上回說到，最近爆火的“減肥神藥”司美格魯肽（Semaglutide）傳來好消息：口服版III期臨床數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽能夠高效減糖減重，甚至無需注射。

但值得注意的是，在3月的IIIb期PIONEER PLUS研究中納入的參與者為2型糖尿病成人患者，且研究中提到的“成功減重8kg”為附帶效果。

但在5月22日，NOVO NORDISK官網(wǎng)上最新公布的OASIS 1研究IIIa期試驗結(jié)果則給超重或肥胖患者來了一劑“強心針”—— 在68周的治療后，口服50mg司美格魯肽組的患者體重顯著下降了17.4%，約18.3kg！

NOVO NORDISK官網(wǎng)

OASIS 1是全球OASIS計劃中的一項IIIa期臨床試驗，為期68周，以評估司美格魯肽的療效及安全性。研究共納入667名超重/肥胖且患有一種或多種合并癥的成年患者，給予其每日一次口服司美格魯肽50mg來進行體重管理。

在基線時，參與者的平均體重為105.4kg。經(jīng)過68周的治療后，治療組（每日口服司美格魯肽50mg+生活方式干預）的體重顯著降低了17.4%，遠超對照組（口服安慰劑+生活方式干預）的1.8%。

此外，接受口服50mg司美格魯肽治療的參與者中，89.2%在68周干預后體重減輕了≥5%，而該比例在對照組中僅為25.8%。

從安全性角度來看，口服50mg司美格魯肽具有良好的安全性和耐受性——最常見的不良事件為胃腸道不適，但絕大多數(shù)為輕至中度的，且隨著時間的推移而不斷減少。

“我們非常興奮地觀察到口服版司美格魯肽表現(xiàn)出的良好減重效果，今后肥胖癥患者可以根據(jù)自己的需要去選擇每天服用片劑或每周注射2.4mg?！盢OVO NORDISK的執(zhí)行副總裁Martin Holst Lange介紹道。

NOVO NORDISK 公司預計在今年向美國和歐盟申請監(jiān)管批準。

司美格魯肽，何許減肥利器也？

事實上，司美格魯肽最早是作為“一周打一次”降糖藥而為人熟知。

司美格魯肽是一款新型 長效胰高糖素樣肽-1（GLP-1） 類似物，可以有效抑制胰高血糖素的釋放，從而達到降低血糖的作用，于2021年4月在中國上市。因其體內(nèi)半衰期在1周左右，實現(xiàn)每周給藥一次，迅速取代了上一代降糖藥。

那么，“減肥神藥”又是怎樣的原理呢？

正如PIONEER PLUS研究IIIb期數(shù)據(jù)顯示的那樣，司美格魯肽控制體重的作用算是“順帶”，因其能夠模擬胰高血糖素的作用，增加了人體對胰島素的敏感性。在此基礎(chǔ)上，飯后的飽腹感提升了，胃排空的速率減慢了，自然能夠減少饑餓感、熱量攝入以及體重。

早在2021年3月，醫(yī)學頂刊之一《NEJM》發(fā)布的全球性重磅臨床試驗顯示： 僅需每周給藥一次2.4mg，司美格魯肽使得肥胖參與者的體重狠狠地下降了15.3kg！ 在整個試驗期間，有將近七成的參與者體重減輕了10%以上，而降低15%以上的人數(shù)超一半。

DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

研究者從全球16個國家開展了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，最終納入了1961名BMI≥30 （或BMI≥27但合并有≥1種體重相關(guān)疾病，比如高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫?；蛐难芗膊。?的成年人，但所有參與者均沒有糖尿病。

按照2:1的比例，參與者被隨機分配到試驗組或安慰劑組。其中，試驗組接受司美格魯肽治療，每周皮下注射一次，每次劑量為2.4mg，為期68周；而對照組則接受安慰劑。此外，全員都會接受生活方式干預。

結(jié)果顯示，司美格魯肽起效快且效果好。在使用司美格魯肽的第4周左右，就能觀察到參與者的體重下降；而到第60周時，體重會降至最低點。

在整個持續(xù)68周的試驗期間，司美格魯肽組的體重平均減少了14.9%，明顯差別于安慰劑組的2.4%。具體來說， 從基線到第68周，司美格魯肽組的平均體重減少了15.23kg，顯著高于安慰劑組的2.6kg。

