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藥物性肝損傷診治指南

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月11日 19:10

近期，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布《藥物性肝損傷診治指南》一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。

背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。TCM 是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM 是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

DILI 是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

美國于 2003 年創(chuàng)立了 DILI 協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004 年啟動(dòng)了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）。2012 年發(fā)布了 LiverTox 網(wǎng)站（http://www.livertox.nih.gov），2014 年美國胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）基于有限證據(jù)出臺(tái)了全球首個(gè)針對(duì)特異質(zhì)型 DILI（IDILI）的臨床指南。

我國于 2014 年發(fā)布了中國 HepaTox 網(wǎng)站（http://www.hepatox.org）。LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站分別記錄了近 700 種和 400 余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。

近年來國內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的 DILI 相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對(duì) DILI 的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。

本指南適用于固有型 DILI（intrinsic DILI，InDILI）和 IDILI 的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及 DILI 臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著 DILI 研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。

本指南采用 GRADE 系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表 1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表 2）進(jìn)行評(píng)估。

在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

流行病學(xué)

1. 發(fā)病率和流行趨勢

在發(fā)達(dá)國家，DILI 發(fā)病率估計(jì)介于 1/100000～20/100000 或更低。2002 年法國報(bào)道 DILI 年發(fā)病率約為 13.9/100000，2013 年冰島報(bào)道 DILI 年發(fā)病率約為 19.1/100000。

我國目前報(bào)道的 DILI 發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者，其中急性 DILI 約占急性肝損傷住院比例的 20%；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模 DILI 流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚 DILI 在人群中的確切發(fā)病率。

我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用 TCM-NM-HP-DS 等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和 DILI 的認(rèn)知尚不夠，因此 DILI 發(fā)病率有逐年升高趨勢。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR 報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等，使得 DILI 的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異。

2. 引起 DILI 的藥物

已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見 LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致 DILI 的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 最主要的原因。TCM-NM-HP-DS 或 HDS 作為 DILI 的病因在全球越來越受到重視。2013 年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國 HDS 占 DILI 病因的 16%，美國 DILIN 數(shù)據(jù)顯示 HDS 占 DILI 病因的 20% 以上。

國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。

國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的 TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。我國中成藥被要求按照《藥品注冊管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市?！端幍洹芬?guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。

雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的 TCM-NM 而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的 TCM-NM 和民間 TCM 驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且 HP-DS 更是易于購得。

在美國，絕大多數(shù) HDS 未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市。以上因素均增加了濫用 TCM-NM-HP-DS 或 HDS 引起 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求 HDS 應(yīng)嚴(yán)格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊后方可上市。

3. 危險(xiǎn)因素

（1）宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。

遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與 DILI 相關(guān)。不同種族的患者對(duì) DILI 的易感性可能存在差異。

非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有 DILI 的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

①年齡：高齡可能是 DILI 的重要易感因素。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其 DILI 發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因素。

②性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn) 。TCM-NM-HP-DS 引起的肝損傷在女性中也更多見。

③妊娠：妊娠期 DILI 常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU 可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA 已給予黑框警示。

④基礎(chǔ)疾病：有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易發(fā)生 DILI 的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加 ART 或抗結(jié)核藥發(fā)生 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些 DILI 的易感因素，也是影響 HIV 感染者 DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。

自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì) DILI 的易感性，特別是使慢性 DILI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病是某些藥物引起 DILI 的易感因素，有研究提示糖尿病與 DILI 嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性 DILI 的可能危險(xiǎn)因素。

（2）藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響 DILI 的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上 DILI 風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或 APAP 等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI 的發(fā)生率將增加。

中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加 DILI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

（3）環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起 DILI 的風(fēng)險(xiǎn) ]。吸煙對(duì) DILI 易感性的影響尚不清楚。

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。

適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn) DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。

例如，1968～1971 年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)，201 例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常，即為耐受；有 3 例在療程中曾出現(xiàn)血清 ALT 升高達(dá) 15～30 ULN，伴 TBil＞3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至 1 年時(shí)檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。

在他克林和其他一些藥物的臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。

發(fā)病機(jī)制

DILI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和 / 或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測，也稱固有型 DILI。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素 P450 等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP 結(jié)合盒 B11 等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 1B1 等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常，而 HLA 的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì) DILI 的易感性。

藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡。持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn) DILI 進(jìn)展。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生。

適應(yīng)性免疫攻擊可能是 DILI 的最后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答。

此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo) IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是 DILI 發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。

外源性炎癥既是 DILI 的獨(dú)立易感因素，也是促使 DILI 進(jìn)展的因素；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使 DILI 進(jìn)展。最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）。肝損傷啟動(dòng)后，若 RTR 缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若 RTR 及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR 是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素。

DILI 的病理

DILI 損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。

在某些 DILI 病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù) DILI 病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。

損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷。

由于 DILI 病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。

DILI 的臨床分型和表現(xiàn)

1. DILI 的臨床分型

（1）固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型 DILI 具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型 DILI 已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。多種藥物可引起 IDILI。

IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性 DILI 和遺傳特異質(zhì)性 DILI。

免疫特異質(zhì)性 DILI 有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后 1～6 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為 AIH 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。

遺傳特異質(zhì)性 DILI 通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá) 1 年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷。

（2）急性 DILI 和慢性 DILI 是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定義為：DILI 發(fā)生 6 個(gè)月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

在臨床上，急性 DILI 占絕大多數(shù)，其中 6%～20% 可發(fā)展為慢性。有研究顯示，急性 DILI 發(fā)病 3 個(gè)月后約 42% 的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪 1 年約 17% 的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常。膽汁淤積型 DILI 相對(duì)易于進(jìn)展為慢性。

（3）肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。

由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種 DILI 的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥ 3 ULN，且 R ≥ 5；②膽汁淤積型：ALP ≥ 2 ULN，且 R ≤ 2；③混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2＜R＜5。若 ALT 和 ALP 達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為「肝臟生化學(xué)檢查異?！?。R＝（ALT 實(shí)測值 /ALT ULN）/（ALP 實(shí)測值 /ALP ULN）。

在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算 R 值，有助于更準(zhǔn)確地判斷 DILI 的臨床類型及其演變。新近有研究提出「新 R 值（new R, NR）」，與 R 的不同是取 ALT 或 AST 兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算。膽汁淤積型 DILI 約占 DILI 總數(shù)的 30%，有認(rèn)為此估算可能偏低 [69]。

肝血管損傷型 DILI 相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征 / 肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德 - 基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。

致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及 ART 等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD 與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起。土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年來我國已報(bào)道 100 余例。

應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。

（4）DILI 相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤

2. DILI 的臨床表現(xiàn)

急性 DILI 的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。

少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。

慢性 DILI 在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH 樣 DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn) SOS/VOD 及肝臟腫瘤等。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù) DILI 患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5%）。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。

血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷 DILI 的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清 ALT 的上升較 AST 對(duì)診斷 DILI 意義可能更大，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性 DILI 患者 ALT 可高達(dá)正常值上限 100 倍以上，但也應(yīng)注意某些 DILI 未必出現(xiàn)血清 ALT 顯著上升，如 50% 服用他克林的患者可表現(xiàn)為 ALT 輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。

對(duì)于 ALP 升高，應(yīng)除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 對(duì)膽汁淤積型 / 混合型 DILI 的診斷靈敏性和特異性可能不低于 ALP。

血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥ 1.5 判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。

2. 影像檢查

急性 DILI 患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性 ALF 患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性 DILI 患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對(duì) SOS/VOD 的診斷有較大價(jià)值，CT 平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等。超聲、CT 或 MRI 等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型 DILI 與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。

3. DILI 新的生物標(biāo)志物

理想的 DILI 生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床 DILI，提高臨床 DILI 的診斷率，區(qū)分 DILI 的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性 DILI，幫助判斷 DILI 的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清 ALT、ALP、TBil 以及 INR，盡管可幫助判斷 DILI 嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì) DILI 診斷缺乏特異性。

近年報(bào)道多種新的與 DILI 相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白 18 片段（CK-18Fr），可溶性 Fas 和 FasL（sFas/sFasL），可溶性 TNF-α和 TNF 受體（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性 TNF 相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）；

