有沒有發(fā)現(xiàn)我們吃的食品正在變得越來越鮮艷，讓人有食欲，“低脂”、“無糖”等字眼出現(xiàn)的頻率越來越高，然而這其中必然會用到各類食品添加劑，如防腐劑，甜味劑，乳化劑，著色劑，香料等等。

可以看到孩子們喝的牛奶都是純白無瑕的，事實上天然牛奶往往沒有那么白；孩子們吃的五顏六色的糖果，糕點等也會結合一些人工色素，因此兒童比成人更容易接觸到食用色素。

食品添加劑會誘發(fā)菌群失調，通過微生物群腸腦軸導致腸道疾病，代謝性疾病等各類問題的發(fā)生。這個過程是如何發(fā)生的？各類添加劑有什么不同的作用？為什么兒童學習、記憶受到影響？為什么與情緒也有關系？...

本文為大家解答相關疑惑。

首先，我們先來看看：食品添加劑都有哪些種類，它們起到什么樣的作用，以及如何查看食品中是否存在添加劑。

01

食品添加劑的種類及功能

工業(yè)界使用合成色素使其產品更有吸引力，使用防腐劑有助于保持其功能，適當pH值等特性，因此在大多數(shù)情況下，食品添加劑是不可或缺的存在。常見的食品添加劑及其功能用途見下表。

IFIC & FDA

雖然食品添加劑有以上種種用途，然而，它們也被證明能促進組織損傷和炎癥效應，與之變化相關的疾病包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病或病原菌過度生長。

例如，誘惑紅也稱為40 red和E129，是一種源自偶氮族著色劑的紅色鈉鹽。FDA批準其作為不同化妝品、藥物和食品的著色劑使用。這種著色劑的存在與兒童的過敏反應、多動癥、注意力缺陷和組胺水平升高有關；而成年人則會出現(xiàn)頭痛、生理失調和高血壓。

此外，還有一些食品添加劑，如合成或天然甜味劑，與肥胖病例的增加有關；也有人認為乳化劑促進慢性炎癥性腸道疾病......

在前面一篇文章中，我們已經(jīng)了解到關于許多關于影響腸道菌群失調的因素（詳見：腸道菌群失衡的癥狀、原因和自然改善），食品添加劑也是其中之一。接下來，我們逐一闡述各類添加劑對微生物群的影響，以及它們產生大腦效應的信號（腸道菌群-腦軸）。

02

從微生物群的角度看食品添加劑的影響

由于食品添加劑種類不同，對微生物群產生的影響也不一樣，我們把常見的添加劑大致分為以下幾大類來說明：著色劑，甜味劑，乳化劑，防腐劑，納米顆粒。

著色劑 

關鍵詞： 炎癥、癌癥易感性、多動癥、學習、記憶、認知行為、帕金森病、阿爾茨海默、母嬰

不同著色劑對腸道微生物群腦軸產生不同影響。當著色劑作為混合物施用或單獨施用時，觀察到不同的效果。已通過體內研究證實，觀察到海馬神經(jīng)發(fā)生變化；組胺增加；海馬雌性大鼠的N-甲基-D-天冬氨酸受體表達減少，雄性大鼠的表達增加，短鏈脂肪酸減少。

不同的體內研究使用了小鼠模型，在一個案例中監(jiān)測了兒童，證明著色劑在腸道微生物-腦軸中的作用，從而得出它可引起過度活躍、炎癥、菌群失調、海馬損傷、結腸DNA損傷、神經(jīng)毒性作用和致癌作用的結論。

就其本身而言，體外研究證明存在苯胺、脂質過氧化、失調、致癌和短鏈脂肪酸的減少。這些結果是通過分析人類糞便和細菌培養(yǎng)獲得的。

具體可看下表。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

此外，一項關于小鼠模型的研究表明，攝入檸檬黃會引起記憶改變和神經(jīng)毒性。同時，誘惑紅的攝入與血清素、γ-氨基丁酸（GABA）和組胺水平的降低以及氧化應激的增加有關；同時也注意到學習、記憶和前額葉皮質結構的改變。大量食用色素與帕金森病和阿爾茨海默病等疾病有關，盡管確切的機制尚不清楚。這可能是由于通過腸道微生物群腦軸傳播的神經(jīng)遞質減少，或者在攝入食用色素時信號發(fā)生改變。

所有上述情況都可以通過體外研究來維持，其中已證明偶氮染料的混合物會導致微生物群的基因突變，如釀酒酵母中所見，以及微生物代謝的減少，從而減少短鏈脂肪酸的產生。短鏈脂肪酸是通過腸道微生物群腦軸傳播的一些成分，它與免疫系統(tǒng)有關，但也與血清素和色氨酸信號有關。

