有沒(méi)有發(fā)現(xiàn)我們吃的食品正在變得越來(lái)越鮮艷，讓人有食欲，“低脂”、“無(wú)糖”等字眼出現(xiàn)的頻率越來(lái)越高，然而這其中必然會(huì)用到各類食品添加劑，如防腐劑，甜味劑，乳化劑，著色劑，香料等等。

可以看到孩子們喝的牛奶都是純白無(wú)瑕的，事實(shí)上天然牛奶往往沒(méi)有那么白；孩子們吃的五顏六色的糖果，糕點(diǎn)等也會(huì)結(jié)合一些人工色素，因此兒童比成人更容易接觸到食用色素。

食品添加劑會(huì)誘發(fā)菌群失調(diào)，通過(guò)微生物群腸腦軸導(dǎo)致腸道疾病，代謝性疾病等各類問(wèn)題的發(fā)生。這個(gè)過(guò)程是如何發(fā)生的？各類添加劑有什么不同的作用？為什么兒童學(xué)習(xí)、記憶受到影響？為什么與情緒也有關(guān)系？...

本文為大家解答相關(guān)疑惑。

首先，我們先來(lái)看看：食品添加劑都有哪些種類，它們起到什么樣的作用，以及如何查看食品中是否存在添加劑。

01

食品添加劑的種類及功能

工業(yè)界使用合成色素使其產(chǎn)品更有吸引力，使用防腐劑有助于保持其功能，適當(dāng)pH值等特性，因此在大多數(shù)情況下，食品添加劑是不可或缺的存在。常見(jiàn)的食品添加劑及其功能用途見(jiàn)下表。

IFIC & FDA

雖然食品添加劑有以上種種用途，然而，它們也被證明能促進(jìn)組織損傷和炎癥效應(yīng)，與之變化相關(guān)的疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或病原菌過(guò)度生長(zhǎng)。

例如，誘惑紅也稱為40 red和E129，是一種源自偶氮族著色劑的紅色鈉鹽。FDA批準(zhǔn)其作為不同化妝品、藥物和食品的著色劑使用。這種著色劑的存在與兒童的過(guò)敏反應(yīng)、多動(dòng)癥、注意力缺陷和組胺水平升高有關(guān)；而成年人則會(huì)出現(xiàn)頭痛、生理失調(diào)和高血壓。

此外，還有一些食品添加劑，如合成或天然甜味劑，與肥胖病例的增加有關(guān)；也有人認(rèn)為乳化劑促進(jìn)慢性炎癥性腸道疾病......

在前面一篇文章中，我們已經(jīng)了解到關(guān)于許多關(guān)于影響腸道菌群失調(diào)的因素（詳見(jiàn)：腸道菌群失衡的癥狀、原因和自然改善），食品添加劑也是其中之一。接下來(lái)，我們逐一闡述各類添加劑對(duì)微生物群的影響，以及它們產(chǎn)生大腦效應(yīng)的信號(hào)（腸道菌群-腦軸）。

02

從微生物群的角度看食品添加劑的影響

由于食品添加劑種類不同，對(duì)微生物群產(chǎn)生的影響也不一樣，我們把常見(jiàn)的添加劑大致分為以下幾大類來(lái)說(shuō)明：著色劑，甜味劑，乳化劑，防腐劑，納米顆粒。

著色劑 

關(guān)鍵詞： 炎癥、癌癥易感性、多動(dòng)癥、學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知行為、帕金森病、阿爾茨海默、母嬰

不同著色劑對(duì)腸道微生物群腦軸產(chǎn)生不同影響。當(dāng)著色劑作為混合物施用或單獨(dú)施用時(shí)，觀察到不同的效果。已通過(guò)體內(nèi)研究證實(shí)，觀察到海馬神經(jīng)發(fā)生變化；組胺增加；海馬雌性大鼠的N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)減少，雄性大鼠的表達(dá)增加，短鏈脂肪酸減少。

不同的體內(nèi)研究使用了小鼠模型，在一個(gè)案例中監(jiān)測(cè)了兒童，證明著色劑在腸道微生物-腦軸中的作用，從而得出它可引起過(guò)度活躍、炎癥、菌群失調(diào)、海馬損傷、結(jié)腸DNA損傷、神經(jīng)毒性作用和致癌作用的結(jié)論。

就其本身而言，體外研究證明存在苯胺、脂質(zhì)過(guò)氧化、失調(diào)、致癌和短鏈脂肪酸的減少。這些結(jié)果是通過(guò)分析人類糞便和細(xì)菌培養(yǎng)獲得的。

具體可看下表。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

此外，一項(xiàng)關(guān)于小鼠模型的研究表明，攝入檸檬黃會(huì)引起記憶改變和神經(jīng)毒性。同時(shí)，誘惑紅的攝入與血清素、γ-氨基丁酸（GABA）和組胺水平的降低以及氧化應(yīng)激的增加有關(guān)；同時(shí)也注意到學(xué)習(xí)、記憶和前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。大量食用色素與帕金森病和阿爾茨海默病等疾病有關(guān)，盡管確切的機(jī)制尚不清楚。這可能是由于通過(guò)腸道微生物群腦軸傳播的神經(jīng)遞質(zhì)減少，或者在攝入食用色素時(shí)信號(hào)發(fā)生改變。