與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長 CK-18（CK-18FL），高遷移率族 B1 蛋白（HMGB1），miR-122 等微小 RNA；線粒體特異性生物標(biāo)志物；針對(duì) CYPs 等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物；反映對(duì) DILI 易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如 HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性。但上述標(biāo)志物對(duì) DILI 診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。

目前發(fā)現(xiàn)吡咯 - 蛋白加合物是診斷土三七引起 SOS/VOD 的重要生物標(biāo)志物，APAP 有毒代謝產(chǎn)物 N- 乙?；?- 對(duì) - 苯醌亞胺（NAPQI）和 APAP- 蛋白加合物是診斷 APAP-DILI 的特異性生物標(biāo)志物。

4. 病理組織學(xué)檢查

經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診 DILI 或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。

診斷和鑒別診斷

當(dāng)前，DILI 的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。

1. 診斷要點(diǎn)

（1） DILI 發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立 DILI 診斷至關(guān)重要。

（2）當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的 DILI 易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。

DILI 患者中既往有肝病史者超過 6%；而既往有肝病史的患者約 1% 可出現(xiàn) DILI。如 HBV 或 HCV 感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是 IBD 合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的 DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。

因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的 DILI 發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。

（3）鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)），此后可自行完全恢復(fù)。

為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于 2011 年將 DILI 的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況 [104]：①ALT ≥ 5 ULN；②ALP ≥ 2 ULN，特別是伴有 5′- 核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；③ALT ≥ 3 ULN 且 TBil ≥ 2 ULN。需要指出，此非 DILI 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。

（4）下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：①經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診 DILI，尤其是 AIH 仍不能排除時(shí)；②停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；③停用可疑藥物 1～3 個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的 50% 或更低；④懷疑慢性 DILI 或伴有其他慢性肝病時(shí)；⑤長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

2. 因果關(guān)系評(píng)估方案

DILI 的診斷評(píng)估方案主要有 Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）。RUCAM 由 CIOMS 在 1989 年首次推出，1993 年修改完善（稱為 Danan 方案）。曾有過多種評(píng)估法，實(shí)踐證明，RUCAM 仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI 診斷工具。

其特點(diǎn)是：①不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；②主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；③對(duì)不同類型 DILI 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。

有評(píng)估認(rèn)為 Maria & Victorino 評(píng)估法和 Naranjo 計(jì)分系統(tǒng)均遜于 RUCAM。2004 年日本學(xué)者提出在改良 RUCAM 基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱 LTT，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國 FDA 批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于 2007 年推出一簡要方案，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型 DILI 混淆計(jì)分，并對(duì) R 值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕?/p>

最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP），因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為 DILI 臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM 和 SEOP 之間的評(píng)估一致率存在差異。

本指南推薦采用 RUCAM 量表（附表 3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：①用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；②病程長短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；③危險(xiǎn)因素；④合并應(yīng)用的其他藥物；⑤肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。

對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了 RUCAM 量表已列出的 AIH、PBC、PSC、CHB 和 CHC 等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的 IgG4 膽管炎等疾病。⑥藥物以往的肝毒性信息；⑦藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診 DILI 的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。

RUCAM 量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為 5 級(jí)。極可能（Highly probable）：＞8 分；很可能（Probable）：6～8 分；可能（Possible）：3～5 分；不太可能（Unlikely）：1～2 分；可排除（Excluded）：≤ 0 分。

SEOP 評(píng)估結(jié)果分為 6 級(jí)。明確 (Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能 (Highly likely)：量化可能性 75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能 (Probable)：量化可能性 50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關(guān)系；可能 (Possible)：量化可能性 25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能 (Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足 (Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。

3. 診斷流程

DILI 的診斷流程參見圖 2。

圖 2.png

4. DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國際上通常將急性 DILI 的嚴(yán)重程度分為 1～5 級(jí)。美國 DILIN 前瞻性研究對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：

0 級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。

1 級(jí)（輕度肝損傷）：血清 ALT 和 / 或 ALP 呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL 或 42.75 μmol/L），且 INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。

2 級(jí)（中度肝損傷）：血清 ALT 和 / 或 ALP 升高，TBil ≥ 2.5 ULN，或雖無 TBil 升高但 INR ≥ 1.5。上述癥狀可有加重。

3 級(jí)（重度肝損傷）：血清 ALT 和 / 或 ALP 升高，TBil ≥ 5 ULN（5 mg/dL 或 85.5 μmol/L），伴或不伴 INR ≥ 1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長。