甜味劑

關鍵詞：糖尿病、代謝綜合癥、肥胖、腎臟損傷、微生物失調、炎癥、致癌

現(xiàn)在有很多種甜味劑，天然甜味劑如甜菊醇和僧侶果，人造甜味劑如阿斯巴甜，或合成甜味劑的混合物如:Sucrazit、Sucralite、Saccharin、Sweet’n Low Gold等。

人工甜味劑導致短鏈脂肪酸減少，因為擬桿菌增加，梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少，這種微生物群的變化可導致II型糖尿病。蔗糖和果糖也會導致生物失調，當給予高脂飲食和蔗糖（HFS）時，Aggregatibacter、Bilophila、鞘氨醇單胞菌Sphingomonas、Turicibacter和克雷伯菌減少，而給予高脂飲食和果糖（HFF）則增加了Reuteri 和B. Fragilis的水平。

HHF和HHS兩組的氧化應激均增加，均出現(xiàn)胰島素和葡萄糖不耐受以及炎癥。當用蔗糖喂養(yǎng)大鼠時，它們的體重比用其他甜味劑增加了很多。

另一項研究注意到，非熱量甜味劑減少了乳酸菌、粘菌和雙歧桿菌，而蜂蜜和紅糖增加了雙歧桿菌，減少了腸球菌群。還注意到三氯蔗糖增加了代謝性內毒素血癥（ME），而蜂蜜沒有顯示任何代謝性內毒素血癥的證據(jù)；葡萄糖、甜菊糖苷和紅糖顯示出中等代謝率，而在食用非熱量甜味劑時，顯示出高水平的酮體。

一項體外研究表明，暴露于甜菊醇的兒童會產生腸道失調，但腸桿菌和雙歧桿菌的水平增加。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

盡管有大量關于甜味劑對微生物群影響的信息，但大多數(shù)研究都集中于評估其與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征和胃腸道系統(tǒng)等疾病的關系。盡管有幾項研究評估了飲食與大腦及其對人類行為的影響，但很少有研究發(fā)現(xiàn)甜味劑的攝入與通過腸道微生物群-大腦軸對大腦的影響有關。

食品乳化劑 

關鍵詞：結腸炎、代謝性疾病、菌群失調、炎癥、焦慮、社交行為減少

各種研究表明，食品乳化劑能夠增加腸道炎癥，這是由于胃腸道粘液屏障的厚度減少，導致腸道屏障的通透性增加，并對結腸炎和代謝性疾病具有重大易感性。乳化劑也會導致胃腸道菌群失調；觀察到bacteroidals和疣微菌門減少，活潑瘤胃球菌屬、Bacteroids、伯克霍爾德菌、韋榮球菌屬、Anaeroplasma、變形菌門、梭狀芽孢桿菌增加。

Muc2是一種促炎癥基因，在服用P80時由于胃腸粘液層厚度減少而過度表達。在雄性和雌性大鼠中施用P80和CMC時，不同的細菌種類增加或減少。據(jù)報道，在服用CMC和P80后，雄性小鼠的焦慮水平增加，而雌性小鼠社交行為減少。

防腐劑 

關鍵詞： 菌群失調、厚壁菌門、疣微菌門、擬桿菌、變形菌

體外和體內觀察到類似的結果，使用苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀后，小鼠體內和體外人類糞便中的厚壁菌數(shù)量減少，疣微菌門、擬桿菌和變形菌數(shù)量增加（下表）。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

一項體內研究發(fā)現(xiàn)，當給NOD2缺陷小鼠和野生型小鼠服用苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀時，結果會導致菌群失調，在NOD2缺陷小鼠中菌群失調率更高。

食品納米顆粒（NP） 

關鍵詞： 菌群失調、記憶、學習和運動能力障礙、焦慮、胎兒發(fā)育、妊娠轉移、血壓

許多食品納米顆粒，如銀（Ag）、二氧化鈦（TiO2）、二氧化硅（SiO2）和鋅等會誘發(fā)記憶、學習和運動能力障礙，并以不同方式促進腸道菌群失調。

◆ 導致焦慮行為，記憶受損及腸道菌群失調

首先，Jadurek等人注意到類似焦慮的行為，如Sprague-Dawley大鼠的頭部下傾等重復運動，以及服用Ag-NP時學習和記憶似乎受到影響。然后，在小鼠中觀察到TiO2 NP的給藥效應，導致變形菌和放線菌減少，細菌代謝產物的變化，如低水平的乙酸鹽和三甲胺的增加，以及自主活動的抑制。