所有上述情況都可以通過(guò)體外研究來(lái)維持，其中已證明偶氮染料的混合物會(huì)導(dǎo)致微生物群的基因突變，如釀酒酵母中所見(jiàn)，以及微生物代謝的減少，從而減少短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。短鏈脂肪酸是通過(guò)腸道微生物群腦軸傳播的一些成分，它與免疫系統(tǒng)有關(guān)，但也與血清素和色氨酸信號(hào)有關(guān)。

甜味劑

關(guān)鍵詞：糖尿病、代謝綜合癥、肥胖、腎臟損傷、微生物失調(diào)、炎癥、致癌

現(xiàn)在有很多種甜味劑，天然甜味劑如甜菊醇和僧侶果，人造甜味劑如阿斯巴甜，或合成甜味劑的混合物如:Sucrazit、Sucralite、Saccharin、Sweet’n Low Gold等。

人工甜味劑導(dǎo)致短鏈脂肪酸減少，因?yàn)?strong>擬桿菌增加，梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少，這種微生物群的變化可導(dǎo)致II型糖尿病。蔗糖和果糖也會(huì)導(dǎo)致生物失調(diào)，當(dāng)給予高脂飲食和蔗糖（HFS）時(shí)，Aggregatibacter、Bilophila、鞘氨醇單胞菌Sphingomonas、Turicibacter和克雷伯菌減少，而給予高脂飲食和果糖（HFF）則增加了Reuteri 和B. Fragilis的水平。

HHF和HHS兩組的氧化應(yīng)激均增加，均出現(xiàn)胰島素和葡萄糖不耐受以及炎癥。當(dāng)用蔗糖喂養(yǎng)大鼠時(shí)，它們的體重比用其他甜味劑增加了很多。

另一項(xiàng)研究注意到，非熱量甜味劑減少了乳酸菌、粘菌和雙歧桿菌，而蜂蜜和紅糖增加了雙歧桿菌，減少了腸球菌群。還注意到三氯蔗糖增加了代謝性內(nèi)毒素血癥（ME），而蜂蜜沒(méi)有顯示任何代謝性內(nèi)毒素血癥的證據(jù)；葡萄糖、甜菊糖苷和紅糖顯示出中等代謝率，而在食用非熱量甜味劑時(shí)，顯示出高水平的酮體。

一項(xiàng)體外研究表明，暴露于甜菊醇的兒童會(huì)產(chǎn)生腸道失調(diào)，但腸桿菌和雙歧桿菌的水平增加。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

盡管有大量關(guān)于甜味劑對(duì)微生物群影響的信息，但大多數(shù)研究都集中于評(píng)估其與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征和胃腸道系統(tǒng)等疾病的關(guān)系。盡管有幾項(xiàng)研究評(píng)估了飲食與大腦及其對(duì)人類行為的影響，但很少有研究發(fā)現(xiàn)甜味劑的攝入與通過(guò)腸道微生物群-大腦軸對(duì)大腦的影響有關(guān)。

食品乳化劑 

關(guān)鍵詞：結(jié)腸炎、代謝性疾病、菌群失調(diào)、炎癥、焦慮、社交行為減少

各種研究表明，食品乳化劑能夠增加腸道炎癥，這是由于胃腸道粘液屏障的厚度減少，導(dǎo)致腸道屏障的通透性增加，并對(duì)結(jié)腸炎和代謝性疾病具有重大易感性。乳化劑也會(huì)導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)；觀察到bacteroidals和疣微菌門(mén)減少，活潑瘤胃球菌屬、Bacteroids、伯克霍爾德菌、韋榮球菌屬、Anaeroplasma、變形菌門(mén)、梭狀芽孢桿菌增加。

Muc2是一種促炎癥基因，在服用P80時(shí)由于胃腸粘液層厚度減少而過(guò)度表達(dá)。在雄性和雌性大鼠中施用P80和CMC時(shí)，不同的細(xì)菌種類增加或減少。據(jù)報(bào)道，在服用CMC和P80后，雄性小鼠的焦慮水平增加，而雌性小鼠社交行為減少。

防腐劑 

關(guān)鍵詞： 菌群失調(diào)、厚壁菌門(mén)、疣微菌門(mén)、擬桿菌、變形菌

體外和體內(nèi)觀察到類似的結(jié)果，使用苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀后，小鼠體內(nèi)和體外人類糞便中的厚壁菌數(shù)量減少，疣微菌門(mén)、擬桿菌和變形菌數(shù)量增加（下表）。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

一項(xiàng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給NOD2缺陷小鼠和野生型小鼠服用苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀時(shí)，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，在NOD2缺陷小鼠中菌群失調(diào)率更高。

食品納米顆粒（NP） 

關(guān)鍵詞： 菌群失調(diào)、記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)能力障礙、焦慮、胎兒發(fā)育、妊娠轉(zhuǎn)移、血壓

許多食品納米顆粒，如銀（Ag）、二氧化鈦（TiO2）、二氧化硅（SiO2）和鋅等會(huì)誘發(fā)記憶、學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)能力障礙，并以不同方式促進(jìn)腸道菌群失調(diào)。

◆ 導(dǎo)致焦慮行為，記憶受損及腸道菌群失調(diào)