4 級(jí)（ALF）：血清 ALT 和 / 或 ALP 水平升高，TBil ≥ 10 ULN（10 mg/dL 或 171 μmol/L）或每日上升 ≥ 1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR ≥(2)0 或 PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)①腹水或肝性腦?。换颌谂c DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭。

5 級(jí)（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。

5. DILI 的規(guī)范診斷格式

完整的 DILI 診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：

藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9 分（極可能），嚴(yán)重程度 3 級(jí)。

藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7 分（很可能），嚴(yán)重程度 2 級(jí)。

6. 鑒別診斷

（1）鑒別診斷要點(diǎn)

DILI 臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立 DILI 診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ? 抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。

對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并 HBV 或 HCV 標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是 HBV 或 HCV 再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。對(duì)正在接受 ART 的 AIDS 患者，若合并 HBV 或 HCV 標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意 ART 所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意 SOS/VOD 可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

（2）與 AIH 等的鑒別

少數(shù) DILI 患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典 AIH 相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典 AIH 鑒別。

下列三種情況需特別注意：

①在 AIH 基礎(chǔ)上出現(xiàn) DILI；

②藥物誘導(dǎo)的 AIH（DIAIH）；

③自身免疫性肝炎樣的 DILI（AL-DILI)。AL-DILI 最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體 -1（LKM-1）陽性，偶 12/32

見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為 AIH 樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持 AL-DILI 的診斷。

肝組織學(xué)同樣也為鑒別 AL-DILI 和經(jīng)典 AIH 的主要手段之一，AIH 特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈「玫瑰花環(huán)」樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于 AL-DILI。

對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持 DILI 診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為 AIH。

推薦意見：

（1） DILI 臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

（2）推薦 RUCAM 因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中 DILI 臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8 分為極可能（Highly probable），6～8 分為很可能（Probable），3～5 分為可能（Possible），1～2 分為不太可能（Unlikely），≤ 0 分為可排除（Excluded）。（1B）

（3）完整的 DILI 臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）

（4）在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的 DILI、藥物誘導(dǎo)的 AIH 和伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）

（5）有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷 DILI 時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

DILI 的治療

DILI 的基本治療原則是：①及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；③根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；④ALF/SALF 等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對(duì) DILI 有更好的療效，因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等 DILI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少 DILI 的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前 3 個(gè)月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

1. 停藥

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥，約 95% 患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為 ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周。

由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT 和 AST 的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重 DILI 和 ALF 的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清 ALT 或 AST 升高 ≥ 3 ULN 而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn) TBil 和 / 或 INR 升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā) ALF/SALF 的危險(xiǎn)。

美國 FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn) DILI 的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：①血清 ALT 或 AST＞8 ULN；②ALT 或 AST＞5 ULN，持續(xù) 2 周；③ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞5；④ALT 或 AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和 / 或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。

對(duì)固有型 DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。

2. 藥物治療

重型患者可選用 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC 可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/kg/d，總療程不低于 3 d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC 是 2004 年被美國 FDA 批準(zhǔn)用來治療 APAP 引起的固有型 DILI 的唯一解毒藥物。

美國 ALF 研究小組 8 年 24 個(gè)中心 173 例非 APAP 所致 ALF 患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC 可提高早期無肝移植患者的生存率。2011 年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF 指南推薦 NAC 用于藥物及毒蕈引起的 ALF 的治療。

2014 年 ACG 的 IDILI 臨床診治指南推薦應(yīng)用 NAC 治療早期 ALF 患者。因在兒童非 APAP 引起的 ALF 隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議 NAC 用于兒童非 APAP 所致藥物性 ALF 的治療，尤其是 0～2 歲的患兒。

糖皮質(zhì)激素對(duì) DILI 的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

由于在注冊的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低 DILI 患者的 ALT 水平，我國 CFDA 最近批準(zhǔn)增加急性 DILI 為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型 DILI。

有經(jīng)驗(yàn)表明，輕 - 中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA）。有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型 DILI 有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

對(duì) SOS/VOD 早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。妊娠期 DILI 的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。

3. 肝移植

對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的 ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。

