上回說(shuō)到，最近爆火的“減肥神藥”司美格魯肽（Semaglutide）傳來(lái)好消息：口服版III期臨床數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽能夠高效減糖減重，甚至無(wú)需注射。

但值得注意的是，在3月的IIIb期PIONEER PLUS研究中納入的參與者為2型糖尿病成人患者，且研究中提到的“成功減重8kg”為附帶效果。

但在5月22日，NOVO NORDISK官網(wǎng)上最新公布的OASIS 1研究IIIa期試驗(yàn)結(jié)果則給超重或肥胖患者來(lái)了一劑“強(qiáng)心針”—— 在68周的治療后，口服50mg司美格魯肽組的患者體重顯著下降了17.4%，約18.3kg！

NOVO NORDISK官網(wǎng)

OASIS 1是全球OASIS計(jì)劃中的一項(xiàng)IIIa期臨床試驗(yàn)，為期68周，以評(píng)估司美格魯肽的療效及安全性。研究共納入667名超重/肥胖且患有一種或多種合并癥的成年患者，給予其每日一次口服司美格魯肽50mg來(lái)進(jìn)行體重管理。

在基線時(shí)，參與者的平均體重為105.4kg。經(jīng)過(guò)68周的治療后，治療組（每日口服司美格魯肽50mg+生活方式干預(yù)）的體重顯著降低了17.4%，遠(yuǎn)超對(duì)照組（口服安慰劑+生活方式干預(yù)）的1.8%。

此外，接受口服50mg司美格魯肽治療的參與者中，89.2%在68周干預(yù)后體重減輕了≥5%，而該比例在對(duì)照組中僅為25.8%。

從安全性角度來(lái)看，口服50mg司美格魯肽具有良好的安全性和耐受性——最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道不適，但絕大多數(shù)為輕至中度的，且隨著時(shí)間的推移而不斷減少。

“我們非常興奮地觀察到口服版司美格魯肽表現(xiàn)出的良好減重效果，今后肥胖癥患者可以根據(jù)自己的需要去選擇每天服用片劑或每周注射2.4mg?！盢OVO NORDISK的執(zhí)行副總裁Martin Holst Lange介紹道。

NOVO NORDISK 公司預(yù)計(jì)在今年向美國(guó)和歐盟申請(qǐng)監(jiān)管批準(zhǔn)。

司美格魯肽，何許減肥利器也？

事實(shí)上，司美格魯肽最早是作為“一周打一次”降糖藥而為人熟知。

司美格魯肽是一款新型 長(zhǎng)效胰高糖素樣肽-1（GLP-1） 類似物，可以有效抑制胰高血糖素的釋放，從而達(dá)到降低血糖的作用，于2021年4月在中國(guó)上市。因其體內(nèi)半衰期在1周左右，實(shí)現(xiàn)每周給藥一次，迅速取代了上一代降糖藥。

那么，“減肥神藥”又是怎樣的原理呢？

正如PIONEER PLUS研究IIIb期數(shù)據(jù)顯示的那樣，司美格魯肽控制體重的作用算是“順帶”，因其能夠模擬胰高血糖素的作用，增加了人體對(duì)胰島素的敏感性。在此基礎(chǔ)上，飯后的飽腹感提升了，胃排空的速率減慢了，自然能夠減少饑餓感、熱量攝入以及體重。

早在2021年3月，醫(yī)學(xué)頂刊之一《NEJM》發(fā)布的全球性重磅臨床試驗(yàn)顯示： 僅需每周給藥一次2.4mg，司美格魯肽使得肥胖參與者的體重狠狠地下降了15.3kg！ 在整個(gè)試驗(yàn)期間，有將近七成的參與者體重減輕了10%以上，而降低15%以上的人數(shù)超一半。

DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

研究者從全球16個(gè)國(guó)家開(kāi)展了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，最終納入了1961名BMI≥30 （或BMI≥27但合并有≥1種體重相關(guān)疾病，比如高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫?；蛐难芗膊。?的成年人，但所有參與者均沒(méi)有糖尿病。

按照2:1的比例，參與者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或安慰劑組。其中，試驗(yàn)組接受司美格魯肽治療，每周皮下注射一次，每次劑量為2.4mg，為期68周；而對(duì)照組則接受安慰劑。此外，全員都會(huì)接受生活方式干預(yù)。

結(jié)果顯示，司美格魯肽起效快且效果好。在使用司美格魯肽的第4周左右，就能觀察到參與者的體重下降；而到第60周時(shí)，體重會(huì)降至最低點(diǎn)。

在整個(gè)持續(xù)68周的試驗(yàn)期間，司美格魯肽組的體重平均減少了14.9%，明顯差別于安慰劑組的2.4%。具體來(lái)說(shuō)， 從基線到第68周，司美格魯肽組的平均體重減少了15.23kg，顯著高于安慰劑組的2.6kg。