從這個意義上說，當施用TiO2 NP時，諸如生長抑素受體（Sstr1和Sstr2）等神經(jīng)肽會減少。這些變化與ZnO2 NP暴露時出現(xiàn)的變化相似。不僅如此，作者還將焦慮的增加與菌群失調聯(lián)系起來。ZnO2 NP減少了放線菌和脂質代謝。

這些報告也適用于小鼠口服SiO2 NP的研究，口服SiO2 NP導致空間和記憶障礙，神經(jīng)肽Sstr2和血管活性腸道肽受體(Vipr1)增加，腸道菌群失調和緊密連接蛋白-1 (Tjp1)和occludin損傷。

◆ 影響胎兒生長發(fā)育

有報告表明，TiO2和SiO2等食品納米顆粒能夠穿過胎盤屏障，胎兒生長受阻，胎盤屏障的通透性改變。因此，一些研究人員認為評估納米粒在妊娠不同階段的作用很重要。Pietroiusti等人發(fā)現(xiàn)其在胎兒發(fā)育中的分布和作用不僅取決于胎盤屏障的通透性，還有其他條件，如納米顆粒的蛋白質電暈類型以及顆粒與介質之間的物理化學特性。

◆ 母胎妊娠轉移

在食物接觸TiO2 E171顆粒的情況下，在志愿者組中觀察到，在攝入后數(shù)小時內這些顆粒在血液中吸收。一些研究報告，通過口服或靜脈途徑手術，TiO2 NP存在母胎妊娠轉移，并且這些轉移積聚在肝臟、睪丸和大腦等不同器官中，導致后代認知功能紊亂和腸道微生物群失調。

也有研究認為懷孕期間攝入TiO2 NP會導致后代成年期的大腦功能紊亂，學習和記憶困難，以及與自閉癥譜系相關的顯著行為缺陷。這些變化可能與在海馬和大腦皮層變化有關，這兩個區(qū)域都與腦腸雙向軸的調節(jié)有關。

Fournier等人認為在懷孕前三個月吸入TiO2或細顆粒材料（PM 2.5）等納米材料會增加兒童期的血壓。

添加劑混合物

不同食品添加劑的混合物會導致細菌發(fā)酵的減少，從而導致短鏈脂肪酸的數(shù)量減少。見下表。

Abiega-Franyutti P et al., Toxicology. 2021

03

食品添加劑如何導致疾病發(fā)生？

接下來針對不同添加劑從以下方面機制來闡述其對微生物群腸-腦軸的影響：

微生物群失調、炎癥、記憶、神經(jīng)毒性、腦信號效應

著色劑 

關鍵詞： 短鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質、血清素、組織損傷、性別

當蘇丹III被嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌降解時，苯胺被釋放（注：苯胺與毒性和癌變有關，在脾臟中誘導硫脂過氧化和蛋白質氧化）。施用這些食用色素時，產氣莢膜梭菌、鼠李糖乳桿菌和糞腸球菌的生長減少，促進體內的炎癥過程。

◆ 誘惑紅和莧菜紅可能增加癌癥易感性

誘惑紅和莧菜紅的組合會導致釀酒酵母暴露的遺傳毒性。這種酵母在生物失調中起著重要作用，因為它能夠在體內產生促炎和抗炎細胞因子（IL's）。此外，體內食用色素的存在能夠引起微生物群構成的變化。其中一種修飾導致短鏈脂肪酸的減少，可能有助于降解食用色素。短鏈脂肪酸是調節(jié)炎癥和控制腸道通透性的基礎。因此，結合起來，釀酒酵母和短鏈脂肪酸作為炎癥調節(jié)劑發(fā)揮著基本作用。低水平的短鏈脂肪酸可能是結腸細胞毒性和遺傳毒性的危險因素，增加癌癥易感性。

◆ 檸檬黃和誘惑紅——短鏈脂肪酸減少，降低抗炎

另一項研究報告了短鏈脂肪酸的產量減少，特別是丁酸、丙酸和乙酸。在這項研究中，樣本取自人類糞便培養(yǎng)物，與誘惑紅和檸檬黃一起孵育。著色劑降解更快（6小時），乙酸和丙酸鹽的產量減少27%。因此，過量食用檸檬黃和誘惑紅會導致短鏈脂肪酸的減少，從而降低體內的抗炎作用。

許多研究提到，食用色素在兒童期造成的傷害比成人期更大，尤其是在組織損傷方面。

許多含有色素的食品（比如糖果），對兒童更具吸引力。再比如，前面我們已經(jīng)知道乳制品中也含有色素，其效果可能會積累到體內。

2009年的一項研究，誘惑紅和莧菜紅的組合減少了神經(jīng)前體細胞。這些色素在嬰兒體內大量存在，會對寶寶造成比成人更大的傷害。兒童可能會出現(xiàn)注意力缺陷和多動癥（ADHD）以及過敏等癥狀。