相比于基線體重，接受司美格魯肽治療的參與者中有86.4%的體重減少了超5%，69.1%的體重減少超10%，更有50.5%的“狠人”體重減少了超15%！

試驗組與對照組的體重變化情況

除了體重以外，司美格魯肽組參與者的總脂肪量以及內(nèi)臟脂肪均顯著減少，腰圍、BMI、血壓、血糖等指標也出現(xiàn)喜人的變化！

可見，司美格魯肽的減重效果還是相當不錯的，尤其是對于肥胖群體。畢竟誰不想“無痛且高效”地減肥呢？

除減肥外還能抗癌、防老年癡呆，或是下一個“二甲雙胍”？

提到“神藥”，第一個想到的莫過于二甲雙胍——作為“降糖老藥”，卻頻頻因其他治療效果出圈。而隨著研究的不斷深入，這個糖尿病領(lǐng)域的“后起之秀”司美格魯肽，也在越來越多的疾病領(lǐng)域開花結(jié)果。

近日，來自愛爾蘭國立梅努斯大學的研究團隊揭示了司美格魯肽的一大新功效—— 恢復體內(nèi)自然殺傷細胞（NK細胞）的功能，從而降低癌癥風險。 該研究發(fā)表在Obesity上。

https://doi.org/10.1002/oby.23772

肥胖患者的NK細胞往往會出現(xiàn)功能上的缺陷，導致其產(chǎn)生細胞因子和殺死靶細胞的能力下降。而外周NK細胞活性的變化，又會反過來誘發(fā)肥胖患者的多病癥，比如患癌風險的增加。

于是，研究者將目光投向了以司美格魯肽為代表的GLP-1類似物，探究該藥物治療能否恢復肥胖患者體內(nèi)NK細胞的功能。

與之前的研究一致，接受GLP-1治療的肥胖患者 （每周一次注射0.25mg司美格魯肽） 的BMI顯著下降，血糖控制有所改善。

研究者觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者體內(nèi)NK細胞的細胞毒性作用以及干擾素-γ/顆粒酶B的產(chǎn)生均明顯增加。

GLP-1療法增加了肥胖患者中的NK細胞效應(yīng)子功能

事實上，NK細胞因子的產(chǎn)生依賴于內(nèi)在細胞代謝。于是，研究者進一步對比了GLP-1治療前后肥胖患者體內(nèi)NK細胞中的SLC7A5-mTOR-糖酵解軸。其中， CD98-mTOR-糖酵解代謝軸明顯增強，表明在接受GLP-1治療后肥胖患者的NK細胞代謝有所改善，抗癌功能得以恢復。

綜上所述，該研究數(shù)據(jù)首次證明，GLP-1治療能直接調(diào)節(jié)肥胖患者外周血中的NK細胞，恢復細胞因子產(chǎn)生的能力以及細胞毒性，但修復似乎以與減重無關(guān)的方式進行。

抗癌潛力已經(jīng)很牛了？司美格魯肽竟還具有緩解阿爾茨海默癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的作用！

此前，Alzheimer's & Dementia上刊登了相關(guān)研究，研究者從長期隨訪的大型數(shù)據(jù)庫中收集到超12萬患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受GLP-1受體激動劑治療組罹患癡呆癥的風險比對照組低53%。

doi: 10.1002/trc2.12268

相關(guān)的機制也在動物實驗中得到了證實——給予GLP-1受體激動劑能夠改善記憶和學習能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白并防止tau蛋白累積。

當然，司美格魯肽的“上限”應(yīng)該不止于此，也期待未來有更多的研究去揭開它的神秘面紗。

參考文獻：

[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110

[2]Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;385(1):e4. doi:10.1056/NEJMc2106918

[3]De Barra C, Khalil M, Mat A, O'Donnell C, Shaamile F, Brennan K, O'Shea D, Hogan AE. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023 May 9. doi: 10.1002/oby.23772. Epub ahead of print. PMID: 37157931.

[4]N?rgaard CH, Friedrich S, Hansen CT, Gerds T, Ballard C, M?ller DV, Knudsen LB, Kvist K, Zinman B, Holm E, Torp-Pedersen C, M?rch LS. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Feb 23;8(1):e12268. doi: 10.1002/trc2.12268. PMID: 35229024; PMCID: PMC8864443.

撰文 | Swagpp  

編輯 | Swagpp

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