文丨代頓

編輯丨張桔

在過(guò)去一年多的時(shí)間里，全球醫(yī)藥圈最熱門(mén)的產(chǎn)品非諾和諾德和禮來(lái)的減肥藥莫屬，但瑞士制藥巨頭羅氏控股公司意欲趕超；從國(guó)內(nèi)來(lái)看，瑪仕度肽即將申請(qǐng)上市迎來(lái)突破。

回眸2023年，減肥藥絕對(duì)是全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的頭號(hào)熱詞，《科學(xué)》雜志評(píng)選的2023年度十大科學(xué)突破當(dāng)中，GLP-1類(lèi)減肥藥也被票選為年度突破冠軍獎(jiǎng)。禮來(lái)和諾和諾德兩大醫(yī)藥巨頭憑借GLP-1類(lèi)產(chǎn)品賺得盆滿(mǎn)缽盈；這股流行風(fēng)潮迅速傳到國(guó)內(nèi)，港、A兩市一時(shí)涌現(xiàn)出了數(shù)量眾多的減肥藥概念股，并一度遭到爆炒，減肥概念股也多次成為A股漲停板上的常客。

但任何新興的事物都會(huì)迎來(lái)質(zhì)疑聲，一度圈內(nèi)有質(zhì)疑藥品停藥后會(huì)導(dǎo)致體重反彈，因?yàn)榇_實(shí)有研究證明，使用減肥藥減少的2/3為脂肪重量，1/3為肌肉重量。 而本周內(nèi)地女星賈玲健康減肥100斤的新聞也讓用戶(hù)思考減肥藥的另一面。

此外，從減肥藥產(chǎn)業(yè)層面來(lái)看，無(wú)論國(guó)際還是國(guó)內(nèi)，開(kāi)年之際變化之處已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。

爭(zhēng)霸全球減肥藥“王者”

禮來(lái)有望后來(lái)居上

目前禮來(lái)公司憑借其著名產(chǎn)品替爾泊肽成為全球市值最大的醫(yī)療保健公司。與此同時(shí)，諾和諾德憑借其藥品司美格魯肽的受歡迎程度，坐穩(wěn)了歐洲最有價(jià)值上市公司的位置。2023年全年兩家公司的股價(jià)都出現(xiàn)飆升。高盛分析師Chris Shibutani等人斷言，長(zhǎng)期體重管理市場(chǎng)正處于一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，預(yù)計(jì)將出現(xiàn)大幅增長(zhǎng)和高峰機(jī)遇，這可能會(huì)導(dǎo)致其中收入最高的藥物出現(xiàn)歷史上最為顯著的收入增長(zhǎng)。

毋庸置疑，禮來(lái)公司和諾和諾德公司將形成雙寡頭壟斷，到2030年，這兩家巨頭將合計(jì)占據(jù)肥胖藥物市場(chǎng)80%的份額，保持主導(dǎo)地位。 在高盛分析師看來(lái)，到2030年，全球抗肥胖藥物市場(chǎng)的年銷(xiāo)售額有可能飆升至約1000億美元，比此前預(yù)測(cè)的60億美元呈數(shù)倍的增長(zhǎng)。

目前來(lái)看，禮來(lái)公司的GLP-1藥物替爾泊肽有望在2024年“主導(dǎo)”減肥市場(chǎng)。 替爾泊肽于2023年11月獲得FDA批準(zhǔn)，用于患有至少一種與體重相關(guān)的疾?。ɡ绺吣懝檀?、高血壓或2型糖尿?。┑姆逝只虺爻扇说拈L(zhǎng)期體重管理。 該藥物于2022年獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病患者，2023年11月正式批準(zhǔn)用于減肥癥。

相比司美格魯肽，禮來(lái)的替爾泊肽的靶點(diǎn)是GIP和GLP-1，它之所以能夠發(fā)揮減重作用，主要源于其獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。 攝入的大營(yíng)養(yǎng)素刺激GIP的分泌，并被胰島細(xì)胞感知。 GIP通過(guò)β細(xì)胞GIPR直接刺激胰島素分泌。 GIP間接增強(qiáng)α細(xì)胞活性，通過(guò)GLP-1R/GCGR增強(qiáng)α到β細(xì)胞的通信。 因此，GIP通過(guò)α細(xì)胞間接刺激胰島素分泌。 這兩種事件的結(jié)合有助于對(duì)混合營(yíng)養(yǎng)刺激的最大胰島素分泌。 它既可以抑制食欲，減少進(jìn)食量，又可以增加能量消耗，促進(jìn)脂肪分解。 這種雙重作用機(jī)制使得替爾泊肽在減肥領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

