編者按

隨著生物科技的發(fā)展，人們對(duì)人體微觀層面的認(rèn)知逐步被揭示，細(xì)胞線粒體作為“能量工廠”在慢性疾病的發(fā)生發(fā)展，特別是與衰老相關(guān)功能退化中起著非常重要的作用。線粒體能量代謝失衡也是功能醫(yī)學(xué)7大生理失衡的重要環(huán)節(jié)，今天小編整理了有關(guān)線粒體功能的文章，拋磚引玉，供大家參考學(xué)習(xí)。本月末6月29-30日，由湖南省健康管理協(xié)會(huì)舉辦的“線粒體功能障礙與慢性疾病”功能醫(yī)學(xué)高級(jí)模塊教育將在湘雅醫(yī)院舉辦，歡迎大家積極參與。

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線粒體功能的概述

線粒體是細(xì)胞內(nèi)最重要的細(xì)胞器，對(duì)許多細(xì)胞過程是至關(guān)重要的，其中最突出的是能源生產(chǎn)，并且在細(xì)胞程序性死亡（凋亡）、細(xì)胞信號(hào)和代謝途徑中也至關(guān)重要。人體除紅細(xì)胞缺乏線粒體外，幾乎所有細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有線粒體，每個(gè)細(xì)胞內(nèi)平均有300 – 400個(gè)線粒體，而大腦、肌肉、肝細(xì)胞等能量代謝旺盛的細(xì)胞中則有成百上千的線粒體，組成細(xì)胞質(zhì)的40%。

線粒體也有自己的脫氧核糖核酸（線粒體DNA即mtDNA），是非常獨(dú)特的，mtDNA來自于母親，有自己的基因代碼，細(xì)胞核DNA與mtDNA是相互協(xié)作的。

線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）為細(xì)胞提供大部分的能量。絕大多數(shù)的細(xì)胞能量是通過有氧新陳代謝發(fā)生OXPHOS產(chǎn)生的。能量底物轉(zhuǎn)化為能量存儲(chǔ)在“細(xì)胞能量貨幣”ATP中，OXPHOS在線粒體膜的結(jié)構(gòu)中進(jìn)行呼吸鏈電子傳遞，產(chǎn)生ATP。在心臟中，97%的ATP在線粒體內(nèi)通過OXPHOS產(chǎn)生ATP，剩下的3%由糖酵解產(chǎn)生。高熱卡飲食的攝入，增加了線粒體產(chǎn)能負(fù)荷，盡管增加了線粒體的工作效率，但可能引發(fā)高熱量飲食人群的肥胖、代謝綜合征和心血管疾病。

線粒體DNA氧化損傷

OXPHOS的結(jié)果之一是活性氧的產(chǎn)生，包括超氧化物陰離子和羥基自由基，也許是因?yàn)榻咏@些活性氧，線粒體DNA損傷是核DNA受損的20倍，mtDNA易受損，加上它缺乏組蛋白（組蛋白保護(hù)周圍核DNA分子），且缺乏DNA的修復(fù)過程，導(dǎo)致線粒體DNA的突變速率比核DNA高17倍。mtDNA突變導(dǎo)致線粒體能源生產(chǎn)下降，并提出了衰老理論。

線粒體和衰老

人類和動(dòng)物的老化過程中，線粒體和mtDNA受損積累會(huì)導(dǎo)致線粒體能源生產(chǎn)的損失，加速衰老，這是一個(gè)惡性循環(huán)。氧化損傷導(dǎo)致DNA突變，并改變細(xì)胞信號(hào)通路。OXPHOS效率降低和ATP產(chǎn)量減少。因此，能源枯竭，細(xì)胞功能障礙，細(xì)胞凋亡和炎癥增加，導(dǎo)致組織功能障礙、老化和退行性疾病增加。此外，活性氧的增加也損耗了細(xì)胞抗氧化劑谷胱甘肽。臨床上的許多疾病（包括一些神經(jīng)退行性疾?。┡c線粒體損傷相關(guān)，比如：阿爾茨海默氏癥、帕金森病、癡呆、自閉癥、慢性疲勞綜合癥、心血管疾病、糖尿病和偏頭痛等。

