盡管肥胖通常與代謝功能障礙和心血管代謝疾病相關(guān)聯(lián)，但一些肥胖的人卻免受多余體脂肪的許多不良代謝影響，被認(rèn)為是“代謝健康”。然而，目前還沒有一個普遍接受的代謝健康型肥胖（MHO）的定義。大多數(shù)研究將MHO定義為具有0、1或2個代謝綜合征成分，而許多其他研究使用胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA-IR）來定義MHO。因此，許多被報告為MHO的人并不是真正的代謝健康，而僅僅是比那些患有代謝不健康型肥胖（MUO）的人擁有更少的代謝異常。盡管如此，一小部分肥胖的人具有正常的HOMA-IR且沒有代謝綜合征成分。肥胖對代謝健康產(chǎn)生不同影響的機(jī)制尚不清楚，但在嚙齒動物模型中進(jìn)行的研究表明，體重增加時脂肪組織的生物學(xué)差異可能導(dǎo)致或防止系統(tǒng)性代謝功能障礙。在本文中，我們回顧了MHO的定義、隨時間的穩(wěn)定性以及臨床結(jié)果，并討論了可能解釋MHO和MUO人群中代謝健康差異的潛在因素——特別是可改變的生活方式因素和脂肪組織生物學(xué)。更好地理解區(qū)分MHO和MUO人群的因素可以為理解肥胖相關(guān)的代謝功能障礙和疾病的機(jī)制提供新的洞見。

Smith GI, Mittendorfer B, Klein S. Metabolically healthy obesity: facts and fantasies. J Clin Invest. 2019 Oct 1;129(10):3978-3989.

引言

肥胖經(jīng)常與一系列代謝異常有關(guān)，包括胰島素抵抗、糖尿病前期、動脈粥樣硬化性血脂異常（高血漿甘油三酯[TG]和低高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]濃度）、非酒精性脂肪肝病和代謝綜合征，這些都是2型糖尿?。═2D）和心血管疾?。–VDs）的重要風(fēng)險因素（1, 2）。然而，并非所有肥胖的人都伴有代謝并發(fā)癥，這就提出了一個問題：那些代謝健康的肥胖者是代表了一個獨特的肥胖人群子集，還是僅僅是一個正在向發(fā)展成代謝不健康型肥胖（MUO）過渡的群體。在本文中，我們將探討這樣一個前提，即很少有肥胖的人真正代謝健康，并評估潛在的可改變因素（飲食、體育活動和睡眠）和涉及決定過量脂肪沉積代謝效應(yīng)的脂肪組織因素。為此，我們將首先回顧代謝健康型肥胖（MHO）的定義、流行率、穩(wěn)定性和臨床結(jié)果的背景，然后討論可能解釋MHO和MUO人群中代謝健康差異的潛在因素。

代謝健康型肥胖的定義

目前還沒有一個普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)來定義MHO，不同的研究中使用了超過30種不同的定義（表1）。在大多數(shù)研究中，MHO被定義為具有以下五個代謝綜合征成分中的≤2個：高收縮壓和舒張壓、高血漿TG濃度、低HDL-C濃度、高空腹血糖和大腰圍；或者排除腰圍后具有≤1個異常成分。其他標(biāo)準(zhǔn)，包括高血漿總膽固醇、LDL-膽固醇和C反應(yīng)蛋白濃度，口服葡萄糖耐量測試期間的2小時血糖濃度，以及基于胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA-IR）分?jǐn)?shù)、Matsuda指數(shù)（全身胰島素敏感性指數(shù)）、高胰島素-正常血糖鉗夾程序（HECP）中的葡萄糖輸注速率和胰島素抑制測試等胰島素敏感性/抵抗性的指標(biāo)，也被用來判定MHO。在一些研究中，即使是有糖耐量受損、T2D和CVD病史的人也被視為代謝健康，因為他們沒有足夠數(shù)量的指定代謝異常被識別為MUO。因此，被報告為MHO的人通常并不是真正的健康，而僅僅是比被定義為MUO的人擁有更少的心血管代謝異常。因此，需要一個更嚴(yán)格且普遍接受的MHO定義，以確定MHO的真實流行率和長期后果，并進(jìn)行研究闡明保護(hù)某些肥胖人士免受多余體脂肪不良代謝影響的保護(hù)機(jī)制。

