(guó)、意大利、愛爾蘭等絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)對(duì)褪黑素的使用持謹(jǐn)慎態(tài)度。在我國(guó)，褪黑素則僅被批準(zhǔn)應(yīng)用于保健品中。

褪黑素分子式

來(lái)源:參考資料

食欲素也叫下丘腦泌素，是下丘腦分泌的一類激素。早在1998年，兩組研究人員分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了食欲素體系，該體系能顯著調(diào)節(jié)受試對(duì)象的進(jìn)食行為，影響食欲。

該體系包括兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素-1受體和食欲素-2受體，以及兩個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)肽激動(dòng)劑：食欲素-A和食欲素-B。食欲素A和食欲素B是一種神經(jīng)肽類物質(zhì)，均作用于G蛋白偶聯(lián)受體食欲素-1受體和食欲素-2受體。隨后就有研究發(fā)現(xiàn)患有發(fā)作性嗜睡病的犬類是由于其表達(dá)為食欲素-2受體的基因發(fā)生了突變，進(jìn)而導(dǎo)致食欲素-2受體的功能紊亂。這一研究表明食欲素不但影響機(jī)體的攝食行為，還參與了睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)。自此，研究者對(duì)失眠癥的病因有了新的認(rèn)識(shí)，即失眠癥還可能是由于不恰當(dāng)覺醒造成的。

由此，食欲素受體拮抗劑便受到較大關(guān)注。

2014年，首個(gè)食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）在美國(guó)獲批。相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，蘇沃雷生展現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生較少，試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)患者服用蘇沃雷生后有顯著的依賴性。對(duì)比苯二氮類藥物較高的身體依賴性、睡眠異常等不良反應(yīng)，蘇沃雷生具有療效上的優(yōu)勢(shì)。目前蘇沃雷生在中國(guó)暫未獲批，但已于2023年4月被我國(guó)列入第二類精神藥品目錄。

Lemborexant是由日本衛(wèi)材研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，于2019年12月在美國(guó)獲批上市；Daridorexant是瑞士公司Idorsia Pharmaceuticals Ltd研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，2022年先后在美國(guó)、意大利、德國(guó)上市。

在中國(guó)，除了上述已獲批的地達(dá)西尼之外，揚(yáng)子江藥業(yè)的YZJ-1139以及東陽(yáng)光藥的HEC83518，均為食欲素受體拮抗劑，分別處于臨床III期和臨床I期；此外先聲藥業(yè)已經(jīng)引進(jìn)Daridorexant，于2023年5月在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，Lemborexant也已在2020年7月于中國(guó)香港獲批上市。

國(guó)內(nèi)食欲素在研管線情況

來(lái)源：國(guó)泰君安研報(bào)

結(jié)語(yǔ)

從健康角度出發(fā)，通過(guò)藥物治療失眠癥并非首選，排查引起焦慮的因素并加以克服，才能從根本上解決失眠問(wèn)題。但這就涉及到更加深層次的一系列問(wèn)題，包括社會(huì)問(wèn)題、心理問(wèn)題等等，已超出本文的討論范圍。在本文討論的失眠癥藥物市場(chǎng)中，總體來(lái)看，目前整體市場(chǎng)不僅空間較大，而且布局的藥企非常少。在現(xiàn)有治療藥物已經(jīng)存在較大替代需求的情況下，失眠癥藥物市場(chǎng)領(lǐng)域可以稱之為一片藍(lán)海。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

參考資料

京新藥業(yè)官網(wǎng)、年報(bào)等

國(guó)泰君安、財(cái)通證券、頭豹研究院研報(bào)等

《褪黑素有助睡眠但不是“神藥”生物學(xué)作用機(jī)理亟待更深入研究》，中國(guó)數(shù)字科技館，2019-11-08

《3億人的煩惱？270億藥物研發(fā)“無(wú)人區(qū)”，跑出兩家稀缺龍頭》，瞪羚社，2022-11-03

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