細(xì)胞功能的評(píng)估

雖然大部分細(xì)胞功能的評(píng)估是基于臨床數(shù)據(jù)，即已知細(xì)胞功能障礙的癥狀和疾病，許多實(shí)驗(yàn)室檢測給出了更有針對(duì)性的分析，特別是對(duì)線粒體功能的評(píng)估已經(jīng)被臨床所應(yīng)用?；仡櫩捎玫难芯磕軌虮砻?，在確定線粒體的一些因素中有更高的可預(yù)測性。

線粒體功能的測試包括：血乳酸和丙酮酸的水平，反映了NADH / NAD +胞質(zhì)氧化還原狀態(tài)，更多的檢測如：碳水化合物加載之前乳酸、丙酮酸和丙氨酸分析，或運(yùn)動(dòng)也可能揭示線粒體功能障礙。尿液有機(jī)酸分析也被用于評(píng)估線粒體疾病，并能檢測脂肪酸代謝障礙（即β氧化）。

評(píng)估線粒體氧化損傷，對(duì)確定細(xì)胞和線粒體的健康與否很重要。氧化脂質(zhì)和DNA的標(biāo)記可表明氧化應(yīng)激水平和保護(hù)性物質(zhì)的需求，例如：“8-羥基脫氧鳥苷”已用作標(biāo)記內(nèi)生DNA氧化損傷，以及許多疾病包括癌癥的危險(xiǎn)因素。同樣脂質(zhì)過氧化作用的“丙二醛（MDA）”是活性氧攻擊脂肪的標(biāo)記。

線粒體的優(yōu)化策略

優(yōu)化線粒體功能和維護(hù)OXPHOS 的ATP生產(chǎn)，有三個(gè)優(yōu)化策略：

?  減少接觸有害因素

?  提供線粒體功能所需的最佳營養(yǎng)狀態(tài)

?  免受氧化損傷

線粒體的損害因素非常廣泛，如氰化物、一氧化碳、臭氧、鎘和汞等重金屬；合成化合物，如三嗪除草劑阿特拉津、持久性有機(jī)污染物、有機(jī)氯農(nóng)藥等。鎘和汞的出現(xiàn)提升了活性氧通過線粒體膜機(jī)制，可以直接促進(jìn)神經(jīng)退化。另外，還有許多已知毒線粒體藥物，包括魚藤酮、異戊巴比妥、丙二酸鹽、二甲胺四環(huán)素、寡霉素、舒馬曲坦、心得安、左旋多巴和他汀類藥物等。

眾所周知，廣泛應(yīng)用的他汀類藥物可抑制輔酶Q的產(chǎn)生，部分而非全部試驗(yàn)顯示肌肉痛患者補(bǔ)充輔酶Q10是有效的，現(xiàn)在也有越來越多的證據(jù)表明肌病副作用與線粒體功能障礙有關(guān)，包括認(rèn)知喪失、神經(jīng)病變、胰腺和肝臟功能障礙，以及癌癥和性功能障礙。考慮到這些潛在的副作用，要更謹(jǐn)慎正確的應(yīng)用這一重要的細(xì)胞抗氧化劑。

老齡化、吸煙、高血糖、過多的花生四烯酸以及過度鍛煉，都被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷。蛋氨酸能增加線粒體活性氧產(chǎn)生以及DNA氧化損傷，肉堿則呈相反關(guān)聯(lián)。

線粒體能源生產(chǎn)所需營養(yǎng)和保護(hù)線粒體氧化損傷

細(xì)胞內(nèi)活性氧的罪魁禍?zhǔn)资窃谡Ｉ砗筒±項(xiàng)l件下線粒體呼吸鏈用大約1 - 5%的氧氣被線粒體轉(zhuǎn)換為ROS。營養(yǎng)物質(zhì)可防止氧化損傷對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白和DNA造成的損害，保證持續(xù)和高效的能源生產(chǎn)。

 核糖

核糖是葡萄糖在體內(nèi)產(chǎn)生天然5-碳糖，除了作為碳水化合物、核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA），核糖也是制造ATP的一個(gè)必不可少的成分。事實(shí)上，核糖在肌肉線粒體的可用性是ATP再合成速度的限制因素。線粒體利用兩種方法來構(gòu)建或保護(hù)環(huán)核苷酸ATP、ADP、AMP。第一個(gè)過程是通過合成核糖，第二個(gè)更快的途徑是救助途徑，線粒體ATP的“收拾殘局”代謝物形成新的ATP。核糖以這種方式使細(xì)胞快速高效地回收，最終由ATP形成新的ATP分子的分解。