表1用于識別代謝健康型肥胖的變異性標(biāo)準(zhǔn)示例

我們提出了一套嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來識別MHO人群（表2），基于以下條件：（a）無心血管代謝疾病，（b）健康的心血管代謝血液特征，（c）正常血壓，（d）正常的肝內(nèi)甘油三酯含量，以及（e）正常的胰島素敏感性。我們將這些標(biāo)準(zhǔn)分為那些在典型的門診臨床設(shè)置中可以輕易獲得的標(biāo)準(zhǔn)（基本標(biāo)準(zhǔn)）和那些需要更復(fù)雜測試的研究設(shè)置中可用的標(biāo)準(zhǔn)（高級標(biāo)準(zhǔn)）。我們提出一個比診斷代謝綜合征所使用的血漿甘油三酯濃度“切割點”更低的值（即<95 mg/dL vs. <150 mg/dL），這是基于標(biāo)志著從大型低密度LDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧聞用}粥樣化的小而密集LDL顆粒的血漿甘油三酯濃度。我們還建議包含對胰島素敏感性的評估，定義為在高胰島素-正常血糖鉗夾程序（HECP）期間維持正常血糖所需的葡萄糖輸注速率，因為許多對胰島素有抵抗的肥胖人士由于血漿胰島素的代償性增加，可能會有正常的空腹血漿葡萄糖濃度和正常的口服葡萄糖耐量。我們選擇了一個之前用于定義MHO且與BMI為25 kg/m^2且代謝健康的人群中報告的均值相似的葡萄糖輸注速率切割值。

表2 代謝健康型肥胖的定義標(biāo)準(zhǔn)

代謝健康型肥胖的流行率

代謝健康型肥胖（MHO）的流行率取決于用于定義代謝健康的準(zhǔn)則，是否在研究前排除了患有2型糖尿?。═2D）或心血管疾病（CVD）的人群，以及研究人群的性別、年齡、BMI范圍和種族或民族背景。這些變量的差異很可能是造成報告流行率巨大差異的原因，當(dāng)代謝健康的準(zhǔn)則基于測量變量時，成人肥胖的流行率范圍從6%到60%（見補充表1-4），而主要基于自報數(shù)據(jù)時高達(dá)75%。一般來說，MHO在女性中比男性更常見，在年輕人中比老年人更常見，在BMI小于35 kg/m^2的人群中比BMI為35 kg/m^2或更高的人群中更常見，在歐洲血統(tǒng)的人中比來自非洲、南美和南亞（印度血統(tǒng)）的人更常見。根據(jù)北美和歐洲隊列研究中選擇標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格程度對MHO流行率的估計如圖1和補充表1-4所示。將MHO定義為“正?！币葝u素敏感性（基于HOMA-IR分?jǐn)?shù)）且沒有任何代謝綜合征成分（不包括腰圍）的流行率約為7%，而當(dāng)定義為≤2個代謝綜合征成分（包括腰圍）時，所有肥胖人士中約有一半可以被歸類為MHO。然而，由于許多研究排除了已有心血管代謝疾病的人群，如T2D和CVD，因此這些結(jié)果很可能高估了一般人群中MHO的流行率。

圖1基于代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量和胰島素敏感性評估（使用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗[HOMA-IR]分?jǐn)?shù)），在北美和歐洲肥胖人群中代謝健康型和代謝不健康型肥胖的估計流行率。