推薦意見：

（6）DILI 的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型 DILI 可停藥或減少劑量。（1A）

（7）為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA 藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：①血清 ALT 或 AST＞8 ULN；②ALT 或 AST＞5 ULN，持續(xù) 2 周；③ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞（1）5；④ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和 / 或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。（1B）

（8）對(duì)成人藥物性 ALF 和 SALF 早期，建議盡早選用 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按 50～150 mg/kg/d 給藥，療程至少 3 d。（1A）

對(duì)于兒童藥物性 ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用 NAC。（2B）

（9）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于 DILI 的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的 DILI。伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）

（10）異甘草酸鎂可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型 DILI。（1A）

（11）輕 - 中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）

不推薦 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少 DILI 的發(fā)生。（2B）

（12）對(duì)藥物性 ALF/SALF 和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

DILI 的預(yù)后

急性 DILI 患者大多預(yù)后良好。慢性 DILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型 DILI 一般在停藥 3 個(gè)月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。

韓國一項(xiàng)回顧性研究提示，213 例 DILI 患者其 30 d 短期預(yù)后不良的比例高達(dá) 13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與 30 d 短期預(yù)后的關(guān)系不大。

藥物性 ALF/SALF 病死率高。美國 DILIN 多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示，660 例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病 6 個(gè)月內(nèi)有 30 例患者接受了肝移植，32 例患者死亡，死亡病例中約 53% 與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國 ALF 研究小組收集的 133 例藥物性 ALF 患者中，3 周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為 23%，接受肝移植者生存率為 42%。

Hy's 法則對(duì)判斷 DILI 預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清 ALT 或 AST＞3 ULN 和 TBil＞2 ULN 的肝細(xì)胞性黃疸，則約 10% 可發(fā)展為 ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn) 1 例 Hy's 法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn) 2 例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的 DILI 問題。

地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000 個(gè)受試者中出現(xiàn)了 2 例符合 Hy's 法則的案例，因此未獲美國 FDA 批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn) 1 例 Hy's 案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示，R 或 NR＞5 對(duì)預(yù)測 DILI 的臨床分型和重型 DILI 均有較大幫助。

推薦意見：

（13） Hy's 法則對(duì)判斷 DILI 預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合 Hy's 法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

DILI 的預(yù)防、管理與展望

1. 預(yù)防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì) DILI 的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在 TCM-NM-HP-DS 無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI 防治形勢較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：

①對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。

②上市后嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念。我國現(xiàn)已建成擁有 34 個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、20 萬基層用戶和超過 660 萬份個(gè)案報(bào)告的國家 ADR 監(jiān)測系統(tǒng)，ADR 個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障。

③遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。

④用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測。

⑤加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì) DILI 保持警覺。

⑥加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除 TCM-NM-HP-DS 無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

如能開發(fā)出可靠的預(yù)測 DILI 的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì) DILI 的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。

2. 展望

LiverTox 和 HepaTox 等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來 DILI 研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告 - 管理 - 隨訪互動(dòng)系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)了解關(guān)于 DILI 的科學(xué)知識(shí)，充分警覺和規(guī)避 DILI 風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也將對(duì)未來 DILI 的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動(dòng)，重點(diǎn)包括：

①DILI 大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測預(yù)警系統(tǒng)。

②開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì) DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。

③應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等「組學(xué)（-omics）」技術(shù)評(píng)估 DILI 發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討 DILI 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì) DILI 發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的「DILI 易感性 BM」和「DILI 特異性 BM」，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì) DILI 進(jìn)行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

④不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問題。

⑤基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

⑥研發(fā)更適合中國人群的 DILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生 DILI 后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

⑦研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。

推薦意見：

（14）據(jù) DILI 風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）

（15）臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕 TCM-NM-HP-DS 的潛在不良反應(yīng)，促使改變其安全無毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

（16）HepaTox 網(wǎng)站和 LiverTox 網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì) DILI 的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B）

（本指南受國家「十二五」重大專項(xiàng)課題支持，課題編號(hào)：2012ZX09303-001）

注：本文由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定，發(fā)表在 2015 年 11 月《臨床肝膽病雜志》。

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網(wǎng)址: 藥物性肝損傷診治指南 http://www.u1s5d6.cn/newsview447960.html