而且比如在動(dòng)物模型中GIP能阻斷GLP-1R激動(dòng)劑的催吐作用、GIP對(duì)T2D患者的促胰島素作用能使血糖接近正?；?、GIP激動(dòng)劑能增強(qiáng)脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存能力以防止脂質(zhì)溢出和異位脂質(zhì)沉積等。 所以替爾泊肽的減重效果不僅強(qiáng)于對(duì)照藥物，而且也強(qiáng)于其他同類(lèi)產(chǎn)品。

尤其，替爾泊肽的減重效果在多項(xiàng)頭對(duì)頭研究中均顯示出優(yōu)勢(shì)。 在SURPASS-2的3期頭對(duì)頭研究中，與司美格魯肽相比，使用5mg、10mg和15mg替爾泊肽的患者分別平均多減輕1.9kg、3.6kg和5.5kg體重。 此外，在不同劑量的替爾泊肽組中，體重降低5%、10%和15%的患者比例也顯著高于司美格魯肽組。 替爾泊肽可以在更大劑量下比司美格魯肽的嘔吐等副作用明顯降低的同時(shí)達(dá)到更優(yōu)的減重效果。

隨著減肥適應(yīng)癥獲批根據(jù)BMO引用的IQVIA數(shù)據(jù)，它的每周處方量躍升至創(chuàng)紀(jì)錄的291,225份。 與此同時(shí)，隨著禮來(lái)公司在該藥物推出后的第一個(gè)完整月內(nèi)提高產(chǎn)量，替爾泊肽處方量每周飆升192%至22,335份。 但諾和諾德的處方量則出現(xiàn)下降，其Wegovy和Ozempic GLP-1藥物周環(huán)比分別下降4.4%和1.6%。 數(shù)據(jù)表明禮來(lái)公司的GLP-1藥物可能會(huì)從諾和諾德手中奪取市場(chǎng)份額。

令人印象深刻的是，替爾泊肽在上市第四周就達(dá)到22,000份每周處方。 與此同時(shí)，據(jù)BMO稱(chēng)，在推出后三四個(gè)月的時(shí)間里，Wegovy和Ozempic每周處方量才超過(guò)22,000份。 按年計(jì)算，禮來(lái)的GLP-1藥物預(yù)計(jì)到2024年至少有1600萬(wàn)份處方藥，隨著禮來(lái)增加替爾泊肽的供應(yīng)，這個(gè)數(shù)字可能會(huì)大幅增長(zhǎng)。

“螳螂捕蟬，黃雀在后”，瑞士制藥巨頭羅氏控股公司本周表示，在上月決定收購(gòu)美國(guó)減肥藥開(kāi)發(fā)商Carmot Therapeutics后，羅氏目前正在尋找更多的生物技術(shù)合作伙伴。 羅氏在2023年12月達(dá)成協(xié)議，決定以31億美元收購(gòu)Carmot Therapeutics公司，后者公司的藥物組合中最大的潛力股是候選藥物CT-388，它屬于一類(lèi)被稱(chēng)為GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑，其效果與禮來(lái)的減重藥Zepbound相似。 上月宣布的這筆收購(gòu)交易標(biāo)志著羅氏重返GLP-1減肥藥領(lǐng)域。

中國(guó)企業(yè)摩拳擦掌快馬加鞭

瑪仕度肽即將申請(qǐng)上市迎來(lái)突破

公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2023年上半年，在中國(guó)網(wǎng)上藥店終端銷(xiāo)售額超過(guò)1億元的生物藥僅有諾和諾德的司美格魯肽注射液，這也是目前使用人群數(shù)量最多的GLP-1類(lèi)產(chǎn)品，但它自2021年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)以來(lái)，只獲批用于治療2型糖尿病，尚未獲批減重適應(yīng)癥。

不過(guò)下半年開(kāi)始進(jìn)程提速，天風(fēng)國(guó)際相關(guān)研報(bào)中顯示，截至2023年8月，共有106個(gè)GLP-1類(lèi)減肥新藥的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，其中中國(guó)企業(yè)占比約40%。 輝瑞、諾華、安進(jìn)、韓美制藥、信達(dá)生物、華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等都有相關(guān)產(chǎn)品在研。 尤其，國(guó)內(nèi)疫苗龍頭智飛生物11月公告將收購(gòu)宸安生物100%股權(quán)，后者擁有的GLP-1類(lèi)藥物管線(xiàn)也許是最吸引智飛的產(chǎn)品。