數(shù)據(jù)來源于33項研究，共涉及123,548名肥胖人群，詳細(xì)描述見補充材料（本文附帶的在線補充材料）。

隨時間推移代謝健康型肥胖的穩(wěn)定性

隨著年齡增長代謝健康的正常下降、長期過量脂肪堆積的代謝損害以及中年期間體重增加的趨勢很可能影響MHO的穩(wěn)定性。縱向研究的數(shù)據(jù)表明，大約30%到50%的MHO人群在隨訪4到20年后轉(zhuǎn)變?yōu)镸UO。MHO向MUO轉(zhuǎn)變的主要因素是胰島素敏感性下降和空腹血糖升高。從MHO轉(zhuǎn)變?yōu)镸UO的風(fēng)險在那些BMI較高、年齡較大、有更嚴(yán)重代謝功能障礙證據(jù)（即異常代謝標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量和接近正常范圍上限的值，以及存在肝脂肪變性）、生活方式指數(shù)差（飲食成分、休閑時間體育活動和吸煙的綜合指標(biāo)）以及觀察期間體重增加的人中更大。

代謝健康型與不健康型肥胖的臨床結(jié)果

一般來說，MUO人群患T2D、CVD和全因死亡率的風(fēng)險比MHO人群和代謝健康且體重正常（MHL）的人群都要大，而MHO人群的這些風(fēng)險又比MHL人群大。此外，這些不良結(jié)果的風(fēng)險與代謝異常的數(shù)量和嚴(yán)重程度直接相關(guān)。

2型糖尿病

大多數(shù)研究的數(shù)據(jù)顯示，與MHL人群相比，MUO人群發(fā)展為T2D的風(fēng)險高出5至20倍。MHO人群發(fā)展為T2D的風(fēng)險遠(yuǎn)低于MUO人群，但仍比MHL人群高出約4倍，并且與基線時的代謝異常數(shù)量直接相關(guān)。在為期6年的隨訪研究中，與MHL個體相比，基線時沒有任何代謝綜合征成分的MHO人群發(fā)展為T2D的風(fēng)險仍然增加，但如果代謝狀態(tài)在整個研究期間保持穩(wěn)定，則風(fēng)險不會增加。

心血管疾病

MHO人群的CVD事件（新發(fā)心絞痛、致命和非致命性心肌梗死、突發(fā)心臟死亡、致命和非致命性心力衰竭以及外周血管疾?。╋L(fēng)險低于MUO人群，但仍然高于MHL人群。一項匯集了18項研究數(shù)據(jù)的元分析發(fā)現(xiàn)，基線時MHO人群的CVD事件風(fēng)險比MHL人群高出約50%。發(fā)展CVD事件的風(fēng)險與基線時的代謝異常數(shù)量直接相關(guān)，以及MHO表型是否保持穩(wěn)定或轉(zhuǎn)變?yōu)镸UO。例如，在一項研究中，保持穩(wěn)定MHO表型的參與者在中位數(shù)12年的隨訪期間的CVD事件風(fēng)險與MHL參與者沒有差異。

全因死亡率

MHO人群的全因死亡率風(fēng)險低于MUO人群。與MHL人群相比，MHO人群的全因死亡率風(fēng)險取決于代謝異常的數(shù)量和嚴(yán)重程度以及代謝健康的穩(wěn)定性。五項大型隊列研究的合并數(shù)據(jù)顯示，平均隨訪13年，沒有代謝綜合征成分（不包括腰圍）的MHO人群與MHL組相比，全因死亡率風(fēng)險沒有增加；然而，當(dāng)將具有一個異常代謝風(fēng)險因素（不包括腰圍）的參與者包括在MHO組中時，與MHL相比，MHO參與者的全因死亡率風(fēng)險更大。

代謝健康肥胖與代謝不健康肥胖的選定特征

與MUO相關(guān)的特征如圖2所示。在這些特征中，多器官胰島素抵抗（損害胰島素介導(dǎo)的肝臟葡萄糖產(chǎn)生抑制、脂肪組織脂解活性抑制和肌肉葡萄糖攝取刺激）可能是導(dǎo)致心血管代謝疾病發(fā)展的最重要潛在因素。在非糖尿病患者中，通過HECP評估的全身胰島素敏感性與BMI成反比；然而，在任何給定的BMI值上，胰島素敏感性存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，以至于一小部分肥胖人群的胰島素敏感性與瘦人一樣。MHO人群的胰島素敏感性高于MUO人群，許多被識別為MHO的參與者比MHL的人更具胰島素抵抗性，表現(xiàn)為更高的空腹血漿胰島素濃度、口服葡萄糖耐量測試中的血糖濃度和HOMA-IR值。與MUO相比，MHO人群中胰島素作用更大程度保留的因素尚不清楚，但可能與潛在的可改變的生活方式因素和脂肪組織生物學(xué)的改變有關(guān)。在這一部分中，我們將重點回顧這些領(lǐng)域，主要關(guān)注脂肪組織生物學(xué)。