口服或靜脈注射核糖可以迅速恢復(fù)核糖水平，并顯著提高復(fù)蘇期間ATP下降水平和急慢性缺氧、缺血或運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)。研究表明，服用核糖在所有肌纖維類型中對(duì)ATP生產(chǎn)有積極影響，尤其是心臟。核糖補(bǔ)充通過提升近340 - 430%氧化磷酸化生產(chǎn)增加ATP。核糖也激活了救助途徑，導(dǎo)致核苷酸復(fù)活產(chǎn)生超過700%的ATP。

幾項(xiàng)研究表明核糖補(bǔ)充改善充血性心力衰竭的心臟能源生產(chǎn)。通常5g核糖每日三次，可改進(jìn)機(jī)體部分參數(shù)，包括步行距離、心臟射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮量等。在其他研究中，核糖也被證明能提高能量生產(chǎn)的效率，在劇烈運(yùn)動(dòng)中減少氧化應(yīng)激就證明了這一點(diǎn)。

最后，補(bǔ)充核糖能夠改善和緩解纖維肌痛癥狀和慢性疲勞綜合癥患者癥狀。四十一名被診斷為肌纖維痛及其充血性心力衰竭的患者，每天三次5g的劑量，耐受良好，顯著改善了5個(gè)模擬量表的癥狀：能量、睡眠、精神清晰、疼痛強(qiáng)度和健康狀況。同時(shí)改善患者的全面機(jī)體評(píng)估，大約有66%的病人有了顯著的改善，血管能量平均增加45%，改善整體健康感受的30%。

 鎂

鎂是存儲(chǔ)在線粒體和線粒體酶的重要輔助因子，在ATP合酶中扮演著關(guān)鍵的角色。鎂補(bǔ)充對(duì)于疑似線粒體功能障礙的臨床案例大有益處。例如越來越多的證據(jù)表明線粒體功能障礙作為糖尿病的病理生理學(xué)的一部分，是細(xì)胞內(nèi)鎂消耗的特征。大多數(shù)臨床試驗(yàn)證明使用鎂對(duì)2型糖尿病的預(yù)防和治療療效顯著。

 B族維生素

維生素B族（B1、B2、B3、B6）對(duì)NADH線粒體功能至關(guān)重要，例如核黃素是FAD和FMN的主要輔因子，是三羧酸循環(huán)能量與β-氧化的傳遞鏈。它被用于對(duì)多個(gè)線粒體功能受損，小兒和成人偏頭痛臨床案例顯示出核黃素的減少。

 維生素A

研究提示了關(guān)于維生素A在線粒體能量產(chǎn)生重要作用。最近的一項(xiàng)動(dòng)物性研究發(fā)現(xiàn)，維生素A的健康代謝對(duì)線粒體能量生產(chǎn)是至關(guān)重要的，它不僅是蛋白激酶C的輔因子，也可以作為營養(yǎng)傳感器，通過三羧酸循環(huán)調(diào)節(jié)丙酮酸。

 肌酸

肌酸對(duì)于線粒體ATP生產(chǎn)是必要的。磷酸肌酸的形成是由于激酶催化，從提供儲(chǔ)備的磷酸鹽組內(nèi)ADP和ATP參與有效回收，它為臨床應(yīng)用創(chuàng)造了有利條件，同時(shí)部分神經(jīng)退行性疾病尤其是亨廷頓氏病和帕金森病的治療，也被認(rèn)為是與細(xì)胞能量生產(chǎn)缺陷有關(guān)。

左旋肉堿和乙酰左旋肉堿

乙酰左旋肉堿和左旋肉堿都參與線粒體代謝。肉堿傳輸短、中、長鏈脂肪酸或跨過內(nèi)線粒體膜，同時(shí)促進(jìn)糖異生，調(diào)節(jié)線粒體酶的活性，特別是丙酮酸脫氫酶。乙酰左旋肉堿促進(jìn)乙酰輔酶A線粒體脂肪酸氧化，對(duì)于許多臨床問題有很大輔助作用，包括：阿爾茨海默氏癥、慢性疲勞綜合癥、抑郁癥、糖尿病、神經(jīng)病變、缺血和再灌注等。在最近的一次應(yīng)用乙酰左旋肉堿于癥狀為疲勞的老年患者，被證實(shí)能顯著改善身體和精神疲勞，以及肌肉疼痛、認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙。