首先，Jadurek等人注意到類似焦慮的行為，如Sprague-Dawley大鼠的頭部下傾等重復(fù)運(yùn)動(dòng)，以及服用Ag-NP時(shí)學(xué)習(xí)和記憶似乎受到影響。然后，在小鼠中觀察到TiO2 NP的給藥效應(yīng)，導(dǎo)致變形菌和放線菌減少，細(xì)菌代謝產(chǎn)物的變化，如低水平的乙酸鹽和三甲胺的增加，以及自主活動(dòng)的抑制。

從這個(gè)意義上說(shuō)，當(dāng)施用TiO2 NP時(shí)，諸如生長(zhǎng)抑素受體（Sstr1和Sstr2）等神經(jīng)肽會(huì)減少。這些變化與ZnO2 NP暴露時(shí)出現(xiàn)的變化相似。不僅如此，作者還將焦慮的增加與菌群失調(diào)聯(lián)系起來(lái)。ZnO2 NP減少了放線菌和脂質(zhì)代謝。

這些報(bào)告也適用于小鼠口服SiO2 NP的研究，口服SiO2 NP導(dǎo)致空間和記憶障礙，神經(jīng)肽Sstr2和血管活性腸道肽受體(Vipr1)增加，腸道菌群失調(diào)和緊密連接蛋白-1 (Tjp1)和occludin損傷。

◆ 影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育

有報(bào)告表明，TiO2和SiO2等食品納米顆粒能夠穿過(guò)胎盤(pán)屏障，胎兒生長(zhǎng)受阻，胎盤(pán)屏障的通透性改變。因此，一些研究人員認(rèn)為評(píng)估納米粒在妊娠不同階段的作用很重要。Pietroiusti等人發(fā)現(xiàn)其在胎兒發(fā)育中的分布和作用不僅取決于胎盤(pán)屏障的通透性，還有其他條件，如納米顆粒的蛋白質(zhì)電暈類型以及顆粒與介質(zhì)之間的物理化學(xué)特性。

◆ 母胎妊娠轉(zhuǎn)移

在食物接觸TiO2 E171顆粒的情況下，在志愿者組中觀察到，在攝入后數(shù)小時(shí)內(nèi)這些顆粒在血液中吸收。一些研究報(bào)告，通過(guò)口服或靜脈途徑手術(shù)，TiO2 NP存在母胎妊娠轉(zhuǎn)移，并且這些轉(zhuǎn)移積聚在肝臟、睪丸和大腦等不同器官中，導(dǎo)致后代認(rèn)知功能紊亂和腸道微生物群失調(diào)。

也有研究認(rèn)為懷孕期間攝入TiO2 NP會(huì)導(dǎo)致后代成年期的大腦功能紊亂，學(xué)習(xí)和記憶困難，以及與自閉癥譜系相關(guān)的顯著行為缺陷。這些變化可能與在海馬和大腦皮層變化有關(guān)，這兩個(gè)區(qū)域都與腦腸雙向軸的調(diào)節(jié)有關(guān)。

Fournier等人認(rèn)為在懷孕前三個(gè)月吸入TiO2或細(xì)顆粒材料（PM 2.5）等納米材料會(huì)增加兒童期的血壓。

添加劑混合物

不同食品添加劑的混合物會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)酵的減少，從而導(dǎo)致短鏈脂肪酸的數(shù)量減少。見(jiàn)下表。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

03

食品添加劑如何導(dǎo)致疾病發(fā)生？

接下來(lái)針對(duì)不同添加劑從以下方面機(jī)制來(lái)闡述其對(duì)微生物群腸-腦軸的影響：

微生物群失調(diào)、炎癥、記憶、神經(jīng)毒性、腦信號(hào)效應(yīng)

著色劑 

關(guān)鍵詞： 短鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì)、血清素、組織損傷、性別

當(dāng)蘇丹III被嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌降解時(shí)，苯胺被釋放（注：苯胺與毒性和癌變有關(guān)，在脾臟中誘導(dǎo)硫脂過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化）。施用這些食用色素時(shí)，產(chǎn)氣莢膜梭菌、鼠李糖乳桿菌和糞腸球菌的生長(zhǎng)減少，促進(jìn)體內(nèi)的炎癥過(guò)程。

◆ 誘惑紅和莧菜紅可能增加癌癥易感性

誘惑紅和莧菜紅的組合會(huì)導(dǎo)致釀酒酵母暴露的遺傳毒性。這種酵母在生物失調(diào)中起著重要作用，因?yàn)樗軌蛟隗w內(nèi)產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子（IL's）。此外，體內(nèi)食用色素的存在能夠引起微生物群構(gòu)成的變化。其中一種修飾導(dǎo)致短鏈脂肪酸的減少，可能有助于降解食用色素。短鏈脂肪酸是調(diào)節(jié)炎癥和控制腸道通透性的基礎(chǔ)。因此，結(jié)合起來(lái)，釀酒酵母和短鏈脂肪酸作為炎癥調(diào)節(jié)劑發(fā)揮著基本作用。低水平的短鏈脂肪酸可能是結(jié)腸細(xì)胞毒性和遺傳毒性的危險(xiǎn)因素，增加癌癥易感性。