 圖2 與代謝健康型肥胖人群相比，代謝不健康型肥胖人群具有的獨特特征。

然而，由于數(shù)據(jù)不足或不同研究結(jié)果相互矛盾，支持MUO和MHO之間許多特征差異的證據(jù)并不確鑿。

生活方式因素

飲食。

通過使用食物頻率問卷或24小時飲食回憶數(shù)據(jù)在大型人群研究中評估了飲食攝入與代謝健康之間的關(guān)系。這些方法可靠評估飲食攝入的能力受到質(zhì)疑。大多數(shù)研究的結(jié)果并未顯示MHO和MUO人群之間的總飲食能量攝入或宏量營養(yǎng)素分布有差異。此外，美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，在采用地中海式和DASH式飲食的消費量評估的飲食質(zhì)量方面，MHO和MUO人群之間沒有差異。在19-44歲的MHO女性中發(fā)現(xiàn)了比MUO女性更高的總健康飲食指數(shù)得分，該指數(shù)根據(jù)2005年美國國家飲食指南評估飲食質(zhì)量，但在45-85歲的MHO和MUO女性或成年男性MHO和MUO中，這一得分沒有差異。一些研究（但不是全部）的證據(jù)表明，MHO和MUO組之間特定類型食物的消費量存在差異；MHO與較低的糖、含糖飲料和飽和脂肪攝入量以及較高的全果、全谷物和來自蔬菜來源的蛋白質(zhì)攝入量相關(guān)聯(lián)。

體力活動和心肺健康。

增加的體力活動可改善胰島素敏感性和代謝綜合征異常。通過雙標(biāo)記水法、加速度計和活動問卷研究了MHO和MUO人群中的體力活動量和強(qiáng)度。通過雙標(biāo)記水法測量的總?cè)粘Ｄ芰肯幕蝮w力活動期間的能量消耗在MHO和MUO人群之間未檢測到差異。相比之下，使用加速度計或問卷測量體力活動的研究表明，MHO人群在中等到劇烈體力活動上花費的時間比MUO人群多，而在久坐活動上花費的時間較少。一項匯集了15項研究數(shù)據(jù)的元分析結(jié)果顯示，以運動期間最大氧氣消耗量評估的心肺健康在MHO人群中比在MUO人群中更好，但兩組之間的平均差異非常小（1-2 mL/kg/min）。

睡眠。

睡眠時間不足和睡眠質(zhì)量差對代謝功能有不利影響，并與肥胖有關(guān)。幾乎所有評估MHO和MUO人群中睡眠時間和質(zhì)量的研究結(jié)果都不足以可靠評估MHO和MUO之間的潛在差異，因為這些數(shù)據(jù)來源于問卷而非直接評估睡眠時間和質(zhì)量。一般來說，MHO人群和MUO人群中的睡眠時長和短睡眠者（每天少于7小時）的比例沒有顯著差異。

脂肪組織生物學(xué)

隨著體重增加，脂肪組織的擴(kuò)張和TG質(zhì)量（a）在不同脂肪組織庫和肝臟之間的分布并不均勻；（b）是由于脂肪細(xì)胞大小或數(shù)量的增加，或兩者兼有；（c）需要充足的血液供應(yīng)來維持組織氧化；（d）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，以提供支撐擴(kuò)張的脂肪細(xì)胞質(zhì)量所需的支架；（e）導(dǎo)致脂肪組織駐留免疫細(xì)胞的增加以及脂肪組織和全身炎癥標(biāo)志物的增加；（f）影響脂肪細(xì)胞脂解活性和脂肪酸釋放入循環(huán)的速率；（g）改變主要脂肪細(xì)胞分泌蛋白脂聯(lián)素的產(chǎn)生，該蛋白參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性。