◆ 復合偶氮著色劑——組胺升高，多動癥

此外，2010年的研究中，大量使用復合偶氮著色劑會促進兒童體內組胺水平的升高。還觀察到，當兒童接觸高水平的食用色素時，HNMT T939C和HNMT Thr105Ile基因會發(fā)生改變，從而產生一種比正常量釋放更多組胺的多態(tài)性，這也與多動癥癥狀有關。

◆ 混合色素導致海馬受體受損，與學習和記憶有關

海馬中的NRB2B受體與記憶和學習過程有關。盡管如此，已經(jīng)觀察到懷孕大鼠暴露于混合色素會導致其后代海馬NR2B受體受損，這些受體參與學習和記憶過程。

◆ 色素對男女影響不一

色素在女性和男性群體中產生不同的效果。雌性降低NR2B受體表達，而雄性增加。雄性大鼠nAChR-alfa4亞基減少，而雌性大鼠無相對差異。

◆ 高劑量檸檬黃——氧化應激增加

2011年的一項研究觀察到，當服用高劑量檸檬黃(170?700 mg/kg, ADI0?10mg/kg/day)時，Sprague-Dawley大鼠大腦中的氧化應激水平增加。這被認為是由于腸道微生物群在降解偶氮染料時釋放的自由基抑制ATP的形成。當ATP不可用時，細菌失去合成神經(jīng)遞質的能力，并導致氧化應激增加。這歸因于脂質過氧化和氧化反應的產生。

◆ 誘惑紅過量——無損傷or改變大腦的組織學？

觀點一：過量無損傷

雖然世衛(wèi)組織/糧農組織JEFCA ADI對誘惑紅的建議為0.7 mg/kg/天，但給CD1小鼠服用高劑量(2000 mg/kg)的誘惑紅時，沒有觀察到損傷。因此，推測給藥劑量過高，因此受試者無法吸收食用色素。

觀點二：過量有損傷

2016年的一項報告認為，每天食用誘惑紅會增加神經(jīng)遞質的總含量并改變大腦的組織學，但會按面積減少特定的神經(jīng)遞質。例如，低水平的神經(jīng)遞質是5-羥色胺、GABA和組胺，特別是海馬和腦干。

此外，2018年的一項研究觀察到，當小鼠組暴露于誘惑紅時，負責維持空間記憶、決策、計劃和其他認知行為的前額葉皮層減少。此外，大鼠的膠質細胞數(shù)量和樹突狀細胞長度也有所減少；這是由于口服高劑量誘惑紅（70 mg/kg）所致。

食用色素會改變微生物群從而使短鏈脂肪酸水平發(fā)生變化，短鏈脂肪酸通過迷走神經(jīng)與多巴胺和血清素的產生相互作用，這有助于與大腦的相互作用。因此，短鏈脂肪酸、NRB2R、NOD2和Th12細胞的正確功能和水平對于身體保持體內平衡至關重要。人工色素的不當使用造成這些過程的出現(xiàn)故障，導致通過身體的重要途徑發(fā)生改變，如體內平衡、記憶、腦軸和免疫平衡等出現(xiàn)變化，可能與未來神經(jīng)退行性疾病、行為改變和時間記憶喪失的發(fā)展有關。

甜味劑 

關鍵詞： 糖尿病、菌群失調、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、產丁酸菌、短鏈脂肪酸、酮體、天然甜味劑、抗癌降壓、脂多糖

甜味劑種類很多，也包括人工甜味劑和天然甜味劑，它們的影響并不相同?？偟膩碚f，天然甜味劑更加安全可靠，人工甜味劑的攝入量盡量不超出一定范圍。

◆ 人工甜味劑的高攝入與糖尿病相關

現(xiàn)在許多人為了避免熱量攝入食用許多甜味劑，研究表明，雖然沒有熱量攝入，但它會進一步惡化II型糖尿病。

2014年Suez等人探索了人工商業(yè)甜味劑的作用，如Sucrazit（5%糖精，95%葡萄糖）、Sucralite（5%三氯蔗糖）、Sweet'n Low Gold（4%阿斯巴甜）、J.T.Baker（10%葡萄糖）、Sigma-Aldrich（10%蔗糖）在微生物群腸道軸中的作用。這些作者認為，由于II型糖尿病相關微生物群的增多，如擬桿菌過多和梭狀芽胞桿菌的減少，導致血清素的產生減少并分解炎癥調節(jié)，這些可能導致胰島素抵抗。

