撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

喜樹堿（Camptothecin）是一種從我國特有的珙桐科植物喜樹中提取的生物堿，是一種植物來源的抗癌藥物，對腸胃道和頭頸部癌等有較好療效，通過抑制DNA修復酶從而發(fā)揮抗癌作用。然而，由于存在安全性問題，喜樹堿抗癌藥研發(fā)最終被擱置。

近日，西北農林科技大學動物科技學院吳江維教授團隊在 PLOS Biology 期刊發(fā)表了題為：Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction 的研究論文。

該研究發(fā)現并證實抗癌藥喜樹堿能夠促進GDF15表達水平，從而抑制小鼠的食物攝入，發(fā)揮抗肥胖作用。這項研究為開發(fā)抗肥胖藥物提供了一條有希望的新途徑。

據世界衛(wèi)生組織（WHO）統計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導致的死亡高達280萬。

實際上，肥胖是一種疾病，肥胖的人不僅生活不便、運動能力下降，還更易患代謝性疾病和心腦血管疾病，此外，許多研究表明，肥胖與十多種癌癥的發(fā)病風險增加和預后及生存率降低有關。

中國雖然不是肥胖人口比例最高的國家，但由于人口基數龐大，近年來中國已經成了全球肥胖人口最多的國家。因此，越來越多的人基于健康或美的考慮，開始減肥。

最有效的減肥方式無異是運動＋節(jié)食，但絕大多數減肥者難以堅持，因此許多人希望能夠通過藥物達到快速減肥的目的。

生長分化因子15 （GDF15） 通過其受體GFRAL發(fā)揮作用，之前的研究已經表明了GDF15水平的升高會導致小鼠和猴子的體重顯著下降，因此成為一種極具前景的減肥藥物研究靶點。

吳江維教授團隊為了尋找可以增加GDF15表達水平的藥物，通過網絡藥理學篩選了6000多種小分子化合物，從中發(fā)現喜樹堿能夠顯著提高GDF15表達水平。

進一步的小鼠實驗顯示，在肥胖小鼠中，口服喜樹堿可迅速提高血液中GDF15的水平，并且在30天的時間里，肥胖小鼠食物攝入量減少了約12%，體重減少了約11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜樹堿不會提高GDF15水平，并且對其食物攝入或體重都沒有影響。

喜樹堿對肥胖小鼠的減肥作用主要來自于減少不健康的脂肪量。更重要的是，喜樹堿還顯顯著降低了血液中甘油三酯和總膽固醇的水平，以及肝臟脂肪含量和肝酶，這表明肝臟健康也得到了改善。進一步的分析證實喜樹堿抑制食欲有助于控制小鼠體重而不改變能量消耗。

喜樹堿此前就已進行過癌癥治療研究，但由于安全問題最終被擱置。因此，其作為抗肥胖藥物的安全性尚未確定。但吳江維教授指出，該研究中使用的抗肥胖劑量擴大到人體中，將是喜樹堿用于人體癌癥治療最低劑量的三十分之一，此外，其抗肥胖機制似乎與抗癌機制不同，其抗癌機制涉及阻斷DNA修復酶拓撲異構酶的功能。而其抗肥胖作用可以在低得多的藥物濃度下發(fā)揮作用，在此濃度下，并未觀察到明顯毒副作用。

總的來說，研究團隊從GDF15靶點出發(fā)，通過虛擬篩選小分子化合物，發(fā)現喜樹堿能夠顯著提高GDF15表達水平，并進一步在多個動物模型上證實了喜樹堿可通過激活肝臟組織中綜合應激反應通路誘導GDF15的表達和分泌。喜樹堿誘導的血漿GDF15通過作用于大腦中其特異性受體GFRAL進而抑制小鼠的食物攝入，發(fā)揮抗肥胖作用。更重要的是，在瘦小鼠中，喜樹堿不會提高GDF15水平，并且對其食物攝入或體重都沒有影響。

2021年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 批準了諾和諾德公司的索馬魯肽 （semaglutide） 作用減肥藥上市，商品名wegovy。索馬魯肽減肥效果突出，被評價為：人類首次通過藥物實現之前只有外科手術才能達到的減肥效果。

該藥物原本是用于治療糖尿病，是人胰高血糖素樣肽1 （GLP-1） 結構類似物，能夠模擬其作用，減少饑餓感、減少飲食、減少卡路里攝入。因此 在減肥方面效果突出。3期臨床試驗結果表明，參與者平均減重15.3公斤。

吳江維 團隊進一步表示，這些結果令人信服地表明，喜樹堿可能對肥胖及其相關的代謝紊亂有治療益處，需要進一步研究來評估其有效性和安全性，以促進該藥物的轉化應用，為開發(fā)抗肥胖藥物提供了一條有希望的新途徑。

西北農林科技大學博士研究生盧軍鋒和已畢業(yè)碩士研究生朱夢清為論文的共同第一作者，吳江維教授為通訊作者。

論文鏈接 ：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001517  

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網址: 老藥新用，吳江維團隊發(fā)現抗癌藥喜樹堿可用于減肥 http://www.u1s5d6.cn/newsview381402.html