克羅米芬（clomiphene citrate，CC）

1. 治療無排卵的女性不孕癥，適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者：這點(diǎn)最重要，如果患者體內(nèi)低雌激素是不適用的；

2. 治療黃體功能不足：利用它促排卵的作用，但是同時它有可能導(dǎo)致卵巢 LUFS（黃素化未破裂綜合征）；

3. 治療因精子過少的男性不育。

機(jī)理：本品刺激排卵的機(jī)制尚不完全明了。由于本品對雌激素有弱的激動與強(qiáng)的拮抗雙重作用，刺激排卵可能是在下丘腦部位，首先拮抗占優(yōu)勢，通過競爭性占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾著內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，促使黃體生成激素與促卵泡生成激素的分泌增加，繼之刺激卵泡生長，卵泡成熟后，雌激素的釋放量增加，通過正反饋激發(fā)排卵前促性腺激素的釋放達(dá)峰值，于是排卵，治療男性不育可能與 FSH 和 LH 升高以及促進(jìn)精子生成有關(guān)。

使用方案：每日服 50 mg，共 5 日。自月經(jīng)周期的第 3～5 天開始服藥。若患者月經(jīng)不規(guī)則，則應(yīng)先用黃體酮撤退性出血的第 5 天始服用?；颊咴谥委熀笥信怕训词茉锌芍貜?fù)原治療的療程，直到受孕，或重復(fù) 3～4 個療程；若患者在治療后無排卵，在第二次的療程中劑量可增加到每日 100 mg，共 5 日。個別患者藥量可達(dá)每天 150 mg 時，才能排卵，最高劑量不超過 150 mg 每天。

特別需要注意的事項：

1. 會導(dǎo)致多卵泡發(fā)育，從而可能導(dǎo)致 OHSS 和卵巢扭轉(zhuǎn)等發(fā)生，必須 B 超監(jiān)測卵巢，當(dāng)誘導(dǎo)排卵時有 >3 枚優(yōu)勢卵泡 (卵泡直徑 ≥ 14 mm)，建議取消周期治療；

2. 因為它能結(jié)合子宮內(nèi)膜中的雌激素受體，所以會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，不利于胚胎著床。所以使用過程中必須 B 超監(jiān)測子宮內(nèi)膜情況，必要時可以在口服克羅米芬時同時口服 1 mg 戊酸雌二醇 / 次【1】，每天 2 次，也可加用拜阿司匹林一片可改善子宮內(nèi)膜的厚度及容受性；

3. 監(jiān)測卵泡發(fā)育的時間為月經(jīng)的第十天，當(dāng)優(yōu)勢卵泡最大徑線 ≥ 14 mm 時，用尿 LH 板監(jiān)測，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度達(dá) 8～12 mm，并呈三線征，血 E2 水平達(dá) 270～300pg/ml，出現(xiàn)尿 LH 峰或血 LH 上升大于基礎(chǔ)數(shù)值 2 倍以上時，最大卵泡發(fā)育直徑為 20 mm 以上時，為注射 HCG 的合適時機(jī)，肌注 HCG5000～10000IU，誘發(fā)排卵。肌注 HCG 24～36 小時指導(dǎo)同房或者行丈夫精子優(yōu)化后人工授精；

4. 患者合并有胰島素抵抗時，可聯(lián)合使用二甲雙胍或提前三個月使用二甲雙胍（根據(jù)患者的體重指數(shù)及抵抗的嚴(yán)重程度決定）后再行 CC 促排卵【2】。二甲雙胍具有降血糖降胰島素作用，能減輕胰島素對 LH 的刺激而降低 LH/FSH 比值，改善激素紊亂，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。主要用于治療肥胖或胰島素抵抗的 PCOS 患者。目前常用的口服劑量是 500 mg/tid，可根據(jù)血糖和胰島素水平調(diào)整用藥劑量，糖耐量異常和胰島素抵抗改善后再進(jìn)行促排卵治療；

5. 特別注意連續(xù)使用克羅米芬 1 年以上有可能增加患者患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險【3】；

6. 黃連素（Berberine,BBR）又名小檗堿, 是從植物中提取的異喹啉類生物堿，BBR 作用廣泛，通過多種可能機(jī)制增加胰島素敏感性而改善 IR,，降低血糖【4】, 可聯(lián)合使用二甲雙胍或單用三個月后對 PCOS 患者促排卵治療效果好。 

來曲唑 (Letrozole，LE)

