近幾十年來，肥胖癥的研究迅速發(fā)展，并逐步闡明了其復(fù)雜的病理生理。肥胖癥作為一種在西方國家日益流行的疾病，同時(shí)也是導(dǎo)致心血管疾病和癌癥的重要危險(xiǎn)因素。現(xiàn)在它仍然沒有一個(gè)很好的預(yù)防和治療方法，只能通過改變生活方式、飲食習(xí)慣和加強(qiáng)鍛煉來改善，短期和長(zhǎng)期的療效都比較有限。因?yàn)榘踩詥栴}，利莫那班和西布曲明等減肥藥退出市場(chǎng)，可以選擇的藥物大幅減少，在一定程度上也影響了肥胖的治療。直到13年后，西布曲明才開始獲批使用，接下來2個(gè)月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了兩種新藥，氯卡色林和苯丁胺和托吡酯，但是在歐洲仍然只有奧利司他一種減肥藥。

在這方面，Bruno Halpern和 Alfredo Halpern進(jìn)一步審查了奧利司他和氯卡色林的安全性，并討論了安全性問題對(duì)新藥開發(fā)和審批的阻礙。原文發(fā)表于：Expert Opin. Drug Saf.(2014)14 (2)

奧利司他

機(jī)理與減肥效應(yīng)

奧利司他是美國一種可以長(zhǎng)期應(yīng)用于肥胖癥的藥物，也是歐洲批準(zhǔn)的減肥藥。由真菌微生物鏈霉菌產(chǎn)生的奧利司他，是泥泊司它汀氫化制得的合成物。它可部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶，即水解膳食中的甘油三酯脂肪酸和單酸甘油酯，再由胃腸（GI）道粘膜細(xì)胞進(jìn)行吸收。能幫助減肥者降低熱量攝取量，減少攝取的脂肪30%，對(duì)減肥有積極作用。此外，研究顯示奧利司他可以改善病人的血壓和血糖控制。

奧利司他副作用

如果劑量高達(dá)800 mg/d (遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常劑量360毫克/天)，人體就不能吸收奧利司他。所以其主要的副作用是胃腸疾病，包括腹瀉、腹脹、大便急、失禁。適量減少脂肪的攝入量可以減輕這些癥狀。

吸收性不良的奧利司他長(zhǎng)期安全性研究

因?yàn)閵W利司他有不能吸收的問題，所以安全性問題主要集中在胃腸。它能減少脂肪的吸收，但也能引起脂溶性維生素(如維生素 A、 D、 E、 K)、鈣等礦物質(zhì)吸收不良等其他營養(yǎng)素的吸收不良。在這些因素中，維他命 K的吸收不良可導(dǎo)致抗凝血藥物出現(xiàn)問題，鈣吸收不良，可引起骨質(zhì)改變。另外，臨床發(fā)現(xiàn)奧利司他在引起脂肪吸收不良時(shí)，也會(huì)干擾其它藥物的吸收(例如華法林)。

奧利司他會(huì)引起肝臟損傷嗎？

在2009年，美國食品與藥品管理局(FDA)審查了32例1998年到2008年的病例后，發(fā)布了一份奧利司他肝功能安全警報(bào)，但隨后的分析發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有明顯的聯(lián)系。Douglas等人對(duì)英國近10萬例的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在使用奧利司他前后，肝臟損傷程度都有所增加。這個(gè)不同尋常的發(fā)現(xiàn)，使得研究者們推測(cè)造成肝臟損害的可能原因是病人在積極尋找減肥方法的同時(shí)卻沒有任何特殊的治療方法。所以，尚無證據(jù)表明奧利司他與肝功能改變或急性肝衰竭有關(guān)。

奧利司他能引發(fā)腫瘤嗎？

因?yàn)閵W利司他在結(jié)腸中不會(huì)出現(xiàn)脂肪吸收不良的情況，所以有推測(cè)認(rèn)為奧利司他在提高糞便中甘油二酯含量的同時(shí)，可能刺激腸粘膜，增加蛋白激酶- C的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞增生，形成癌前期細(xì)胞。另外一種假說是，奧利司他治療增加了膽汁分泌，可引起結(jié)腸上皮細(xì)胞的胞毒。流行病學(xué)資料也表明結(jié)腸癌與飲食中脂肪的消耗有關(guān)。但是 FDA認(rèn)為，之前的一些研究結(jié)果并不能充分證明奧利司他會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。更有趣的是，新的癌癥研究證據(jù)顯示奧利司他是一種潛在的癌癥治療藥物。