2017年也發(fā)現(xiàn)了類似的結果，結果顯示，在給雄性大鼠喂食HHS和HHF飲食的情況下，炎癥標志物和胰島素及葡萄糖抵抗升高，這表明高攝入可導致糖尿病或肥胖。

另一項研究集中于幾種甜味劑，對人工甜味劑和天然甜味劑進行了比較。結果表明，人工甜味劑誘導代謝性內毒素血癥，當腸上皮增加其通透性，脂多糖(LPS)開始進入血液時，血液中的LPS激活TLR-4，隨后會增加炎癥水平。同一項研究發(fā)現(xiàn)，非熱量甜味劑導致酮體的產生，這可以解釋胰島素抵抗以及其他研究中顯示的非熱量甜味劑與2型糖尿病的關聯(lián)。

◆ 天然甜味劑——蜂蜜降低炎癥反應

蜂蜜已證明可促進微生物群的多樣性，發(fā)現(xiàn)動物雙歧桿菌的含量較高，與脂肪組織減少有關，而Butyricoccus pullicaecorum是一種與丁酸鹽的高產量相關的細菌，這意味著蜂蜜可以調節(jié)免疫系統(tǒng)，降低炎癥反應，同時減少脂肪組織。

◆ 天然甜味劑——甜菊醇抗癌降壓控糖（僅成年人）

此外，甜菊醇是甜葉菊植物中積累的另一種甜味劑。當甜菊醇處于高純狀態(tài)時，它已被證明對亞健康人有益。眾所周知，它具有抗癌特性，能夠降低收縮壓、血糖控制和對肝臟的積極作用。盡管慢性病患者的情況也是如此，但健康兒童似乎沒有相同的反應。

已經(jīng)證明長期食用甜菊醇會導致兒童腸道失調。由于這些原因，粗甜葉菊提取物和甜葉菊葉尚未被FDA批準為食品添加劑。甜葉菊與腸易激綜合征相關，可改變腸道微生物群組成，降低伏隔核酪氨酸羥化酶和多巴胺轉運體mRNA水平。（注：伏隔核是一組波紋體中的神經(jīng)元，在大腦中獎賞，快樂，上癮，恐懼等活動中起重要作用）

◆ 非熱量甜味劑的攝入量是否在安全范圍？

Lobach等人在2019年的一篇文章指出，當時發(fā)表的關于非熱量甜味劑影響的證據(jù)不足以證明非熱量甜味劑改變腸道微生物群。如當時公布的，這些指控是不正確的，因為在他們的調查中，有幾篇文章使用了FDA聲明為安全的劑量，F(xiàn)DA聲明三氯蔗糖的每日攝入量為5 mg/kg/天，糖精為15 mg/kg/天，阿斯巴甜為50 mg/kg/天（食品和藥物管理局，2018年），除此之外，大多數(shù)人并不尊重每日攝入量。

◆ 混合甜味劑可能致癌

甚至更多的商業(yè)甜味劑不僅有一種添加劑，例如，Sweet'n Low，使用葡萄糖、麥芽糊精、乙?；前吠狵、阿斯巴甜和二氧化硅混合物，據(jù)報道，它們可能是致癌劑。

◆ 部分人工甜味劑中成分對人體的影響說法不一

此外，Sucrazit含有糖精鈉、碳酸氫鈉和富馬酸。眾所周知，富馬酸與多發(fā)性硬化癥狀的減輕有關，此外，已經(jīng)證明有機酸與胃腫瘤的形成有關。應進一步研究乙酸鹽的作用，各研究結果不一致，一些文章指出，這種短鏈脂肪酸調節(jié)免疫系統(tǒng)，而另一項研究表明，乙酸鹽在刺激時具有促炎特性。

◆ 人工甜味劑導致菌群失調的原因，脂多糖升高

雖然有以上許多關于天然和人工甜味劑對肥胖、糖尿病和代謝綜合征的影響的研究，但對于甜味劑引起的微生物群變化對記憶，神經(jīng)毒性和腦信號的影響知之甚少或幾乎一無所知。

鑒于此，2020年一項研究報告稱，食用不同類型的人工甜味劑會導致外周脂多糖（革蘭氏菌的細胞壁主要成分）水平升高，這將在一定程度上解釋菌群失調。

外周LPS可增加下丘腦室旁核（PVN）促炎性IL-1β、iNOS mRNA、NO2和CRF基因的水平。外周LPS雖不能穿過血腦屏障，但由于外周LPS到達血腦屏障，可以增加大腦對蔗糖的吸收；此外，它們可以增加蔗糖滲透。