 輔酶Q10

輔酶Q10是線粒體功能需要的最充分的營養(yǎng)，輔酶Q10在心肌線粒體水平與跨物種的最大壽命直接相關(guān)，它可保護(hù)線粒體免受毒素和藥物損傷。動(dòng)物性研究表明，輔酶Q10阻止了多巴胺線粒體的毒性損害。通過對(duì)照試驗(yàn)（每天服用300mg輔酶Q10運(yùn)動(dòng)員）已被證明能夠防止運(yùn)動(dòng)性肌肉損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)中輔酶Q10能夠增加脂肪氧化。此外研究顯示與安慰劑相比，術(shù)前每天300mg輔酶也改善了線粒體效率和減輕心臟手術(shù)后復(fù)氧的氧化損傷。

 硫辛酸

硫辛酸作為線粒體營養(yǎng)，可以保護(hù)和改善線粒體功能。作為一種抗氧化劑，調(diào)節(jié)肝臟第二階段代謝，包括參與谷胱甘肽生產(chǎn)對(duì)氧化損傷提供額外支持的酶。動(dòng)物性研究報(bào)告提出它的第二階段保護(hù)性因素可能防止糖尿病、心肌病，包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶，并能夠預(yù)防偏頭痛。

乙酰左旋肉堿和α-硫辛酸

一些營養(yǎng)加在一起時(shí)有協(xié)同效應(yīng)，例如硫辛酸和乙酰左旋肉堿混合使用比單獨(dú)使用時(shí)，能更大程度地增加線粒體功能和減少氧化應(yīng)激。在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，這種混合液能增加谷胱甘肽水平，也被證實(shí)能改善阿爾茨海默氏癥患者的認(rèn)知功能。

銀杏葉

標(biāo)準(zhǔn)化的銀杏葉提取物已被證明能夠防止氧化損傷和穩(wěn)定線粒體功能，研究證明其保護(hù)復(fù)合型I、IV、V對(duì)抗線粒體毒劑，另一個(gè)基于細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，它也可以防止細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽不足。

白藜蘆醇

白藜蘆醇被證實(shí)對(duì)線粒體有一定益處，包括：免受鐵和花生四烯酸引起的氧化損傷，上調(diào)抗氧化防御機(jī)制，甚至誘導(dǎo)糖尿病小鼠內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體，增加了有關(guān)小鼠的生物發(fā)生與肌肉纖維增加運(yùn)行時(shí)間和耗氧量之間的聯(lián)系。

褪黑激素

褪黑激素作為線粒體保護(hù)劑的抗氧化劑有著悠久的歷史。研究發(fā)現(xiàn)，它能降低線粒體活性氧，同時(shí)保持OXPHOS活動(dòng)和ATP生產(chǎn)。它也已被證明通過抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放，能夠防止心臟缺血再灌注損傷，并與鈣釋放和程序性細(xì)胞死亡有關(guān)，這種防止細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象支持它在許多神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用，包括帕金森病和阿爾茨海默氏癥。

小結(jié)

最佳的細(xì)胞功能是恢復(fù)和保持最佳的健康和活力的一個(gè)重要組成部分。今天的許多疾病的根源源自基本細(xì)胞功能的損害，如線粒體的能量生產(chǎn)和細(xì)胞間的信號(hào)，或誘導(dǎo)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)變化，如低ω- 3脂肪酸飲食引起的結(jié)構(gòu)變化。破壞這些細(xì)胞的功能不僅是西方飲食和缺乏體育鍛煉，還有許多現(xiàn)代環(huán)境毒素和藥物。我們分享了涉及細(xì)胞的生理機(jī)制，它們是如何影響許多慢性疾病，以及功能性評(píng)估細(xì)胞功能障礙，并提出更有效的優(yōu)化治療方案。健康的細(xì)胞功能是健康的生活的基礎(chǔ)。

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