◆ 檸檬黃和誘惑紅——短鏈脂肪酸減少，降低抗炎

另一項(xiàng)研究報(bào)告了短鏈脂肪酸的產(chǎn)量減少，特別是丁酸、丙酸和乙酸。在這項(xiàng)研究中，樣本取自人類糞便培養(yǎng)物，與誘惑紅和檸檬黃一起孵育。著色劑降解更快（6小時(shí)），乙酸和丙酸鹽的產(chǎn)量減少27%。因此，過(guò)量食用檸檬黃和誘惑紅會(huì)導(dǎo)致短鏈脂肪酸的減少，從而降低體內(nèi)的抗炎作用。

許多研究提到，食用色素在兒童期造成的傷害比成人期更大，尤其是在組織損傷方面。

許多含有色素的食品（比如糖果），對(duì)兒童更具吸引力。再比如，前面我們已經(jīng)知道乳制品中也含有色素，其效果可能會(huì)積累到體內(nèi)。

2009年的一項(xiàng)研究，誘惑紅和莧菜紅的組合減少了神經(jīng)前體細(xì)胞。這些色素在嬰兒體內(nèi)大量存在，會(huì)對(duì)寶寶造成比成人更大的傷害。兒童可能會(huì)出現(xiàn)注意力缺陷和多動(dòng)癥（ADHD）以及過(guò)敏等癥狀。

◆ 復(fù)合偶氮著色劑——組胺升高，多動(dòng)癥

此外，2010年的研究中，大量使用復(fù)合偶氮著色劑會(huì)促進(jìn)兒童體內(nèi)組胺水平的升高。還觀察到，當(dāng)兒童接觸高水平的食用色素時(shí)，HNMT T939C和HNMT Thr105Ile基因會(huì)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生一種比正常量釋放更多組胺的多態(tài)性，這也與多動(dòng)癥癥狀有關(guān)。

◆ 混合色素導(dǎo)致海馬受體受損，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)

海馬中的NRB2B受體與記憶和學(xué)習(xí)過(guò)程有關(guān)。盡管如此，已經(jīng)觀察到懷孕大鼠暴露于混合色素會(huì)導(dǎo)致其后代海馬NR2B受體受損，這些受體參與學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。

◆ 色素對(duì)男女影響不一

色素在女性和男性群體中產(chǎn)生不同的效果。雌性降低NR2B受體表達(dá)，而雄性增加。雄性大鼠nAChR-alfa4亞基減少，而雌性大鼠無(wú)相對(duì)差異。

◆ 高劑量檸檬黃——氧化應(yīng)激增加

2011年的一項(xiàng)研究觀察到，當(dāng)服用高劑量檸檬黃(170?700 mg/kg, ADI0?10mg/kg/day)時(shí)，Sprague-Dawley大鼠大腦中的氧化應(yīng)激水平增加。這被認(rèn)為是由于腸道微生物群在降解偶氮染料時(shí)釋放的自由基抑制ATP的形成。當(dāng)ATP不可用時(shí)，細(xì)菌失去合成神經(jīng)遞質(zhì)的能力，并導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加。這歸因于脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化反應(yīng)的產(chǎn)生。

◆ 誘惑紅過(guò)量——無(wú)損傷or改變大腦的組織學(xué)？

觀點(diǎn)一：過(guò)量無(wú)損傷

雖然世衛(wèi)組織/糧農(nóng)組織JEFCA ADI對(duì)誘惑紅的建議為0.7 mg/kg/天，但給CD1小鼠服用高劑量(2000 mg/kg)的誘惑紅時(shí)，沒(méi)有觀察到損傷。因此，推測(cè)給藥劑量過(guò)高，因此受試者無(wú)法吸收食用色素。

觀點(diǎn)二：過(guò)量有損傷

2016年的一項(xiàng)報(bào)告認(rèn)為，每天食用誘惑紅會(huì)增加神經(jīng)遞質(zhì)的總含量并改變大腦的組織學(xué)，但會(huì)按面積減少特定的神經(jīng)遞質(zhì)。例如，低水平的神經(jīng)遞質(zhì)是5-羥色胺、GABA和組胺，特別是海馬和腦干。

此外，2018年的一項(xiàng)研究觀察到，當(dāng)小鼠組暴露于誘惑紅時(shí)，負(fù)責(zé)維持空間記憶、決策、計(jì)劃和其他認(rèn)知行為的前額葉皮層減少。此外，大鼠的膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和樹(shù)突狀細(xì)胞長(zhǎng)度也有所減少；這是由于口服高劑量誘惑紅（70 mg/kg）所致。

食用色素會(huì)改變微生物群從而使短鏈脂肪酸水平發(fā)生變化，短鏈脂肪酸通過(guò)迷走神經(jīng)與多巴胺和血清素的產(chǎn)生相互作用，這有助于與大腦的相互作用。因此，短鏈脂肪酸、NRB2R、NOD2和Th12細(xì)胞的正確功能和水平對(duì)于身體保持體內(nèi)平衡至關(guān)重要。人工色素的不當(dāng)使用造成這些過(guò)程的出現(xiàn)故障，導(dǎo)致通過(guò)身體的重要途徑發(fā)生改變，如體內(nèi)平衡、記憶、腦軸和免疫平衡等出現(xiàn)變化，可能與未來(lái)神經(jīng)退行性疾病、行為改變和時(shí)間記憶喪失的發(fā)展有關(guān)。

甜味劑 

關(guān)鍵詞： 糖尿病、菌群失調(diào)、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、產(chǎn)丁酸菌、短鏈脂肪酸、酮體、天然甜味劑、抗癌降壓、脂多糖