奧利司他的其他安全問題

其它的安全問題包括肌病、高血壓、血管炎、陰道炎和抑郁癥，但是這些副作用十分罕見。

氯卡色林

機(jī)理與減肥效應(yīng)

氯卡色林是一種選擇性的5-HT2C受體激動(dòng)劑。以前，血清素已經(jīng)被用于治療肥胖癥。通過刺激血清素，可以激活抑制食欲的阿黑皮素原系統(tǒng)，減少卡路里攝取，并通過提高 TRH、 CRH和MC4R等二階效應(yīng)來促進(jìn)代謝。其中，下丘腦受體5HT2-C能產(chǎn)生飽腹感，而血清素受體則是受體。通過對(duì)比研究可以發(fā)現(xiàn)，氯卡色林具有明顯的減肥作用，而且能降低血壓，但顯著性較差。能降低血糖、甘油三酯、總膽固醇、纖維蛋白原和高敏性C-反應(yīng)蛋白。

氯卡色林的主要副作用

對(duì)于新藥物的認(rèn)識(shí)，氯卡色林的副作用知識(shí)來源于臨床試驗(yàn)。初始 BLOOM試驗(yàn)的主要副作用是呼吸道感染、頭痛、眩暈、鼻咽炎和惡心，而且治療一年后頭痛和眩暈沒有明顯緩解。大部分癥狀輕至中度，可在后續(xù)治療中自行緩解。低血糖是BLOOM-DM試驗(yàn)中常見的副作用。但是，這并非由于藥物的直接作用，而是由于減肥而導(dǎo)致的胰島素抵抗降低。對(duì)于這一點(diǎn)，糖尿病患者的減肥計(jì)劃應(yīng)該重新評(píng)估并且更頻繁。

血清素綜合癥的癥狀及與其他CNS藥物的相互作用

該病很少見，而且潛在嚴(yán)重的藥物并發(fā)癥。通常在大劑量的一種特定藥物或兩種或多種藥物相互作用時(shí)，其作用是通過血清素受體激動(dòng)劑的突觸性增加而產(chǎn)生的。在臨床診斷中，患者有焦慮、迷惑、煩躁、情緒激動(dòng)甚至譫妄等癥狀，并有心律失常、高血壓、瞳孔放大、嘔吐、腹瀉甚至發(fā)熱等癥狀。深腱、巴彬斯基征反射亢進(jìn)、肌陣攣、皮膚潮紅、出汗也是臨床檢查中常見的。臨床醫(yī)師應(yīng)重視血清素過量的持續(xù)反應(yīng)，以輕度震顫、發(fā)冷、意識(shí)模糊、精神錯(cuò)亂、多汗癥狀為主，表現(xiàn)為輕度震顫、血清素綜合征。應(yīng)用五羥色胺攝取抑制劑、混合羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

有瓣膜病危險(xiǎn)

心瓣疾病是長(zhǎng)期使用氯卡色林的主要問題之一。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，所有資料均顯示氯卡色林是治療瓣膜病安全的藥物。但是想要上市使用，還需要長(zhǎng)期的分析。

心血管安全

因?yàn)樾难懿≡囼?yàn)需要很長(zhǎng)時(shí)間，所以目前正在進(jìn)行針對(duì)氯卡色林是否會(huì)引起心血管危險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)，結(jié)論還沒有確定。

氯卡色林能引發(fā)腫瘤嗎？

因?yàn)樵趧?dòng)物試驗(yàn)中使用高劑量氯卡色林(遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療)，因此氯卡色林是否會(huì)致癌還需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。而且，直到現(xiàn)在的研究才確定這種藥物只有一小部分會(huì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

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保正版！妊娠早期并發(fā)癥的管理與治療：第一和第二孕期9787543341081天津科技翻譯出版公司[意]安東尼奧·馬爾瓦西,安德列·蒂內(nèi)利,吉安·卡洛·迪倫佐主編夏恩蘭主譯

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