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Cell Met｜代謝健康肥胖與代謝不健康肥胖

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月10日 05:25

肥胖會導致預期壽命縮短、生活質(zhì)量下降和各種代謝相關(guān)疾病。眾所周知，患肥胖癥相關(guān)的疾病個體風險，存在很大差異。但個體患肥胖相關(guān)疾病的風險并不能簡單地用肥胖程度（例如BMI指數(shù)或者體脂率）來解釋。有各種研究都觀察到一部分肥胖者，患上肥胖相關(guān)心血管疾病的風險明顯較低，因此提出了代謝性健康的肥胖（metabolically healthy obesity, MHO）概念。MHO與代謝不健康的肥胖（metabolically unhealthy obesity, MUO）相比，異位脂肪（主要是內(nèi)臟和肝臟）的沉積更少，腿部脂肪分布更多，皮下脂肪組織的擴張性更好；胰島素敏感性和非肥胖健康人沒有差異，胰島β細胞功能更好；心肺功能更好。但是，目前仍然缺乏明確的MHO和MUO的臨床區(qū)分標準。

更好地了解并識別MHO肥胖患者的代謝特征，將真正的MHO患者與MUO患者區(qū)分開來，具有重要的生理和臨床意義，可以幫助識別導致肥胖和心臟代謝疾病之間聯(lián)系的關(guān)鍵代謝途徑。

研究方法

研究評估了20名代謝健康肥胖成年人（MHO; 正常空腹血糖和三酸酯、口服葡萄糖耐量、肝內(nèi)三酸酯含量和全身胰島素敏感性）、20名代謝不健康肥胖成年人（MUO; 糖尿病前期、肝臟脂肪變性和全身胰島素抵抗）和15名代謝健康瘦成年人的多器官系統(tǒng)代謝功能。

測量指標

研究對比了MHO人群與MUO人群的100多種心臟代謝指標以及脂肪組織和骨骼肌中的基因表達，包括：（1）身體成分和脂肪分布；（2）心血管結(jié)構(gòu)和功能；（3）血漿脂蛋白；（4）特定的血漿脂肪因子和細胞因子；（5）對葡萄糖攝入的代謝反應(yīng)（血糖、胰島素動力學和β細胞功能）；（6）24小時連續(xù)血糖、高血糖素、非酯化游離脂肪酸（NEFA）、甘油三酯和胰島素濃度以及胰島素動力學；（7）尿液8-異構(gòu)前列腺素（用于評估氧化應(yīng)激）；（8）肝新生脂肪生成情況（DNL）；（9）膽固醇合成率；（10）腹部皮下脂肪組織甘油三酯合成率；（11）腹部皮下脂肪組織和骨骼肌轉(zhuǎn)錄圖譜；（12）骨骼肌二酰甘油（DAGs）和神經(jīng)酰胺水平（它們可能是胰島素抵抗的介質(zhì)）。進一步地，該研究使用降維和分類算法，全面評估MHO和MUO的代謝特征。

數(shù)據(jù)表明，與MUO患者相比，MHO患者：（1）腹部脂肪組織減少了40%，大腿脂肪組織增加了25%;（2）24小時血漿代謝物濃度降低（葡萄糖[RST 15%]、NEFA [RST 20%]、甘油三酯[RST 50%]）;（3）由于胰島素分泌降低和胰島素清除率增加，MHO患者24小時血漿胰島素濃度降低50%;（4）致動脈粥樣硬化性血脂異常的血漿標志物較低（包括較低的VLDL-膽固醇、小致密的LDL顆粒和載脂蛋白B濃度以及較高的血漿HDL-膽固醇濃度）;（5）肝臟從頭脂肪合成和膽固醇合成率降低50%;（6）胰島素β細胞功能更強（葡萄糖刺激的胰島素分泌敏感性更強）;（7）全身、肌肉和肝臟胰島素敏感性提高2倍；（8）兩組之間腎功能、24小時血漿胰高血糖素濃度、血壓、動脈硬度、心臟結(jié)構(gòu)/功能和心肺適應(yīng)性沒有差異。

進一步地，作者探索了調(diào)控MHO和MUO不同代謝狀態(tài)的幾種可能機制，可能與保護MHO患者免受MUO組觀察到的胰島素抵抗降低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)與MUO組相比，MHO組有：（1）更高的血漿脂聯(lián)素濃度；（2）更低的氧化應(yīng)激水平（24小時尿8-異前列腺素）；（3）更低的骨骼肌神經(jīng)酰胺含量（尤其是線粒體神經(jīng)酰胺）；（4）降低的血漿PAI-1濃度；（5）與細胞外基質(zhì)（ECM）重塑和炎癥有關(guān)的脂肪組織基因的表達減少，而參與脂肪生成和脂肪細胞褐變的基因的表達增加；（6）參與支鏈氨基酸分解（BCCA）代謝、線粒體結(jié)構(gòu)和氧化功能的骨骼肌基因的表達增加。

研究討論

MHO患者的改變

骨骼肌生物學發(fā)生了改變（神經(jīng)胺含量降低，參與支鏈氨基酸（BCAA）分解和線粒體結(jié)構(gòu)/功能的基因表達增加）；

脂肪組織生物學改變（參與炎癥和細胞外矩陣重塑的基因表達減少，參與脂肪生成的基因表達增加）;

有著更低的24小時血糖、胰島素、非酯脂肪酸和三酸酯;

有著升高的血漿脂聯(lián)素和降低的血漿PAI-1濃度;

氧化應(yīng)激水平較低。這篇研究提供了MHO和MUO患者之間心臟代謝結(jié)果差異的綜合生理圖譜，并確定了脂肪組織和骨骼肌生物學上的差異，這些差異可能參與肥胖相關(guān)代謝異常的發(fā)病機制。

總之，身體脂肪分布的差異（腹部內(nèi)脂肪組織減少，下半身脂肪組織增加），血漿脂聯(lián)素和PAI-1濃度，氧化應(yīng)激，胰島β細胞功能，骨骼肌生物學（神經(jīng)酰胺含量降低，參與線粒體結(jié)構(gòu)和功能的基因表達增加），24小時血漿底物（葡萄糖，NEFA和甘油三酯）和胰島素濃度，以及脂肪組織生物學（參與炎癥和ECM重塑的基因表達減少，脂肪形成相關(guān)基因的表達增加）都是鑒別MHO和MUO的關(guān)鍵因素，這些因素有助于維持肥胖患者的代謝健康狀態(tài)。這篇研究為肥胖相關(guān)代謝紊亂提供了豐富的治療靶點選項，可以幫助MUO患者呈現(xiàn)出代謝健康的特征。

參考文獻

[1] Petersen MC, Smith GI, Palacios HH, et al. Cardiometabolic characteristics of people with metabolically healthy and unhealthy obesity. Cell Metab. 2024;36（4）:745-761.e5. doi:10.1016/j.cmet.2024.03.002

Samuel Klein

華盛頓大學醫(yī)學院醫(yī)學和營養(yǎng)科學教授

sklein@wustl.edu

Klein教授主要研究是關(guān)于使用基礎(chǔ)和臨床研究工具來評估細胞、組織和全身系統(tǒng)性代謝情況，以在人體受試者體內(nèi)，驗證基礎(chǔ)生理和臨床相關(guān)假設(shè)。他的實驗室專門致力于了解與人類肥胖相關(guān)的代謝功能的病理生理變化，以及減肥在改善肥胖相關(guān)代謝異常方面的益處的機制。

文案 | 程瑜

排版 | 夏誕

審核 | 夏誕

發(fā)布｜姜笑南

世界生命科學大會

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