甜味劑種類很多，也包括人工甜味劑和天然甜味劑，它們的影響并不相同?？偟膩?lái)說(shuō)，天然甜味劑更加安全可靠，人工甜味劑的攝入量盡量不超出一定范圍。

◆ 人工甜味劑的高攝入與糖尿病相關(guān)

現(xiàn)在許多人為了避免熱量攝入食用許多甜味劑，研究表明，雖然沒(méi)有熱量攝入，但它會(huì)進(jìn)一步惡化II型糖尿病。

2014年Suez等人探索了人工商業(yè)甜味劑的作用，如Sucrazit（5%糖精，95%葡萄糖）、Sucralite（5%三氯蔗糖）、Sweet'n Low Gold（4%阿斯巴甜）、J.T.Baker（10%葡萄糖）、Sigma-Aldrich（10%蔗糖）在微生物群腸道軸中的作用。這些作者認(rèn)為，由于II型糖尿病相關(guān)微生物群的增多，如擬桿菌過(guò)多和梭狀芽胞桿菌的減少，導(dǎo)致血清素的產(chǎn)生減少并分解炎癥調(diào)節(jié)，這些可能導(dǎo)致胰島素抵抗。

2017年也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，結(jié)果顯示，在給雄性大鼠喂食HHS和HHF飲食的情況下，炎癥標(biāo)志物和胰島素及葡萄糖抵抗升高，這表明高攝入可導(dǎo)致糖尿病或肥胖。

另一項(xiàng)研究集中于幾種甜味劑，對(duì)人工甜味劑和天然甜味劑進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，人工甜味劑誘導(dǎo)代謝性內(nèi)毒素血癥，當(dāng)腸上皮增加其通透性，脂多糖(LPS)開(kāi)始進(jìn)入血液時(shí)，血液中的LPS激活TLR-4，隨后會(huì)增加炎癥水平。同一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非熱量甜味劑導(dǎo)致酮體的產(chǎn)生，這可以解釋胰島素抵抗以及其他研究中顯示的非熱量甜味劑與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)。

◆ 天然甜味劑——蜂蜜降低炎癥反應(yīng)

蜂蜜已證明可促進(jìn)微生物群的多樣性，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物雙歧桿菌的含量較高，與脂肪組織減少有關(guān)，而B(niǎo)utyricoccus pullicaecorum是一種與丁酸鹽的高產(chǎn)量相關(guān)的細(xì)菌，這意味著蜂蜜可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，降低炎癥反應(yīng)，同時(shí)減少脂肪組織。

◆ 天然甜味劑——甜菊醇抗癌降壓控糖（僅成年人）

此外，甜菊醇是甜葉菊植物中積累的另一種甜味劑。當(dāng)甜菊醇處于高純狀態(tài)時(shí)，它已被證明對(duì)亞健康人有益。眾所周知，它具有抗癌特性，能夠降低收縮壓、血糖控制和對(duì)肝臟的積極作用。盡管慢性病患者的情況也是如此，但健康兒童似乎沒(méi)有相同的反應(yīng)。

已經(jīng)證明長(zhǎng)期食用甜菊醇會(huì)導(dǎo)致兒童腸道失調(diào)。由于這些原因，粗甜葉菊提取物和甜葉菊葉尚未被FDA批準(zhǔn)為食品添加劑。甜葉菊與腸易激綜合征相關(guān)，可改變腸道微生物群組成，降低伏隔核酪氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA水平。（注：伏隔核是一組波紋體中的神經(jīng)元，在大腦中獎(jiǎng)賞，快樂(lè)，上癮，恐懼等活動(dòng)中起重要作用）

◆ 非熱量甜味劑的攝入量是否在安全范圍？

Lobach等人在2019年的一篇文章指出，當(dāng)時(shí)發(fā)表的關(guān)于非熱量甜味劑影響的證據(jù)不足以證明非熱量甜味劑改變腸道微生物群。如當(dāng)時(shí)公布的，這些指控是不正確的，因?yàn)樵谒麄兊恼{(diào)查中，有幾篇文章使用了FDA聲明為安全的劑量，F(xiàn)DA聲明三氯蔗糖的每日攝入量為5 mg/kg/天，糖精為15 mg/kg/天，阿斯巴甜為50 mg/kg/天（食品和藥物管理局，2018年），除此之外，大多數(shù)人并不尊重每日攝入量。

◆ 混合甜味劑可能致癌

甚至更多的商業(yè)甜味劑不僅有一種添加劑，例如，Sweet'n Low，使用葡萄糖、麥芽糊精、乙酰磺胺酮K、阿斯巴甜和二氧化硅混合物，據(jù)報(bào)道，它們可能是致癌劑。

◆ 部分人工甜味劑中成分對(duì)人體的影響說(shuō)法不一

此外，Sucrazit含有糖精鈉、碳酸氫鈉和富馬酸。眾所周知，富馬酸與多發(fā)性硬化癥狀的減輕有關(guān)，此外，已經(jīng)證明有機(jī)酸與胃腫瘤的形成有關(guān)。應(yīng)進(jìn)一步研究乙酸鹽的作用，各研究結(jié)果不一致，一些文章指出，這種短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，而另一項(xiàng)研究表明，乙酸鹽在刺激時(shí)具有促炎特性。

