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【前沿進(jìn)展】Nature

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月10日 06:52

撰文 | 阿童木

經(jīng)過近一個(gè)世紀(jì)的探索研究，饑餓干預(yù)（包括短期饑餓、間歇性饑餓和熱量限制）能夠延長壽命并增強(qiáng)許多物種的組織再生，已逐漸形成共識(shí)【1】。近年來的機(jī)制研究逐漸探明了禁食干預(yù)通過改善代謝狀態(tài)、激活自噬、提高DNA修復(fù)能力和降低炎癥等來促進(jìn)組織再生，并能夠延長壽命【2,3】。然而，禁食效果因個(gè)體差異和禁食模式的不同而有所不同，需要更深入和廣泛的研究以厘清以禁食為代表的飲食干預(yù)對健康和壽命的影響。

成體干細(xì)胞在組織再生和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，最近研究發(fā)現(xiàn)饑餓干預(yù)通過改變成體干細(xì)胞活性而增強(qiáng)了組織再生或損傷后的修復(fù)，并對腫瘤生長有抑制作用【4,5】。快速更新的哺乳動(dòng)物腸道上皮能夠通過響應(yīng)飲食誘導(dǎo)的生理信號，而影響腸道干細(xì)胞（ISC）活性，進(jìn)而動(dòng)態(tài)改變腸道組成，這為探究“飲食干預(yù)-干細(xì)胞活性-腫瘤發(fā)生發(fā)展”間的復(fù)雜關(guān)系提供了上佳的研究模型。

在腸上皮動(dòng)態(tài)更新過程中，位于腸道隱窩底部的Lgr5+ ISC起著關(guān)鍵作用，這些細(xì)胞受到上皮、基質(zhì)和免疫細(xì)胞環(huán)境的支持，并被環(huán)境來源的生長因子和發(fā)育信號通路（如WNT、NOTCH、BMP和EGF等）等調(diào)控，同時(shí)對腸道微生物組成和飲食等環(huán)境因素敏感【6】?？梢?，ISC及其微環(huán)境整合了多種體內(nèi)和體外信號以維持腸道適應(yīng)性。然而，營養(yǎng)或代謝信號是如何協(xié)調(diào)ISC功能和腸道腫瘤發(fā)生的還需要進(jìn)一步研究。

近日，麻省理工學(xué)院（MIT）Omer Yilmaz實(shí)驗(yàn)室和德國艾森大學(xué)Alpaslan Tasdogan實(shí)驗(yàn)室合作在Nature雜志發(fā)表了題為Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines的研究文章，發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復(fù)進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致ISC中mTORC1的強(qiáng)烈激活，并通過作用于多胺代謝而上調(diào)了蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)了ISC增殖和腫瘤形成。本研究揭示了饑餓后恢復(fù)進(jìn)食通過調(diào)控一個(gè)新的“mTORC1–多胺代謝物–蛋白質(zhì)翻譯”軸來增強(qiáng)ISC介導(dǎo)的再生和腫瘤發(fā)生的新機(jī)制。

作者首先分析了饑餓后恢復(fù)進(jìn)食對小鼠ISC活性的影響，發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復(fù)進(jìn)食可顯著誘導(dǎo)腸隱窩ISC的增殖能力，增強(qiáng)腸道的再生和修復(fù)功能。不同飲食處理小鼠體外類器官模型同樣發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復(fù)進(jìn)食1天增強(qiáng)了ISC的干細(xì)胞活性（stemness，“干性”），且在3天后恢復(fù)到正常水平。此外，使用ISC譜系追蹤模型發(fā)現(xiàn)，饑餓后恢復(fù)進(jìn)食增強(qiáng)了ISC的輸出能力及其在輻射誘導(dǎo)損傷后的修復(fù)能力?？梢姡囸I后再次進(jìn)食能夠刺激ISC的增殖，并誘導(dǎo)腸道上皮再生。

接下來作者研究了饑餓-恢復(fù)進(jìn)食是如何影響以胰島素–PI3K和mTORC1為代表的營養(yǎng)感知信號的。結(jié)果表明，饑餓后恢復(fù)進(jìn)食會(huì)通過激活胰島素–PI3K–AKT–mTORC1信號通路而誘導(dǎo)ISC的增殖活性。通過使用多種抑制劑和小鼠模型，作者進(jìn)一步證明了mTORC1在恢復(fù)進(jìn)食狀態(tài)下促進(jìn)了ISC的增殖和隱窩類器官的形成。此外，饑餓后恢復(fù)進(jìn)食導(dǎo)致的胰島素–PI3K–mTORC1信號的增強(qiáng)提升了Lgr5+ ISC在穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)中的活性，表明該信號通路在饑餓后恢復(fù)進(jìn)食相關(guān)的干細(xì)胞增殖和再生中作用關(guān)鍵。