1. 作用機(jī)制：LE 是第三代高選擇性芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，通過抑制芳香化酶，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，能夠大幅度降低機(jī)體雌激素 (E) 水平，從而解除雌激素對下丘腦和垂體的負(fù)反饋抑制作用，刺激垂體卵泡刺激素 (FSH) 分泌增多，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。同時有助于雄激素在卵巢泡內(nèi)聚集，增加卵泡對 FSH 敏感性，促進(jìn)排卵。

2. 用法：自月經(jīng)第 2～5 日開始使用 LE，起始劑量為 2.5 mg/d，連用 5 天；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量 (遞增劑量 2.5 mg/d)，最大劑量為 7.5 mg/d。除此之外 LE 可合并促性腺激素使用，增加卵巢對促性腺激素的敏感性，降低促性腺激素用量。

3. 適應(yīng)證：(1) 主要用于 PCOS 患者，已有的研究結(jié)果表明，使用 LE 誘導(dǎo)排卵患者的活產(chǎn)率、排卵率和單卵泡發(fā)育率優(yōu)于 CC，多胎妊娠率低于 CC，出生缺陷無統(tǒng)計學(xué)差異，因此 LE 有可能成為 PCOS 一線促排卵藥物【5】；(2) 對其他無排卵性不孕癥也有使用價值。

禁忌證：對本藥過敏者、絕經(jīng)前婦女、嚴(yán)重肝功能損害者、哺乳期女性和兒童禁用。副作用：惡心、頭痛、骨痛、潮熱和體重增加等。 

特別需要注意的事項：

1. 半衰期短，通過外周和中樞兩方面發(fā)揮促排卵作用，無類似氯米酚的抗雌激素作用，促排卵效果好，對宮頸黏液、子宮內(nèi)膜和性激素水平影響小?？捎糜趯β让追拥挚购投嗄衣殉簿C合征患者的促排卵治療，作為體外受精 - 胚胎移植的輔助用藥, 可改善卵巢低反應(yīng)患者的助孕結(jié)局，減少促性腺激素用量，降低治療費(fèi)用，亦可用于惡性腫瘤患者促排卵，對胎兒無明顯致畸作用。可能成為新一代一線促排卵藥物。

2. 它主要用于乳腺癌等雌激素依賴性惡性腫瘤的治療，目前說明書還沒有寫上促排卵的適應(yīng)證，請使用前建議與患者簽字后使用。

3. 它絕大多數(shù)情況下僅僅誘發(fā)單卵泡發(fā)育。

4. 監(jiān)測卵泡發(fā)育的時間為月經(jīng)的第十天， 當(dāng)優(yōu)勢卵泡最大徑線 ≥ 14 mm 時，用尿 LH 板監(jiān)測，最大卵泡發(fā)育直徑為 18～21 mm 時，為注射 HCG 的合適時機(jī)，肌注 HCG5000-10000IU，誘發(fā)排卵。肌注 HCG 24～36 小時指導(dǎo)同房或者行丈夫精子優(yōu)化后人工授精。

溴隱亭

是治療泌乳素 (prolactin, PRL) 腺瘤的多巴胺受體激動劑的代表藥物，能夠降低血 PRL 水平，從而解除高泌乳素血癥 (HPRL) 對 GnRH 脈沖式分泌的抑制，恢復(fù)排卵。溴隱亭是大多數(shù) PRL 腺瘤的首選治療藥物。

血 PRL 水平高于正常值建議口服溴隱亭，一般從小劑量開始使用，1.25 mg/bid 餐中進(jìn)服，若連服 3d 無不適可增加劑量為 2.5 mg/bid，能夠適應(yīng)以后可加量至每日 3～4 次，根據(jù)血 PRL 下降情況調(diào)整最佳劑量。3 個月為 1 個療程，PRL 水平正常后可停藥。研究表明溴隱亭在妊娠期的使用無致畸作用，但一般建議一旦妊娠確立后應(yīng)停止使用，所以服藥期間應(yīng)采取避孕措施。

注意事項：

不是所有檢測泌乳素高就口服溴隱亭，因為泌乳素檢測的時機(jī)和是否服用抗抑郁藥、胃藥及檢測前晚是否性交、刺激乳頭等有很大的關(guān)系【6】。而且就算泌乳素高，也不一定會影響排卵，因為泌乳素有大大分子泌乳素、大分子泌乳素、小分子泌乳素、結(jié)合型或游離型等，我們目前檢測的試劑還無法將其完全分別開來。

檢測泌乳素高時特別沒有超過本單位兩倍參考基礎(chǔ)數(shù)值時，請大家不要輕易的下診斷，輕易的使用溴隱亭進(jìn)行治療，切記，只看化驗單的醫(yī)生就是一個庸醫(yī)！

促性腺激素 (gonadotropins, Gn)