同期突破的還有，華東醫(yī)藥（000963.SZ）的利拉魯肽生物類(lèi)似藥和仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液獲得減重適應(yīng)癥的批準(zhǔn)并率先上市。 需要指出的是，這兩款產(chǎn)品均屬于GLP-1單靶點(diǎn)藥物。 但近期瑪仕度肽即將申請(qǐng)上市迎來(lái)突破，代表著中國(guó)的GLP-1類(lèi)產(chǎn)品或?qū)⑾崎_(kāi)新的一頁(yè)。

瑪仕度肽是一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑，除了GLP-1R激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，還可能通過(guò)GCGR的激活產(chǎn)生胰高血糖素不僅能升高血糖，其還能刺激能量消耗、降脂及增強(qiáng)飽腹感，具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)，達(dá)到更大程度減脂肪的效果同時(shí)減輕胰島素抵抗。 目前3期的數(shù)據(jù)證明其對(duì)減重的4/5為脂肪，1/5為肌肉，對(duì)后期體重的維持可能優(yōu)于其他GLP-1產(chǎn)品，同時(shí)還兼具減少尿酸的效果預(yù)計(jì)后續(xù)可能開(kāi)發(fā)痛風(fēng)相關(guān)適應(yīng)癥。

作為一種胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），瑪仕度肽利用脂肪?；鶄?cè)鏈延長(zhǎng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。 瑪仕度肽是國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的雙靶點(diǎn)GLP1RA，此前，9mg劑量的減肥適應(yīng)癥II期臨床已于2023年10月讀出。

2023年12月26日，根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，信達(dá)生物（01801.HK）啟動(dòng)了針對(duì)瑪仕度肽（IBI362）的III期臨床試驗(yàn)，用于在經(jīng)單純飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國(guó)早期2 型糖尿病合并肥胖受試者中，評(píng)估IBI362和司美格魯肽的療效和安全性。

2024年1月9日，信達(dá)生物發(fā)布公告稱(chēng)，公司的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽（研發(fā)代號(hào)： IBI-362）在中國(guó)超重或肥胖成人受試者中的首個(gè)III期臨床研究（GLORY-1）達(dá)成主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。 同時(shí)，公司計(jì)劃于近期向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）遞交瑪仕度肽減重適應(yīng)癥的首個(gè)新藥上市申請(qǐng)（“NDA”）。

事實(shí)上，并非每家企業(yè)都能在GLP-1領(lǐng)域掘金成功，2023年以來(lái)，因?yàn)橄嚓P(guān)數(shù)據(jù)不佳或療效不顯著，輝瑞、阿斯利康等就相繼終止了旗下GLP-1類(lèi)產(chǎn)品的研發(fā)。 究其原因，實(shí)際上難點(diǎn)是如何做出一款best-in-class的產(chǎn)品，尤其是用在減肥這一適應(yīng)癥上，必須要有過(guò)硬的數(shù)據(jù)來(lái)打開(kāi)市場(chǎng)銷(xiāo)路。

而此次信達(dá)生物的平地一聲驚雷，勢(shì)必使得公司成為此前發(fā)力減肥藥的華東醫(yī)藥的最大對(duì)手。 資料顯示，截至2023年年底，該公司的利拉魯肽注射液已在國(guó)內(nèi)約800家大型醫(yī)院實(shí)現(xiàn)入院銷(xiāo)售，數(shù)量還在快速增長(zhǎng)中。 此外在院外市場(chǎng)，利拉魯肽注射液已完成兩萬(wàn)家終端鋪貨單體藥店覆蓋，但是利拉魯肽注射液減肥效果和司美格魯胎有巨大差距。 對(duì)比看，有券商預(yù)測(cè)瑪仕度肽在2025年的銷(xiāo)量將達(dá)到20億元。

如是分析，2024年國(guó)內(nèi)藥企的一場(chǎng)減肥藥大戰(zhàn)也在所難免！ 再往信達(dá)生物和華東醫(yī)藥身后看，包括東陽(yáng)光、豪森藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、和澤醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥、鴻運(yùn)華寧、信立泰、派格生物等多家藥企均擁有在研的減肥藥產(chǎn)品，不過(guò)很多均處于臨床I期階段。 作為自PD-1賽道后的最大單品，GLP-1賽道有望成為未來(lái)數(shù)年醫(yī)藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域！

（作者系某醫(yī)藥私募基金經(jīng)理。本文已刊發(fā)于1月13日《證券市場(chǎng)周刊》，文中觀點(diǎn)僅代表作者個(gè)人，不代表本刊立場(chǎng)。文中提及個(gè)股僅做分析，不做投資建議。）

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