通過對不同進(jìn)食狀態(tài)下Lgr5-eGFP-IRES-CreERT2報(bào)告小鼠中FACS分選的ISC及其祖細(xì)胞進(jìn)行10X單細(xì)胞RNA測序分析，作者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)進(jìn)食增強(qiáng)了更原始ISC亞群的干性基因表達(dá)，且這些變化依賴于mTORC1的活性。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Oat）編碼基因是恢復(fù)進(jìn)食ISC中最顯著上調(diào)的基因之一，作者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)進(jìn)食通過激活OAT及其相關(guān)代謝途徑，促進(jìn)了腸道中鳥氨酸的產(chǎn)生，進(jìn)一步增強(qiáng)了ISC的修復(fù)能力。此外，饑餓降低了腸道中脯氨酸、谷氨酸和鳥氨酸的水平，而饑餓后恢復(fù)進(jìn)食顯著增加這些氨基酸的水平。因此，恢復(fù)進(jìn)食通過mTORC1依賴性的OAT–鳥氨酸軸促進(jìn)了ISC在損傷后的修復(fù)。

鳥氨酸可以有兩種下游代謝命運(yùn)：一是進(jìn)入尿素循環(huán)，二是參與多胺合成。通過分析參與尿素循環(huán)和多胺合成代謝通路重要酶類編碼基因的表達(dá)，以及代謝物水平檢測，作者發(fā)現(xiàn)鳥氨酸的代謝途徑在恢復(fù)進(jìn)食狀態(tài)下發(fā)生了重塑以促進(jìn)多胺（特別是亞精胺）的合成，而不是參與尿素循環(huán)。此外，有證據(jù)表明真核翻譯起始因子5A（eIF5A）翻譯后能夠被亞精胺修飾生成去羥賴氨酸化eIF5A。作者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)進(jìn)食誘導(dǎo)的多胺生成通過eIF5A的去羥賴氨酸化增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的翻譯，從而提高了ISC的功能。在多胺合成和mTORC1信號通路的相互作用下，恢復(fù)進(jìn)食不僅促進(jìn)了蛋白質(zhì)合成，而且還增強(qiáng)了組織修復(fù)和再生的能力。

最近的研究發(fā)現(xiàn)饑餓干預(yù)會(huì)抑制腸道腫瘤的發(fā)生，作者利用Apc基因缺失的小鼠腫瘤模型探究了饑餓后恢復(fù)進(jìn)食對腸道腫瘤形成的影響。結(jié)果表明，饑餓后的恢復(fù)進(jìn)食狀態(tài)促進(jìn)了ISCs的蛋白質(zhì)合成，并增強(qiáng)了腫瘤的形成。具體來說，饑餓后恢復(fù)進(jìn)食1天的小鼠表現(xiàn)出顯著增加的小腸和結(jié)腸腫瘤數(shù)量，而這種現(xiàn)象在恢復(fù)進(jìn)食3天的小鼠中不再出現(xiàn)。此外，類器官模型和間歇性饑餓-恢復(fù)進(jìn)食周期性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了恢復(fù)進(jìn)食促進(jìn)Apc缺失型ISCs的致瘤性。另一方面，抑制mTORC1或ODC能夠阻斷饑餓后恢復(fù)進(jìn)食狀態(tài)下腫瘤發(fā)生，但不會(huì)影響正常進(jìn)食狀態(tài)下的腫瘤形成，表明mTORC1和多胺代謝在恢復(fù)進(jìn)食所誘導(dǎo)的腫瘤形成中起到了特異性作用。此外，抑制蛋白質(zhì)合成同樣抑制了恢復(fù)進(jìn)食引起的腫瘤形成。因此，饑餓后的恢復(fù)進(jìn)食通過“mTORC1–多胺–蛋白質(zhì)合成”軸的激活，增強(qiáng)了ISC的增殖與驅(qū)動(dòng)腫瘤形成的潛能。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復(fù)進(jìn)食增強(qiáng)了ISC的干細(xì)胞活性，并通過激活PI3K–AKT–mTORC1信號通路誘導(dǎo)了多胺合成與全局性的蛋白質(zhì)翻譯。本研究不僅證明了饑餓后恢復(fù)進(jìn)食能夠在營養(yǎng)刺激下誘導(dǎo)ISC的強(qiáng)大再生能力，而且提示了由于饑餓后恢復(fù)進(jìn)食會(huì)誘導(dǎo)腫瘤形成，未來研究中饑餓-恢復(fù)進(jìn)食周期需要謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)，以避免在促進(jìn)ISC介導(dǎo)的組織再生的同時(shí)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07840-z

來源：BioArt

參考文獻(xiàn)

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原標(biāo)題：《【前沿進(jìn)展】Nature | 饑餓后恢復(fù)進(jìn)食通過多胺代謝促進(jìn)腸道再生和腫瘤發(fā)生》

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