近年來(lái)，肥胖癥已經(jīng)成為全球日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)中國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)成人超重和肥胖患病率已經(jīng)超過(guò)50%1，成人及青少年兒童超重和肥胖患病率仍處于上升趨勢(shì)。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果，肥胖癥是我國(guó)第六大致死致殘主要危險(xiǎn)因素。

司美格魯肽對(duì)超重/肥胖人群心血管結(jié)局影響（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity，SELECT）研究2結(jié)果首次證實(shí)了司美格魯肽2.4mg可以降低不合并糖尿病的超重/肥胖心血管疾病患者的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)。在第一屆數(shù)智健康會(huì)議期間，北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)院于淼教授針對(duì)SELECT研究結(jié)果進(jìn)行了深入解讀，醫(yī)脈通特邀于淼教授分享SELECT研究對(duì)于肥胖癥臨床實(shí)踐的啟示。

于淼教授表示，肥胖是一種慢性疾病3，增加心腎疾病等多種慢性病風(fēng)險(xiǎn)。肥胖癥可以通過(guò)直接作用和間接作用加速心血管疾病的發(fā)生4。研究顯示，BMI每增加1kg/m2，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加3-5%；BMI每增加5kg/m2，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加4%5。與正常體重人群相比，超重和1級(jí)肥胖癥人群HFpEF風(fēng)險(xiǎn)分別增加38%和56%6。

心血管疾?。–VD）是肥胖癥患者最常見(jiàn)的死亡原因4。從20世紀(jì)七八十年代至今，肥胖患者因CVD導(dǎo)致的死亡呈增加趨勢(shì)7。在我國(guó)，由高BMI導(dǎo)致的CVD死亡率亦呈上升趨勢(shì)8。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2018年我國(guó)約有45.3萬(wàn)心血管病死亡病例歸因于超重/肥胖9。

既往減重藥物的研發(fā)歷程中，很多減重藥物因?yàn)閲?yán)重的心血管不良事件撤市10-16。因此2012年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）強(qiáng)調(diào)新上市的減重藥物需要重點(diǎn)評(píng)估心血管安全性17。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類新型減重藥物可以提供較以往的減重藥物更高的減重幅度，為肥胖人群提供更多的治療選擇，但是我們不能忽視減重藥物對(duì)于心血管健康的影響。

SELECT研究是全球首個(gè)證實(shí)減重藥物具有心血管獲益的心血管結(jié)局研究（CVOT），是一個(gè)里程碑式的研究。研究共納入17604例年齡≥45歲，BMI≥27kg/m2，合并心血管疾?。韧募」Ｋ?、既往卒中或有癥狀的外周動(dòng)脈疾?。┣覠o(wú)糖尿病病史的患者，按1:1隨機(jī)分為安慰劑組和司美格魯肽2.4mg（每周一次）組2,18。

研究結(jié)果顯示，平均隨訪39.8個(gè)月后，與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg組降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%（P<0.001）；在三個(gè)確證性次要終點(diǎn)上，與安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、心衰復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降了15%、18%及19%。在亞組分析中顯示，無(wú)論年齡、性別、種族、基線體重、基線糖化血紅蛋白（HbA1c）如何以及有無(wú)心衰病史，司美格魯肽2.4mg均顯著降低患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)2。

SELECT研究中MACE曲線在開(kāi)始治療后早期即發(fā)生分離，此時(shí)司美格魯肽組尚未達(dá)到體重降幅的最低點(diǎn)，因而考慮司美格魯肽2.4mg的心血管獲益還存在體重減輕以外的其他因素。今年歐洲肥胖學(xué)會(huì)（ECO）發(fā)表的一項(xiàng)SELECT研究事后分析，將司美格魯肽2.4mg組患者按自基線至第20周時(shí)體重減輕是否≥5%分組后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的MACE獲益相近，提示司美格魯肽2.4mg治療的MACE獲益不完全依賴于體重減輕程度19。

在體重減輕和體重維持方面，SELECT研究結(jié)果顯示，司美格魯肽2.4mg組患者體重減輕在約第65周達(dá)到最低點(diǎn)，此后體重減輕的效果得以維持，208周時(shí)司美格魯肽2.4mg組體重減輕效果顯著高于安慰劑組（11.7% vs 1.5%，p<0.0001）20。

此外，SELECT研究還提示司美格魯肽2.4mg具有腎臟保護(hù)作用。與安慰劑相比，司美格魯肽2.4mg可使主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)（包括腎源性死亡、開(kāi)始長(zhǎng)期腎臟替代治療、發(fā)生eGFR持續(xù)<15mL/min/1.73m2、eGFR較基線持續(xù)下降≥50%及大量白蛋白尿持續(xù)發(fā)作）的風(fēng)險(xiǎn)降低22%21。

SELECT研究還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用司美格魯肽2.4mg可延緩糖尿病進(jìn)展。156周時(shí)司美格魯肽組69.5%的受試者血糖恢復(fù)正常，進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低73%22。

在安全性方面上，司美格魯肽2.4mg的安全性和耐受性良好。在整個(gè)隨訪期間，司美格魯肽2.4mg組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于安慰劑組20。

于淼教授指出，SELECT研究結(jié)果證實(shí)了司美格魯肽2.4mg還可以帶來(lái)多重代謝獲益，為超重/肥胖合并心血管疾病的管理提供了新的思路。

肥胖癥的管理不僅僅是體重的減輕，更要關(guān)注患者的并發(fā)癥的改善或者預(yù)防、生活質(zhì)量的提高和整體健康狀況的改善，甚至是壽命的延長(zhǎng)23。在此基礎(chǔ)上，SELECT研究為肥胖癥的臨床管理提供了寶貴的啟示。SELECT研究中無(wú)論是司美格魯肽組還是安慰劑組，所有的受試者均接受了針對(duì)心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療（如降壓和調(diào)脂治療），而司美格魯肽2.4mg能在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步預(yù)防未來(lái)心血管事件的發(fā)生、改善患者的臨床結(jié)局24。

基于SELECT研究結(jié)果， 2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布的《慢性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南》中，對(duì)于不合并糖尿病的慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，建議考慮使用GLP-1 RA司美格魯肽，以降低CV死亡、心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)（IIa類推薦）25。

于淼教授表示，本屆數(shù)智健康會(huì)議強(qiáng)調(diào)慢性疾病的防治一體、關(guān)口前移。司美格魯肽2.4mg不僅是肥胖癥管理的有力武器，也為CVD二級(jí)預(yù)防提供了新的選擇，并可降低糖尿病、腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供了減重之外的多重臨床獲益。

SELECT研究基于全球廣泛地域、不同人群的超大規(guī)模樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），確證了司美格魯肽2.4mg可顯著降低超重/肥胖患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)期有效減重、降低腎臟疾病及發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)?；赟ELECT研究結(jié)果，司美格魯肽2.4mg被ESC指南推薦用于減少心血管疾病患者（不合并2型糖尿?。┬难芩劳觥⑿呐K病發(fā)作和卒中風(fēng)險(xiǎn)。司美格魯肽2.4mg為CVD二級(jí)預(yù)防提供新的治療選擇，也為這一人群的高質(zhì)量慢性管理提供了新的思路。

專家簡(jiǎn)介

于淼 教授

北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)委員

中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病與內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員：代謝性大血管疾病學(xué)組副組長(zhǎng)

中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)臨床罕見(jiàn)代謝病分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)常委

中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)內(nèi)分泌專委會(huì)副主委

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)減重與代謝外科分會(huì)副主委

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)老年健康分會(huì)委員

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