◆ 人工甜味劑導(dǎo)致菌群失調(diào)的原因，脂多糖升高

雖然有以上許多關(guān)于天然和人工甜味劑對(duì)肥胖、糖尿病和代謝綜合征的影響的研究，但對(duì)于甜味劑引起的微生物群變化對(duì)記憶，神經(jīng)毒性和腦信號(hào)的影響知之甚少或幾乎一無(wú)所知。

鑒于此，2020年一項(xiàng)研究報(bào)告稱，食用不同類型的人工甜味劑會(huì)導(dǎo)致外周脂多糖（革蘭氏菌的細(xì)胞壁主要成分）水平升高，這將在一定程度上解釋菌群失調(diào)。

外周LPS可增加下丘腦室旁核（PVN）促炎性IL-1β、iNOS mRNA、NO2和CRF基因的水平。外周LPS雖不能穿過(guò)血腦屏障，但由于外周LPS到達(dá)血腦屏障，可以增加大腦對(duì)蔗糖的吸收；此外，它們可以增加蔗糖滲透。

對(duì)甜味劑在這個(gè)意義上的效果研究評(píng)估極少，未來(lái)可以考慮評(píng)估這一方面。

乳化劑 

乳化劑會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)和炎癥，也影響焦慮水平，其影響存在性別差異，但在這一類別中，乳化劑在這方面的效果評(píng)估才剛剛開(kāi)始。

關(guān)鍵詞： 腸道屏障厚度、腸道炎癥、短鏈脂肪酸、性別、瘤胃球菌、變形菌門(mén)、擬桿菌、厚壁菌、梭狀芽孢桿菌、伯克霍爾德菌、韋榮球菌、糞球菌

腸道微生態(tài)失調(diào)與腸道炎癥高度相關(guān)，這是因?yàn)槟c道微生物群在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)作用。腸粘膜厚度減少，擬桿菌目和疣菌目減少，以及瘤胃球菌數(shù)量增加。Ruminococcus gnavus增加粘液層，減少這些細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致粘液層厚度減少。該菌也會(huì)增加腸道炎癥的易感性。

給小鼠服用P80，腸道屏障厚度的減少，粘液層提供結(jié)腸保護(hù)的Muc 2水平降低。因此可以得出結(jié)論，Muc 2水平的降低可導(dǎo)致促炎性結(jié)腸疾病。

一項(xiàng)體外研究采用粘膜人體模擬物，使用CMC和P80，發(fā)現(xiàn)代謝疾病和人類宏基因組之間的關(guān)聯(lián)。

◆ 乳化劑的影響存在性別差異

例如，當(dāng)給小鼠服用羧肟酯纖維素（CMC）和聚山梨酯80（P80）時(shí)，雄性和雌性之間存在社會(huì)行為差異。據(jù)報(bào)道，男性焦慮水平增加，而女性社交行為減少。兩者均表現(xiàn)為腸道失調(diào)，表明微生物群腸腦軸的調(diào)節(jié)受到微生物的影響。

使用乳化劑時(shí)，細(xì)菌種類的減少和增加也很明顯。例如，雄性小鼠表現(xiàn)出厚壁菌門(mén)、Oscillospria、糞球菌屬減少；擬桿菌、伯克霍爾德菌、梭狀芽孢桿菌和韋榮球菌屬數(shù)量增加。因此，雄性可能減少了厚壁菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸數(shù)量；擬桿菌產(chǎn)生的5-羥色胺數(shù)量減少可能與焦慮水平增加有關(guān)，由梭菌調(diào)節(jié)的炎癥增加。

而在雌性小鼠中，擬桿菌、Sphingomondales、Sphingomonas、瘤胃球菌減少，包括短鏈脂肪酸在內(nèi)的代謝物數(shù)量也有所減少。

但女性的炎癥反應(yīng)比男性少，因?yàn)榕?strong>增加了能減輕炎癥反應(yīng)的厭氧菌、變形菌門(mén)、梭狀芽孢桿菌和伯克霍爾德菌的數(shù)量。這可以解釋兩性之間的社會(huì)行為差異。但是，關(guān)于許多其他乳化劑的效果，仍然缺少很多信息。

防腐劑 

關(guān)鍵詞： 免疫抑制、菌群失調(diào)、炎癥、屏障厚度、血清素

關(guān)于防腐劑對(duì)腸道微生物群腦軸影響的信息并不多。在過(guò)去15年中，僅發(fā)現(xiàn)2019年的兩篇文章在體外和體內(nèi)樣本中發(fā)現(xiàn)證實(shí)，苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀的混合物降低了厚壁菌的數(shù)量，同時(shí)增加了疣微菌門(mén)、變形菌門(mén)和擬桿菌的數(shù)量。

厚壁菌對(duì)微生物群的作用是在碳水化合物降解時(shí)產(chǎn)生短鏈脂肪酸。因此，混合的防腐劑可能導(dǎo)致短鏈脂肪酸的減少，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制、失調(diào)和炎癥。然而，事實(shí)上，隨著防腐劑的存在，疣微菌門(mén)的數(shù)量增加，有助于增厚腸粘膜屏障，而擬桿菌的增加也增加了血清素的產(chǎn)生。