身體組成。

百分比體脂在BMI和性別相匹配的MHO與MUO人群中沒有差異。然而，在MHO和MUO隊列之間，脂肪組織分布和肝內(nèi)TG含量存在顯著差異。與MUO人群相比，MHO人群的內(nèi)臟脂肪組織（IAAT）較少，但仍比代謝健康的體重正常（MHL）人群多出兩到三倍。盡管MHO女性往往比MUO女性的下半身（大腿或腿部皮下）脂肪量更多，但男性MHO和MUO之間的下半身脂肪量卻沒有差異。MUO人群的肝內(nèi)TG含量高于MHO人群，且患有脂肪肝的人群比肝內(nèi)TG含量正常的人在多器官胰島素抵抗和血漿TG濃度上更高，即使BMI、體脂百分比和IAAT體積相匹配也是如此?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)顯示，過多的脂肪本身并不是導(dǎo)致MHO與MUO人群間代謝健康差異的原因，但脂肪組織的分布差異卻能區(qū)分MHO和MUO表型。

脂肪生成和脂質(zhì)生成。

評估MHO和MUO人群脂肪生成/脂質(zhì)生成的研究主要集中在腹部皮下脂肪組織（SAAT）庫。SAAT中的脂肪生成（即前脂肪細(xì)胞的增殖和分化）與代謝健康之間的關(guān)系尚不清楚。通過體外分化測定和涉及前脂肪細(xì)胞增殖與分化的基因表達(dá)來評估，SAAT中的脂肪生成能力在MHO人群中比MUO人群中更高。然而，通過測量從SAAT分離的脂肪細(xì)胞中攝入的氘并入DNA來確定的脂肪細(xì)胞增殖率，被報告為在超重/肥胖且胰島素敏感的人群與超重/肥胖且胰島素抵抗的人群中要么沒有差異，要么更低。SAAT中脂質(zhì)生成能力的評估，作為涉及脂質(zhì)生成途徑的基因（CD36、GLUT4、ChREBP、FASN和MOGAT1）的表達(dá)，在MHO人群中比MUO人群中更高。此外，這些基因的表達(dá)與胰島素敏感性正相關(guān)，并且在MHO人群中比MUO人群中在適度體重增加后增加得更多?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)反駁了受損的脂肪生成會導(dǎo)致MUO人群中胰島素抵抗的觀點，但證明增加的脂肪組織脂質(zhì)生成途徑基因表達(dá)與代謝健康有關(guān)。

脂肪細(xì)胞大小。

脂肪細(xì)胞的大小通常通過三種方法之一來測量：（a）脂肪組織的組織學(xué)分析；（b）用膠原酶消化脂肪組織以產(chǎn)生通過顯微鏡測量的自由脂肪細(xì)胞；以及（c）用四氧化鋨固定脂肪組織和使用顯微鏡或Multisizer Coulter Counter進(jìn)行細(xì)胞大小分析。通過這些方法中的每一種測量的SAAT中脂肪細(xì)胞的中位直徑與全身脂肪量相關(guān)。然而，這三種方法中小細(xì)胞（20-50微米范圍）的頻率差異很大。當(dāng)通過四氧化鋨固定法評估細(xì)胞大小時，觀察到這些小細(xì)胞的最高頻率，這些小細(xì)胞被認(rèn)為是未成熟或正在分化的脂肪細(xì)胞，但可能是大型含脂巨噬細(xì)胞。幾項研究的結(jié)果顯示，皮下腹部脂肪細(xì)胞的平均或峰值大小與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，并且MUO人群中的脂肪細(xì)胞大小比代謝更健康的人群更大。然而，其他研究并未在MHO和MUO參與者中檢測到平均皮下脂肪細(xì)胞大小的差異。兩項研究基于大小識別了兩個不同的脂肪細(xì)胞群體，并發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的人群中，小脂肪細(xì)胞與大脂肪細(xì)胞的比例高于胰島素敏感的人群?？傊?，大多數(shù)研究表明，MHO人群的平均脂肪細(xì)胞大小比MUO人群小。然而，脂肪組織包含具有可變細(xì)胞數(shù)的不同小細(xì)胞和大細(xì)胞群體的觀察結(jié)果，使得對整體平均細(xì)胞大小的解讀變得復(fù)雜。因此，需要更復(fù)雜的分析方法來量化脂肪細(xì)胞的大小和數(shù)量。