對甜味劑在這個意義上的效果研究評估極少，未來可以考慮評估這一方面。

乳化劑 

乳化劑會導致菌群失調和炎癥，也影響焦慮水平，其影響存在性別差異，但在這一類別中，乳化劑在這方面的效果評估才剛剛開始。

關鍵詞： 腸道屏障厚度、腸道炎癥、短鏈脂肪酸、性別、瘤胃球菌、變形菌門、擬桿菌、厚壁菌、梭狀芽孢桿菌、伯克霍爾德菌、韋榮球菌、糞球菌

腸道微生態(tài)失調與腸道炎癥高度相關，這是因為腸道微生物群在體內具有免疫調節(jié)作用。腸粘膜厚度減少，擬桿菌目和疣菌目減少，以及瘤胃球菌數(shù)量增加。Ruminococcus gnavus增加粘液層，減少這些細菌會導致粘液層厚度減少。該菌也會增加腸道炎癥的易感性。

給小鼠服用P80，腸道屏障厚度的減少，粘液層提供結腸保護的Muc 2水平降低。因此可以得出結論，Muc 2水平的降低可導致促炎性結腸疾病。

一項體外研究采用粘膜人體模擬物，使用CMC和P80，發(fā)現(xiàn)代謝疾病和人類宏基因組之間的關聯(lián)。

◆ 乳化劑的影響存在性別差異

例如，當給小鼠服用羧肟酯纖維素（CMC）和聚山梨酯80（P80）時，雄性和雌性之間存在社會行為差異。據(jù)報道，男性焦慮水平增加，而女性社交行為減少。兩者均表現(xiàn)為腸道失調，表明微生物群腸腦軸的調節(jié)受到微生物的影響。

使用乳化劑時，細菌種類的減少和增加也很明顯。例如，雄性小鼠表現(xiàn)出厚壁菌門、Oscillospria、糞球菌屬減少；擬桿菌、伯克霍爾德菌、梭狀芽孢桿菌和韋榮球菌屬數(shù)量增加。因此，雄性可能減少了厚壁菌產生的短鏈脂肪酸數(shù)量；擬桿菌產生的5-羥色胺數(shù)量減少可能與焦慮水平增加有關，由梭菌調節(jié)的炎癥增加。

而在雌性小鼠中，擬桿菌、Sphingomondales、Sphingomonas、瘤胃球菌減少，包括短鏈脂肪酸在內的代謝物數(shù)量也有所減少。

但女性的炎癥反應比男性少，因為女性增加了能減輕炎癥反應的厭氧菌、變形菌門、梭狀芽孢桿菌和伯克霍爾德菌的數(shù)量。這可以解釋兩性之間的社會行為差異。但是，關于許多其他乳化劑的效果，仍然缺少很多信息。

防腐劑 

關鍵詞： 免疫抑制、菌群失調、炎癥、屏障厚度、血清素

關于防腐劑對腸道微生物群腦軸影響的信息并不多。在過去15年中，僅發(fā)現(xiàn)2019年的兩篇文章在體外和體內樣本中發(fā)現(xiàn)證實，苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀的混合物降低了厚壁菌的數(shù)量，同時增加了疣微菌門、變形菌門和擬桿菌的數(shù)量。

厚壁菌對微生物群的作用是在碳水化合物降解時產生短鏈脂肪酸。因此，混合的防腐劑可能導致短鏈脂肪酸的減少，從而導致免疫系統(tǒng)抑制、失調和炎癥。然而，事實上，隨著防腐劑的存在，疣微菌門的數(shù)量增加，有助于增厚腸粘膜屏障，而擬桿菌的增加也增加了血清素的產生。

此外，在體內防腐劑研究中，將苯甲酸鈉、硝酸鈉和山梨酸鉀施用于NOD2缺陷和野生型小鼠。盡管在兩種類型的小鼠（野生型和NOD2敲除）中都觀察到了微生態(tài)失調，但當NOD2缺陷小鼠服用防腐劑時，情況最為嚴重，這表明NOD2在調節(jié)微生物群水平方面起著重要作用。

NOD2的增加可能導致過度炎癥， 但當NOD2受到調節(jié)時，它可以在免疫系統(tǒng)建模中發(fā)揮重要作用。另一方面，NOD2的減少并不意味著沒有任何炎癥，相反，免疫系統(tǒng)中的不同機制可能導致炎癥，例如Th1細胞、Il-1、Il-6或其他促炎癥標記物。 

納米顆粒 

關鍵詞： 炎癥、緊密蛋白、腸道通透性、神經(jīng)肽、活性氧、DNA損傷、腫瘤誘導、學習和記憶缺陷及焦慮、放線菌、血清素、血腦屏障、胎盤屏障

2019年的一項研究，以不同劑量向小鼠施用TiO2 NP。觀察到代謝物的變化，如乙酸鹽的減少和三甲胺的增加。已知乙酸鹽可保持粘液層的厚度，而高水平的三甲胺可導致動脈粥樣硬化，增加導致高血壓的風險。TiO2 NP還導致muc 2表達減少，導致炎癥以及結腸中巨噬細胞的增加。