此外，在體內(nèi)防腐劑研究中，將苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀施用于NOD2缺陷和野生型小鼠。盡管在兩種類型的小鼠（野生型和NOD2敲除）中都觀察到了微生態(tài)失調(diào)，但當(dāng)NOD2缺陷小鼠服用防腐劑時(shí)，情況最為嚴(yán)重，這表明NOD2在調(diào)節(jié)微生物群水平方面起著重要作用。

NOD2的增加可能導(dǎo)致過(guò)度炎癥， 但當(dāng)NOD2受到調(diào)節(jié)時(shí)，它可以在免疫系統(tǒng)建模中發(fā)揮重要作用。另一方面，NOD2的減少并不意味著沒(méi)有任何炎癥，相反，免疫系統(tǒng)中的不同機(jī)制可能導(dǎo)致炎癥，例如Th1細(xì)胞、Il-1、Il-6或其他促炎癥標(biāo)記物。 

納米顆粒 

關(guān)鍵詞： 炎癥、緊密蛋白、腸道通透性、神經(jīng)肽、活性氧、DNA損傷、腫瘤誘導(dǎo)、學(xué)習(xí)和記憶缺陷及焦慮、放線菌、血清素、血腦屏障、胎盤(pán)屏障

2019年的一項(xiàng)研究，以不同劑量向小鼠施用TiO2 NP。觀察到代謝物的變化，如乙酸鹽的減少和三甲胺的增加。已知乙酸鹽可保持粘液層的厚度，而高水平的三甲胺可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加導(dǎo)致高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。TiO2 NP還導(dǎo)致muc 2表達(dá)減少，導(dǎo)致炎癥以及結(jié)腸中巨噬細(xì)胞的增加。

此外，當(dāng)向小鼠施用SiO2 NP和E171時(shí)，緊密連接蛋白1（Tjp1）和閉塞蛋白的表達(dá)減少，這些緊密連接蛋白的減少增加了腸道通透性，這可能導(dǎo)致腸道炎癥。

后來(lái)的研究指出，當(dāng)施用TiO2 NP時(shí)，諸如Sstr1和Sstr2（生長(zhǎng)激素受體）等神經(jīng)肽減少，而施用SiO2NP時(shí)，神經(jīng)肽Sstr2和Vipr 1似乎增加，因此應(yīng)進(jìn)一步研究該問(wèn)題。

在給小鼠施用TiO2時(shí)發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）增加，以及DNA損傷和腫瘤誘導(dǎo)，需要注意的是NP的大小不同（148、36、28 nm），有不同程度的損害，因此有必要注意NP的大小來(lái)評(píng)估產(chǎn)生的損害。

雖然有很多關(guān)于食品NP對(duì)微生物群和消化系統(tǒng)的影響的研究，但仍然沒(méi)有足夠的信息來(lái)理解其影響，不過(guò)納米技術(shù)已經(jīng)被用于研究、診斷和治療大腦中的疾病。

◆ Ag NP 導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶缺陷及焦慮

在Sprague-Dawley大鼠暴露于（1?10 mg/kg）的銀NP，證明銀（Ag NP）促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的核收縮和細(xì)胞質(zhì)腫脹，并擴(kuò)大微血管內(nèi)皮細(xì)胞核。然而，也有研究表明，銀NP導(dǎo)致雄性大鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及焦慮樣行為，盡管在腸道或大腦中未發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)變化。

◆ ZnPO NP使放線菌減少，引起焦慮，記憶下降

此外研究表明，氧化鋅納米顆粒ZnPO NP可減少腸道微生物群中的放線菌數(shù)量，增加焦慮水平以及學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)功能障礙。已知放線菌可下調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的基因表達(dá)。（注：BDNF是一種信號(hào)通路的激活劑，可增加腦細(xì)胞的突觸可塑性，獲得更好的海馬記憶和學(xué)習(xí)功能）

而第二項(xiàng)研究表明，在無(wú)病原體的小鼠模型中口服TiO2 NP，測(cè)量了血清素水平，以了解記憶和運(yùn)動(dòng)能力喪失是否與血清素水平的變化有關(guān)，但沒(méi)有顯示出變化。這表明血清素與運(yùn)動(dòng)能力損害無(wú)關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)自主活動(dòng)的影響是由興奮的腸道神經(jīng)元引起的，這些神經(jīng)元可以通過(guò)微生物群-腸-腦軸影響大腦。

◆ 一些納米顆?？赡艽┻^(guò)血腦屏障影響大腦

一些納米顆粒，如TiO2、SiO2、Au或Ag-NP能夠穿過(guò)小鼠和大鼠的血腦屏障，導(dǎo)致NP可能在大腦中積聚，特別是在海馬和大腦皮層。還注意到NP能夠在胃腸道中積聚。NP可干擾腸內(nèi)分泌細(xì)胞粘附，導(dǎo)致腸道通透性增加，NP對(duì)血腦屏障有相同的作用，使NP有可能通過(guò)血腦屏障，一旦通過(guò)屏障，很難將其從大腦中排出，導(dǎo)致NP的積累。因此，長(zhǎng)期攝入NP可導(dǎo)致多種腦功能紊亂，如氧化應(yīng)激、炎癥、學(xué)習(xí)和記憶喪失，甚至可能誘發(fā)腦疾病，但必須進(jìn)行更多的研究來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