氧氣供應(yīng)。

脂肪組織的氧合取決于氧氣輸送到脂肪組織細(xì)胞（脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞）的速率與其消耗氧氣的速率之間的平衡。由于與肺部功能障礙相關(guān)的全身動脈血氧含量降低、脂肪組織毛細(xì)血管密度和灌注減少、間質(zhì)免疫細(xì)胞數(shù)量增加以及可能由于脂肪細(xì)胞肥大和ECM含量增加而導(dǎo)致的氧氣擴(kuò)散距離增大，肥胖人群的脂肪組織氧氣輸送可能低于瘦人。然而，肥胖人群的脂肪組織氧合是否充足尚不清楚，因為測量的是間質(zhì)脂肪組織氧分壓（pO2），而不是細(xì)胞內(nèi)pO2，并且根據(jù)使用的方法不同，不同研究的數(shù)據(jù)相互矛盾。使用Clark型電極或光纖系統(tǒng)在原地評估SAAT間質(zhì)pO2的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的pO2低于瘦人。相比之下，使用光化學(xué)傳感器在體外通過微透析提取的SAAT間質(zhì)液中測量pO2的研究發(fā)現(xiàn)，盡管肥胖人群中脂肪組織血流減少，但pO2高于瘦人，這表明肥胖組的脂肪組織氧氣消耗減少。直接評估SAAT動脈-靜脈氧氣平衡顯示，與瘦人或超重人群相比，肥胖人群的氧氣輸送和消耗均降低；然而，肥胖與脂肪組織缺氧的證據(jù)無關(guān)，這是通過SAAT的氧氣凈平衡和血漿乳酸-丙酮酸比例來評估的。我們了解到三項研究評估了MHO和MUO人群中SAAT間質(zhì)pO2。兩項研究在原地測量了pO2，并發(fā)現(xiàn)與MUO組相比，MHO組的pO2更高或沒有差異。第三項研究在體外通過微透析提取的SAAT間質(zhì)液中測量了pO2，并發(fā)現(xiàn)MHO組比MUO組低。我們不知道有任何研究評估了MHO和MUO人群中代謝指示脂肪組織缺氧的指標(biāo)，即脂肪組織HIF1α蛋白含量?？傊?，目前沒有足夠證據(jù)得出MUO人群與MHO人群相比，脂肪組織的氧合有生理上重要的降低的結(jié)論。

細(xì)胞外基質(zhì)重塑和間質(zhì)纖維化。

脂肪組織的細(xì)胞外基質(zhì)由結(jié)構(gòu)蛋白（主要是I型、III型、IV型、V型和VI型膠原）和粘附蛋白（纖維連接蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖）組成。與瘦人相比，肥胖人群中I型、IV型、V型和VI型膠原的基因表達(dá)增加，并且有組織學(xué)證據(jù)表明，特別是在網(wǎng)膜脂肪組織和皮下腹部脂肪組織中，纖維化程度增加，特別是細(xì)胞周圍纖維化。此外，我們最近發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中結(jié)締組織生長因子（CTGF）的表達(dá)與體脂肪量正相關(guān)，與全身、肝臟和骨骼肌胰島素敏感性的指標(biāo)負(fù)相關(guān)（136）。肥胖人群中脂肪組織膠原基因的表達(dá)和膠原含量也與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)，并隨著體重減輕而減少。這些數(shù)據(jù)支持了脂肪組織纖維化與MUO相關(guān)的觀點，如在嚙齒動物模型中所證明的。

