2016年08月22日訊 杜克大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)下的研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的一些新信息，在未來的某天可能會(huì)幫助指導(dǎo)開發(fā)出更特異的藥物療法。

　　多年來，已得到廣泛確認(rèn)的科學(xué)研究詳細(xì)描述了在接收到來自激素、神經(jīng)遞質(zhì)或藥物的化學(xué)信號(hào)后，細(xì)胞改變功能這一機(jī)制的復(fù)雜性。

　　眾所周知，細(xì)胞外的受體啟動(dòng)了這一信號(hào)傳導(dǎo)過程，通知一些蛋白觸發(fā)一系列級(jí)聯(lián)事件導(dǎo)致所需的反應(yīng)，隨后一種脫敏機(jī)制使得細(xì)胞能夠回到基線。

　　然而，近年來這一過程顯示出額外的復(fù)雜性，似乎挑戰(zhàn)了基本假設(shè)，特別是關(guān)于這些信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的機(jī)制和位置。

　　現(xiàn)在，杜克大學(xué)的Robert Lefkowitz博士領(lǐng)導(dǎo)研究人員報(bào)告稱，他們似乎解開了這個(gè)謎題。Lefkowitz現(xiàn)為杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，他因描繪出了一些細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子，及確定了諸如β受體阻滯劑和抗組胺藥等治療方法利用它們的科學(xué)基礎(chǔ)，而分享了2012年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

　　眾所周知，定位在細(xì)胞膜上GPCRs通?？杉せ罴?xì)胞內(nèi)的G蛋白--這些分子開關(guān)將來自外部的信號(hào)傳送到細(xì)胞內(nèi)部，告知細(xì)胞如何發(fā)揮功能。

　　這一激活過程后，由結(jié)合GPCRs的β- arrestin領(lǐng)導(dǎo)的脫敏會(huì)阻止進(jìn)一步激活G蛋白，在一個(gè)稱作為內(nèi)化或內(nèi)吞作用的過程中將受體拉倒細(xì)胞內(nèi)。最終這兩個(gè)過程將會(huì)沉默受體信號(hào)，使得細(xì)胞功能恢復(fù)原狀。

　　然而近年來，一些科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到甚至在已調(diào)動(dòng)β- arrestin，將GPCRs內(nèi)化到稱作為核內(nèi)體的細(xì)胞區(qū)室中去后，一些GPCRs仍然繼續(xù)向G蛋白發(fā)送信號(hào)。

　　利用各種生物化學(xué)、生物物理和細(xì)胞方法，Lefkowitz研究小組描述了他們稱作為“mega-plexes”的，從前未知的GPCRs受體超級(jí)結(jié)構(gòu)的存在、功能及構(gòu)造。

　　不同于典型的受體和β- arrestin結(jié)合，這些mega-plexes通過它們的核心區(qū)連接G蛋白，同時(shí)通過一個(gè)尾區(qū)連接β- arrestin。由于β- arrestin只與受體的尾部互作，受體的整個(gè)內(nèi)表面暴露出來，使得受體能夠持續(xù)激活G蛋白。

　　Lefkowitz 說：“這開啟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，可利用它操控來自細(xì)胞內(nèi)外部信號(hào)這種雙重性來獲得治療利益?！?/p>

　　共同第一作者Thomsen說，以往的一些研究表明，當(dāng)G蛋白信號(hào)來自不同的細(xì)胞區(qū)室時(shí)細(xì)胞會(huì)做出不同的反應(yīng)。

　　“因此，如果未來開發(fā)出的一些藥物能夠在特異區(qū)室中調(diào)控信號(hào)，或許能夠更好地治療某些疾病而具有更少的副作用。這樣的研究尚處于初始階段，離臨床應(yīng)用還有數(shù)年之遙。”

　　G蛋白偶聯(lián)受體對(duì)于人類視覺感知非常重要。視網(wǎng)膜細(xì)胞上的GPCR接受到光子信號(hào)，視蛋白通過光變構(gòu)反應(yīng)將電磁波（就是光線）轉(zhuǎn)換為細(xì)胞信號(hào)，通過大腦解析后我們就能夠‘看’了。來自上海中醫(yī)藥大學(xué)、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)、斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，協(xié)同作用的G蛋白偶聯(lián)受體激動(dòng)劑與拮抗劑可以阻止光感受器細(xì)胞退化。

　　2015年3月，來自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、南加州大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，在G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究領(lǐng)域取得重大研究突破，揭示出了人類P2Y1受體的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了這一受體具有兩個(gè)完全不同的配體結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。

　　GPCR是細(xì)胞表面的一種重要受體，介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)的跨膜傳遞。GPCR識(shí)別信號(hào)之后，是怎樣通過構(gòu)象改變啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)部應(yīng)答的呢？EPFL的科學(xué)家們通過計(jì)算機(jī)建模，向人們展示了GPCR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的詳細(xì)過程。他們發(fā)現(xiàn)，GPCR內(nèi)部會(huì)形成一個(gè)持續(xù)性的水通道，這一步驟是信號(hào)跨膜傳遞的關(guān)鍵。人們可以在此基礎(chǔ)上，根據(jù)小分子干擾GPCR水通道的能力，篩選出更有效的治療藥物。

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