此外，當向小鼠施用SiO2 NP和E171時，緊密連接蛋白1（Tjp1）和閉塞蛋白的表達減少，這些緊密連接蛋白的減少增加了腸道通透性，這可能導致腸道炎癥。

后來的研究指出，當施用TiO2 NP時，諸如Sstr1和Sstr2（生長激素受體）等神經(jīng)肽減少，而施用SiO2NP時，神經(jīng)肽Sstr2和Vipr 1似乎增加，因此應進一步研究該問題。

在給小鼠施用TiO2時發(fā)現(xiàn)活性氧（ROS）增加，以及DNA損傷和腫瘤誘導，需要注意的是NP的大小不同（148、36、28 nm），有不同程度的損害，因此有必要注意NP的大小來評估產生的損害。

雖然有很多關于食品NP對微生物群和消化系統(tǒng)的影響的研究，但仍然沒有足夠的信息來理解其影響，不過納米技術已經(jīng)被用于研究、診斷和治療大腦中的疾病。

◆ Ag NP 導致學習和記憶缺陷及焦慮

在Sprague-Dawley大鼠暴露于（1?10 mg/kg）的銀NP，證明銀（Ag NP）促進星形膠質細胞的核收縮和細胞質腫脹，并擴大微血管內皮細胞核。然而，也有研究表明，銀NP導致雄性大鼠的學習和記憶缺陷以及焦慮樣行為，盡管在腸道或大腦中未發(fā)現(xiàn)組織病理學變化。

◆ ZnPO NP使放線菌減少，引起焦慮，記憶下降

此外研究表明，氧化鋅納米顆粒ZnPO NP可減少腸道微生物群中的放線菌數(shù)量，增加焦慮水平以及學習、記憶和運動功能障礙。已知放線菌可下調腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的基因表達。（注：BDNF是一種信號通路的激活劑，可增加腦細胞的突觸可塑性，獲得更好的海馬記憶和學習功能）

而第二項研究表明，在無病原體的小鼠模型中口服TiO2 NP，測量了血清素水平，以了解記憶和運動能力喪失是否與血清素水平的變化有關，但沒有顯示出變化。這表明血清素與運動能力損害無關。

有學者認為，對自主活動的影響是由興奮的腸道神經(jīng)元引起的，這些神經(jīng)元可以通過微生物群-腸-腦軸影響大腦。

◆ 一些納米顆粒可能穿過血腦屏障影響大腦

一些納米顆粒，如TiO2、SiO2、Au或Ag-NP能夠穿過小鼠和大鼠的血腦屏障，導致NP可能在大腦中積聚，特別是在海馬和大腦皮層。還注意到NP能夠在胃腸道中積聚。NP可干擾腸內分泌細胞粘附，導致腸道通透性增加，NP對血腦屏障有相同的作用，使NP有可能通過血腦屏障，一旦通過屏障，很難將其從大腦中排出，導致NP的積累。因此，長期攝入NP可導致多種腦功能紊亂，如氧化應激、炎癥、學習和記憶喪失，甚至可能誘發(fā)腦疾病，但必須進行更多的研究來證實這一點。

◆ 納米粒效應——胎盤屏障改變

此外，懷孕期間的納米粒效應可能是母親和胎兒的最大風險之一，胎盤屏障可能會改變。

含有納米顆粒的食品、藥品、牙膏和化妝品的數(shù)量不斷增加，有必要深入研究接觸這些物質的影響，而不僅僅是對食用NP的人，應明確警告孕婦在食物中的這些顆粒的含量，以考慮在懷孕期間的安全性，并避免孩子成年后出現(xiàn)與腸道大腦微生物軸的功能相關的疾病。

其他食品添加劑

還有其他種類的食品添加劑，如增味劑、抗氧化劑、pH調節(jié)劑，其對大腦的影響值得評估。從這個意義上說，2019年的一項研究指出維生素、益生菌、纖維、多酚、鋅和鐵在利用腸道微生物群-腦軸保持大腦健康方面的作用。在這方面，沒有關于抗氧化劑的負面影響的報道。

然而，在微生物群中還有其他具有負面影響的食品添加劑。最近一項關于銅對腸道微生物群和代謝組的影響的研究表明，Sprague-Dawley大鼠接觸銅會降低益生菌的豐度和厚壁菌/擬桿菌的比例，從而改變脂肪代謝和腸道炎癥相關細菌的豐度。