免疫細(xì)胞和炎癥。

肥胖通常與慢性、低度、非感染性炎癥有關(guān)，這被認(rèn)為是胰島素抵抗的一個原因。人們提出，脂肪組織免疫細(xì)胞的變化是與肥胖相關(guān)的慢性炎癥和胰島素抵抗的一個重要原因。巨噬細(xì)胞是脂肪組織中最豐富的免疫細(xì)胞，與瘦人相比，肥胖人群的脂肪組織中巨噬細(xì)胞含量增加。而且，MUO人群的SAAT和IAAT中的脂肪組織巨噬細(xì)胞含量和冠狀結(jié)構(gòu)（巨噬細(xì)胞圍繞一個細(xì)胞外脂滴）比MHO人群更多；巨噬細(xì)胞含量的增加主要是由于M1樣（促炎）巨噬細(xì)胞的增加。還報告了MHO和MUO人群之間脂肪組織促炎CD4+ T淋巴細(xì)胞的差異。在SAAT和IAAT中，具有促炎作用的Th17和Th22細(xì)胞占CD4+ T細(xì)胞總數(shù)的百分比在MHO人群中比MUO人群低。此外，在一項研究中，SAAT和IAAT中的抗炎癥CD4+ Th2細(xì)胞直接與通過胰島素抑制試驗評估的胰島素敏感性相關(guān)。

與脂肪組織免疫細(xì)胞的變化相一致，MUO人群的脂肪組織炎癥相關(guān)基因表達(dá)也高于MHO人群，但在不同研究中上調(diào)的具體基因存在不一致性，而且MUO組和MHO組之間的基因表達(dá)標(biāo)記差異往往很小。血漿中炎癥標(biāo)志物的濃度，主要是C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、IL-6和TNF-α，在MUO人群中要么高于MHO人群，要么在兩組之間沒有差異。結(jié)果的變異性很可能與用于識別MUO和MHO的定義、不同研究中評估的具體炎癥標(biāo)志物以及因為組間血漿濃度均值差異小所需的足夠統(tǒng)計力的樣本量有關(guān)。

MHO和MUO人群脂肪組織炎癥標(biāo)志物的表達(dá)差異及其變化性和MUO與MHO人群之間血漿炎癥標(biāo)志物的差異及其變化性質(zhì)疑了脂肪組織產(chǎn)生和分泌炎癥細(xì)胞因子在介導(dǎo)MUO和MHO人群觀察到的全身胰島素抵抗差異中的重要性。盡管如此，其他免疫細(xì)胞相關(guān)的介質(zhì)，如脂肪組織巨噬細(xì)胞衍生的外泌體，可能參與代謝功能障礙的發(fā)病機(jī)制。

脂肪分解活性。

急性實驗性增加血漿游離脂肪酸（FFA）濃度，通過輸注脂質(zhì)乳劑誘導(dǎo)，以劑量依賴性方式損害胰島素介導(dǎo)的對肝葡萄糖產(chǎn)生的抑制和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處置的刺激。然而，內(nèi)源性脂肪組織脂肪分解活性和血漿FFA濃度對肥胖人群胰島素敏感性的影響尚不清楚，因為不同研究的結(jié)果相互矛盾。具體來說，與胰島素敏感的人相比，超重/肥胖且胰島素抵抗的人的FFA釋放到全身循環(huán)的基礎(chǔ)速率和血漿FFA濃度被報告為更高或沒有差異。MUO中循環(huán)FFA作為胰島素抵抗原因的重要性進(jìn)一步受到質(zhì)疑，因為研究發(fā)現(xiàn)，與瘦人和胰島素敏感性更高的人相比，肥胖人群的基礎(chǔ)、餐后和24小時血漿FFA濃度沒有差異。研究之間差異的原因尚不清楚，但可能與FFA動力學(xué)和血漿FFA濃度的日常個體差異大以及胰島素抵抗人群中胰島素介導(dǎo)的脂肪組織脂肪分解速率的補償性高胰島素血癥和抑制差異有關(guān)。研究隊列中女性比例的差異也會影響MHO和MUO組之間FFA動力學(xué)和濃度的比較，因為與去脂體重或靜息能量消耗相關(guān)的血液中FFA出現(xiàn)率在女性中比男性更高，然而肌肉和肝臟的胰島素敏感性在女性中更高?？偟膩碚f，這些研究表明，皮下脂肪組織脂肪分解活性的差異不能解釋MHO和MUO人群之間胰島素敏感性的差異。然而，IAAT的脂肪分解差異和門靜脈FFA濃度的差異，或者FFA對組織（肌肉或肝臟）胰島素作用的影響差異，仍然可能導(dǎo)致兩組之間胰島素抵抗的差異。