相比于基線體重，接受司美格魯肽治療的參與者中有86.4%的體重減少了超5%，69.1%的體重減少超10%，更有50.5%的“狠人”體重減少了超15%！

試驗(yàn)組與對(duì)照組的體重變化情況

除了體重以外，司美格魯肽組參與者的總脂肪量以及內(nèi)臟脂肪均顯著減少，腰圍、BMI、血壓、血糖等指標(biāo)也出現(xiàn)喜人的變化！

可見(jiàn)，司美格魯肽的減重效果還是相當(dāng)不錯(cuò)的，尤其是對(duì)于肥胖群體。畢竟誰(shuí)不想“無(wú)痛且高效”地減肥呢？

除減肥外還能抗癌、防老年癡呆，或是下一個(gè)“二甲雙胍”？

提到“神藥”，第一個(gè)想到的莫過(guò)于二甲雙胍——作為“降糖老藥”，卻頻頻因其他治療效果出圈。而隨著研究的不斷深入，這個(gè)糖尿病領(lǐng)域的“后起之秀”司美格魯肽，也在越來(lái)越多的疾病領(lǐng)域開(kāi)花結(jié)果。

近日，來(lái)自愛(ài)爾蘭國(guó)立梅努斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了司美格魯肽的一大新功效—— 恢復(fù)體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的功能，從而降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。 該研究發(fā)表在Obesity上。

https://doi.org/10.1002/oby.23772

肥胖患者的NK細(xì)胞往往會(huì)出現(xiàn)功能上的缺陷，導(dǎo)致其產(chǎn)生細(xì)胞因子和殺死靶細(xì)胞的能力下降。而外周NK細(xì)胞活性的變化，又會(huì)反過(guò)來(lái)誘發(fā)肥胖患者的多病癥，比如患癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。

于是，研究者將目光投向了以司美格魯肽為代表的GLP-1類似物，探究該藥物治療能否恢復(fù)肥胖患者體內(nèi)NK細(xì)胞的功能。

與之前的研究一致，接受GLP-1治療的肥胖患者 （每周一次注射0.25mg司美格魯肽） 的BMI顯著下降，血糖控制有所改善。

研究者觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者體內(nèi)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用以及干擾素-γ/顆粒酶B的產(chǎn)生均明顯增加。

GLP-1療法增加了肥胖患者中的NK細(xì)胞效應(yīng)子功能

事實(shí)上，NK細(xì)胞因子的產(chǎn)生依賴于內(nèi)在細(xì)胞代謝。于是，研究者進(jìn)一步對(duì)比了GLP-1治療前后肥胖患者體內(nèi)NK細(xì)胞中的SLC7A5-mTOR-糖酵解軸。其中， CD98-mTOR-糖酵解代謝軸明顯增強(qiáng)，表明在接受GLP-1治療后肥胖患者的NK細(xì)胞代謝有所改善，抗癌功能得以恢復(fù)。

綜上所述，該研究數(shù)據(jù)首次證明，GLP-1治療能直接調(diào)節(jié)肥胖患者外周血中的NK細(xì)胞，恢復(fù)細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力以及細(xì)胞毒性，但修復(fù)似乎以與減重?zé)o關(guān)的方式進(jìn)行。

抗癌潛力已經(jīng)很牛了？司美格魯肽竟還具有緩解阿爾茨海默癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的作用！

此前，Alzheimer's & Dementia上刊登了相關(guān)研究，研究者從長(zhǎng)期隨訪的大型數(shù)據(jù)庫(kù)中收集到超12萬(wàn)患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療組罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組低53%。

doi: 10.1002/trc2.12268

相關(guān)的機(jī)制也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)——給予GLP-1受體激動(dòng)劑能夠改善記憶和學(xué)習(xí)能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白并防止tau蛋白累積。

當(dāng)然，司美格魯肽的“上限”應(yīng)該不止于此，也期待未來(lái)有更多的研究去揭開(kāi)它的神秘面紗。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110

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[3]De Barra C, Khalil M, Mat A, O'Donnell C, Shaamile F, Brennan K, O'Shea D, Hogan AE. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023 May 9. doi: 10.1002/oby.23772. Epub ahead of print. PMID: 37157931.

[4]N?rgaard CH, Friedrich S, Hansen CT, Gerds T, Ballard C, M?ller DV, Knudsen LB, Kvist K, Zinman B, Holm E, Torp-Pedersen C, M?rch LS. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Feb 23;8(1):e12268. doi: 10.1002/trc2.12268. PMID: 35229024; PMCID: PMC8864443.

撰文 | Swagpp  

編輯 | Swagpp

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