◆ 味精如何影響大腦？

味精是一種風味增強劑，用于食物提升鮮味，但對大腦有負面影響。研究表明谷氨酸在腸-腦軸中的重要性，谷氨酸能夠通過刺激腸道中的谷氨酸受體來激活迷走神經(jīng)，這反過來又激活迷走神經(jīng)傳入纖維，它會導致孤束中的尾核，不同的神經(jīng)纖維輻射到大腦的不同部分，如下丘腦、大腦皮層和杏仁核，這是直接或間接的。

特別是在攝入味精時，下丘腦的四個區(qū)域受到刺激；內側視前區(qū)、外側下丘腦區(qū)、背內側核、杏仁核。

在給大鼠服用味精時，會產生特定的蛋白質，例如，下丘腦中的內側視前區(qū)（mPOA）和背內側核（DMH），參與體溫調節(jié)；下丘腦外側區(qū)（LHA）和腦室旁核（PVN），也位于下丘腦，它們調節(jié)食物能量和腸道內穩(wěn)態(tài)。由此表明谷氨酸通過專用腸道受體的信號傳導影響多種生理功能，包括通過腸-腦通路的腸道功能和能量穩(wěn)態(tài)。

雖然看起來味精對人體有影響，但這也不能說，味精就不能吃了，即便是味精不吃，一些醬油里面也大量添加谷氨酸鹽，我們很難完全避免它。只要不過量攝入，世界衛(wèi)生組織和 FDA 都表明它是安全的。（EFSA：谷氨酸及其鹽的安全攝入量是30mg/kg/d。相當于對于一個 60 公斤的成年人，每天不超過 1.8 克）

04

結 語

綜上我們可以看到，食品添加劑是一把雙刃劍。一方面它可以改善食品的色香味，調整營養(yǎng)結構，改進加工條件，延長食品的保存期，在維護食品安全方面發(fā)揮重要作用；另一方面若使用不當將帶來一定風險，可能對微生物群造成影響從而不利于健康。減少食品添加劑的方式詳見附錄。

總而言之，由食品添加劑促進的腸道微生物群變化與導致許多疾病之間已建立了明確的聯(lián)系，當然，長期食用食品添加劑對微生物群腸腦軸及其病理學的影響還需要進一步研究。

附錄：減少添加劑攝入的方式

我們日常生活中，也幾乎不太可能完全避免食品添加劑，以下方式可盡量減少食品添加劑的攝入。

正確認識食品添加劑

我們需要以正確的心態(tài)選購食品，避免過度追求食品的外觀，包括色澤等。

查看食品成分

適當查看食品包裝上的成分表，逐漸養(yǎng)成習慣，增強食品安全意識。（可參考本文第一章節(jié)的表格）

限制加工食品的攝入量

糖果、薯片等色澤鮮艷或各種美味的加工食品常常會誘惑你，而這些食物中往往會有許多添加劑，盡可能不多吃這些，也是在控制添加劑的攝入。

吃健康原始的食物

蔬菜和水果，以及其他植物性食物。想吃零食的時候，或許可以吃個新鮮水果代替，解饞的同時也限制了添加劑的攝入。

自己烹飪食物

自己做飯一般添加劑會比外面吃的少，可以盡量避免防腐劑、著色劑、肉味提味劑等，調料能在更加可控的范圍內。

主要參考文獻：

Abiega-Franyutti P, Freyre-Fonseca V. Chronic consumption of food-additives lead to changes via microbiota gut-brain axis. Toxicology. 2021 Oct 25;464:153001.

Inan-Eroglu, E., Ayaz, A., 2019. Effects of food additives on gut microbiota: friend or foe? Nutr. Food Sci. 49, 955–964.

Chassaing, B., de Wiele, T.V., Bodt, J.D.,Marzorati, M., Gewirtz, A.T., 2017. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut 66,1414–1427. 

Diao, J., Xia, Y., Jiang, X., Qiu, J., Cheng, S., Su, J., Duan, X., Gao, M., Qin, X., Zhang, J., Fan, J., Zou, Z., Chen, C., 2021. Silicon dioxide nanoparticles induced neurobehavioral impairments by disrupting microbiota-gut-brain axis. J. Nanobiotechnol.

International Food Information Council (IFIC) and U.S. Food and Drug Administration (FDA)

November 2004; revised April 2010

Rosas-Villegas, A., Sanchez-Tapia, M., Avila-Nava, A., Ram?rez, V., Tovar, A., Torres, N., 2017. Differential effect of sucrose and fructose in combination with a high fat diet on intestinal microbiota and kidney oxidative stress. Nutrients 9, 393

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