脂聯(lián)素。

脂聯(lián)素，脂肪組織分泌的最豐富的蛋白質(zhì)，與男女的體脂肪百分比成反比，與胰島素敏感性成正比。在MHO人群中，血漿脂聯(lián)素濃度通常高于MUO人群。MUO與MHO相比，脂聯(lián)素濃度較低的原因尚不清楚，但可能與MUO人群中的慢性高胰島素血癥有關(guān)，這抑制了脂肪組織脂聯(lián)素的產(chǎn)生，從而形成了一個由胰島素抵抗引起的脂聯(lián)素分泌減少和由脂聯(lián)素分泌減少引起的胰島素抵抗增加的正反饋循環(huán)。

結(jié)論

與肥胖相關(guān)的代謝并發(fā)癥存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。當(dāng)健康被定義為沒有代謝綜合征時，約50%的肥胖人群是代謝健康的，而當(dāng)健康被定義為沒有任何代謝綜合征成分和通過HOMA-IR評估的正常胰島素敏感性時，只有大約5%是代謝健康的。肥胖人群發(fā)展為心血管代謝疾病的風(fēng)險與代謝異常的數(shù)量和嚴(yán)重程度直接相關(guān)。因此，與MUO人群相比，MHO人群未來患T2D和CVD的風(fēng)險較低，但大多數(shù)MHO人群的風(fēng)險比MHL人群要高。然而，沒有任何代謝異常并且隨時間保持MHO狀態(tài)的人群可能不會比MHL人群有更高的發(fā)展為心血管代謝疾病的風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)支持需要對MHO進(jìn)行嚴(yán)格和普遍的定義（如表2所提議），以允許可靠地整合不同研究的數(shù)據(jù)，并促進(jìn)識別保護(hù)一些肥胖人群免受過量脂肪積累不良代謝影響的因素所需的研究。

目前還不知道保持MHO人群代謝健康狀態(tài)的確切機(jī)制。迄今為止的研究并未顯示出MHO和MUO之間在生活方式因素（飲食組成、體力活動和睡眠）上的重要差異。然而，這并不意味著生活方式不是代謝健康的重要調(diào)節(jié)因素，而是強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前研究中對生活方式因素評估和MHO定義的局限性。很可能肥胖人群的代謝表型有一個重要遺傳因素。盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定出與健康代謝特征相結(jié)合的增加肥胖傾向的遺傳變異，但更好地理解MHO的遺傳方面可能會為負(fù)責(zé)代謝疾病的機(jī)制提供新的見解。腸道微生物組對代謝健康的影響是一個迅速涌現(xiàn)的研究領(lǐng)域。腸道微生物組對代謝健康的不利和有益影響可能與微生物群的組成和多樣性以及腸道屏障功能防止細(xì)菌及其產(chǎn)物穿過腸道泄漏的能力有關(guān)。此外，在人類受試者中進(jìn)行的研究顯示，與MUO相比，MUO人群的脂肪組織中炎癥和間質(zhì)纖維化的標(biāo)志物增加。然而，這些研究無法確定這些異常是胰島素抵抗和相關(guān)代謝功能障礙的原因還是結(jié)果。

肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥的異質(zhì)性具有重要的臨床意義，特別是在當(dāng)前的精準(zhǔn)醫(yī)療和成本效益時代。僅根據(jù)BMI狀態(tài)對肥胖進(jìn)行分類并不能充分洞察當(dāng)前的健康狀況、未來不良臨床結(jié)果的潛在風(fēng)險，或誰最有可能從減重治療中受益?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，應(yīng)該優(yōu)先考慮為MUO而非MHO人群提供更密集、可能也更昂貴的體重管理治療。然而，這種方法需要一個更強(qiáng)大的MHO診斷和額外數(shù)據(jù)來理解MHO與其他肥胖相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險之間的關(guān)系，而不僅僅是代謝結(jié)果本身。

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