◆ 納米粒效應(yīng)——胎盤(pán)屏障改變

此外，懷孕期間的納米粒效應(yīng)可能是母親和胎兒的最大風(fēng)險(xiǎn)之一，胎盤(pán)屏障可能會(huì)改變。

含有納米顆粒的食品、藥品、牙膏和化妝品的數(shù)量不斷增加，有必要深入研究接觸這些物質(zhì)的影響，而不僅僅是對(duì)食用NP的人，應(yīng)明確警告孕婦在食物中的這些顆粒的含量，以考慮在懷孕期間的安全性，并避免孩子成年后出現(xiàn)與腸道大腦微生物軸的功能相關(guān)的疾病。

其他食品添加劑

還有其他種類的食品添加劑，如增味劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑，其對(duì)大腦的影響值得評(píng)估。從這個(gè)意義上說(shuō)，2019年的一項(xiàng)研究指出維生素、益生菌、纖維、多酚、鋅和鐵在利用腸道微生物群-腦軸保持大腦健康方面的作用。在這方面，沒(méi)有關(guān)于抗氧化劑的負(fù)面影響的報(bào)道。

然而，在微生物群中還有其他具有負(fù)面影響的食品添加劑。最近一項(xiàng)關(guān)于銅對(duì)腸道微生物群和代謝組的影響的研究表明，Sprague-Dawley大鼠接觸銅會(huì)降低益生菌的豐度和厚壁菌/擬桿菌的比例，從而改變脂肪代謝和腸道炎癥相關(guān)細(xì)菌的豐度。

◆ 味精如何影響大腦？

味精是一種風(fēng)味增強(qiáng)劑，用于食物提升鮮味，但對(duì)大腦有負(fù)面影響。研究表明谷氨酸在腸-腦軸中的重要性，谷氨酸能夠通過(guò)刺激腸道中的谷氨酸受體來(lái)激活迷走神經(jīng)，這反過(guò)來(lái)又激活迷走神經(jīng)傳入纖維，它會(huì)導(dǎo)致孤束中的尾核，不同的神經(jīng)纖維輻射到大腦的不同部分，如下丘腦、大腦皮層和杏仁核，這是直接或間接的。

特別是在攝入味精時(shí)，下丘腦的四個(gè)區(qū)域受到刺激；內(nèi)側(cè)視前區(qū)、外側(cè)下丘腦區(qū)、背內(nèi)側(cè)核、杏仁核。

在給大鼠服用味精時(shí)，會(huì)產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)，例如，下丘腦中的內(nèi)側(cè)視前區(qū)（mPOA）和背內(nèi)側(cè)核（DMH），參與體溫調(diào)節(jié)；下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）和腦室旁核（PVN），也位于下丘腦，它們調(diào)節(jié)食物能量和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。由此表明谷氨酸通過(guò)專用腸道受體的信號(hào)傳導(dǎo)影響多種生理功能，包括通過(guò)腸-腦通路的腸道功能和能量穩(wěn)態(tài)。

雖然看起來(lái)味精對(duì)人體有影響，但這也不能說(shuō)，味精就不能吃了，即便是味精不吃，一些醬油里面也大量添加谷氨酸鹽，我們很難完全避免它。只要不過(guò)量攝入，世界衛(wèi)生組織和 FDA 都表明它是安全的。（EFSA：谷氨酸及其鹽的安全攝入量是30mg/kg/d。相當(dāng)于對(duì)于一個(gè) 60 公斤的成年人，每天不超過(guò) 1.8 克）

04

結(jié) 語(yǔ)

綜上我們可以看到，食品添加劑是一把雙刃劍。一方面它可以改善食品的色香味，調(diào)整營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，改進(jìn)加工條件，延長(zhǎng)食品的保存期，在維護(hù)食品安全方面發(fā)揮重要作用；另一方面若使用不當(dāng)將帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)微生物群造成影響從而不利于健康。減少食品添加劑的方式詳見(jiàn)附錄。

總而言之，由食品添加劑促進(jìn)的腸道微生物群變化與導(dǎo)致許多疾病之間已建立了明確的聯(lián)系，當(dāng)然，長(zhǎng)期食用食品添加劑對(duì)微生物群腸腦軸及其病理學(xué)的影響還需要進(jìn)一步研究。

附錄：減少添加劑攝入的方式

我們?nèi)粘Ｉ钪?，也幾乎不太可能完全避免食品添加劑，以下方式可盡量減少食品添加劑的攝入。

正確認(rèn)識(shí)食品添加劑

我們需要以正確的心態(tài)選購(gòu)食品，避免過(guò)度追求食品的外觀，包括色澤等。

查看食品成分

適當(dāng)查看食品包裝上的成分表，逐漸養(yǎng)成習(xí)慣，增強(qiáng)食品安全意識(shí)。（可參考本文第一章節(jié)的表格）

限制加工食品的攝入量

糖果、薯片等色澤鮮艷或各種美味的加工食品常常會(huì)誘惑你，而這些食物中往往會(huì)有許多添加劑，盡可能不多吃這些，也是在控制添加劑的攝入。

吃健康原始的食物

蔬菜和水果，以及其他植物性食物。想吃零食的時(shí)候，或許可以吃個(gè)新鮮水果代替，解饞的同時(shí)也限制了添加劑的攝入。

自己烹飪食物

自己做飯一般添加劑會(huì)比外面吃的少，可以盡量避免防腐劑、著色劑、肉味提味劑等，調(diào)料能在更加可控的范圍內(nèi)。

主要參考文獻(xiàn)：

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