1. 分類：天然促性腺激素包括人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）、尿源性卵泡刺激素 (uFSH) 等?；蛑亟M的促性腺激素包括 rFSH 等，rLH 基因重組的黃體生成素。

2. 適應(yīng)證：

(1) 主要用于下丘腦 - 垂體中樞性排卵障礙患者；hMG 作為中樞性排卵障礙的首選用藥；建議在誘導(dǎo)排卵前三個周期左右給予雌孕激素序貫治療預(yù)處理。

(2) PCOS：Gn 作為 PCOS 二線促排卵藥物，應(yīng)用于 CC 抵抗的患者。

(3) 還應(yīng)用于黃體功能不足；因排卵不良導(dǎo)致的不孕；其它不明原因不孕癥。

(4) 卵巢功能不良者。

3. 作用機(jī)理【7】：

FSH：是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，受下丘腦促性腺釋放激素控制，卵泡刺激素促進(jìn)卵泡顆粒層細(xì)胞增生分化合成并分泌雌激素，其功能為促進(jìn)卵泡的發(fā)育。

LH 是由腦垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的，黃體生成素促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞增生分化合成并分泌雄激素，它作用于成熟的卵胞，能引起排卵并生成黃體。還可促進(jìn)黃體、內(nèi)莢膜和間質(zhì)細(xì)胞分泌動情素。

hMG：是從絕經(jīng)期婦女尿中提取 LH 與 FSH 的混合制劑。

4. 用法：

FSH 和 HMG 均可以與 CC 和 LE 聯(lián)合使用，增加促排卵的效果，如行監(jiān)測卵泡指導(dǎo)同房或者行 IUI，必須小劑量如 75IU 使用，以免導(dǎo)致多卵泡發(fā)育而至 OHSS 的發(fā)生。

垂體降調(diào)節(jié)后使用：主要適用于體外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）、卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）及第三代試管嬰兒的患者：

（1）年輕（<25 歲）、體瘦（BMI<18.5）、PCOS 及既往有 OHSS 病史患者，考慮為高反應(yīng)者，起始劑量建議為：75～150IU/d；調(diào)整劑量在 37.5～75IU/d 小劑量調(diào)整，視卵泡發(fā)育具體情況而定。

（2）25 歲 ≤ 年齡 ≤ 35 歲，BMI18.5～25 之間，基礎(chǔ) FSH<12IU/l，雙側(cè) AFC 在 8～10 個左右，考慮為正常反應(yīng)者，起始劑量建議為：150～225IU/d；若 BMI>25，建議增加 75IU/d，視卵泡發(fā)育具體情況而定。

（3）年齡 >35 歲，基礎(chǔ) FSH>12IU/l，雙側(cè) AFC<5 個，考慮低反應(yīng)者，起始劑量建議為：225～300IU/d。

（4）啟動 3～5 天做陰道 B 超、檢查血 E2、LH、P 數(shù)值，監(jiān)測卵泡發(fā)育，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整 Gn 用量，此后間隔 3～1 日監(jiān)測卵泡發(fā)育并測血 E2、LH、P，酌情調(diào)整 Gn 用量，直至注射 HCG 日。

無論使用何種促排卵藥物，一定要先征得患者同意并知曉促排卵藥物的機(jī)理和副作用，并且一定要有陰道超聲和性激素監(jiān)測作為指導(dǎo)用藥的工具才能獲益，不然會導(dǎo)致醫(yī)源性并發(fā)癥的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

【1】李春紅. 戊酸雌二醇、炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合克羅米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征 80 例觀察 [J]. 中國藥師, 2016, 19(8):1532-1534.

【2】趙菁, 肖霞. 二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征臨床療效效果觀察 [J]. 山東醫(yī)藥, 2016, 56(46):86-88.

【3】田冬珍. 不孕癥患者誘導(dǎo)排卵治療致卵巢癌二例臨床分析 [J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2001, 36(9):565-566.

【4】  胡喬飛, 楊曉葵. 黃連素改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的臨床研究進(jìn)展 [J]. 中國計劃生育和婦產(chǎn)科, 2015(7):8-11.

【5】  王國萍, 吳瑞芳, 湯慧茹. 氯米芬和來曲唑在多囊卵巢綜合征不孕患者微刺激促排卵中的應(yīng)用比較 [J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2014, 30(10):746-749.

【6】孔令伶俐, 許良智. 高泌乳素血癥的病因?qū)W [J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2016, 32(7):481-483.

【7】朱桂金, 聶睿. FSH 和 LH 的作用 [J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 19(4):353-355.

編輯： 高瑞秋

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