妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種重要的妊娠期并發(fā)癥，主要導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡率增加。其發(fā)病有明顯的地域和種族差異，迄今國際上尚無有關(guān) ICP 的統(tǒng)一診治意見。2011 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組組織國內(nèi)有關(guān)專家，制訂了第 1 版《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》，該指南的發(fā)表對(duì)我國 ICP 診治的規(guī)范起到了重要的指導(dǎo)作用。近年來，在 ICP 診治方面又有了新的認(rèn)識(shí)，為此，對(duì)其進(jìn)行了重新修訂。ICP 曾有過許多命名，也引起了診斷和治療的混亂，自第 1 版 ICP 診療指南發(fā)表后，國內(nèi)教科書和文獻(xiàn)已基本一致采用了第 1 版 ICP 診療指南中的命名。

高危因素

具有 ICP 高危因素的人群其發(fā)病率明顯升高，加強(qiáng)識(shí)別 ICP 高危因素對(duì)提高該病的診斷具有臨床價(jià)值，包括：

1. 有慢性肝膽基礎(chǔ)疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬變、膽結(jié)石或膽囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積癥病史者；

2. 有 ICP 家族史者；

3. 前次妊娠有 ICP 病史，再次妊娠其 ICP 復(fù)發(fā)率在 40%～70%； 

4. 雙胎妊娠孕婦 ICP 發(fā)病率較單胎妊娠顯著升高，而 ICP 發(fā)病與多胎妊娠的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究并積累資料；

5. 人工授精妊娠的孕婦，ICP 發(fā)病危險(xiǎn)度相對(duì)增加。

臨床表現(xiàn)

1. 皮膚瘙癢

為主要的首發(fā)癥狀，初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部；瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴(yán)重者甚至引起失眠。70% 以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病孕周為 30 周，也有少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢的病例。瘙癢大多在分娩后 24～48 h 緩解，少數(shù)在 48 h 以上。

2. 黃疸

出現(xiàn)瘙癢后 2～4 周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，黃疸發(fā)生率較低，多數(shù)僅出現(xiàn)輕度黃疸，于分娩后 1～2 周內(nèi)消退。

3. 皮膚抓痕 

ICP 不存在原發(fā)皮損，但因瘙癢抓撓皮膚可出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚活組織檢查無異常發(fā)現(xiàn)。盡管 ICP 不存在原發(fā)皮損，但由于該病的特殊性和對(duì)胎兒造成的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者提出將 ICP 的皮膚表現(xiàn)歸屬于妊娠期皮膚病的一種，但未得到公認(rèn)。

4. 其他表現(xiàn)

少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性癥狀，極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體質(zhì)量下降及維生素 K 相關(guān)凝血因子缺乏，而后者可能增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

輔助檢查

1. 血清膽汁酸水平改變是 ICP 最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)

目前，血清膽汁酸水平的測(cè)定主要包括總膽汁酸和甘膽酸。既往將總膽汁酸和甘膽酸列為同等重要，結(jié)合近年文獻(xiàn)，特別是英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（Royal College of Obstetricians and Gynaecologis，RCOG）2011 版的指南，考慮甘膽酸在 ICP 診斷與程度分類中的穩(wěn)定性差，故在 ICP 診斷及監(jiān)測(cè)中以總膽汁酸水平作為檢測(cè)指標(biāo)更合理。

現(xiàn)對(duì)膽汁酸系列的臨床價(jià)值比較一致的評(píng)價(jià)是：

（1）ICP 孕婦膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升；

（2）總膽汁酸水平升高，伴或不伴肝酶水平升高就足以支持 ICP 的診斷和嚴(yán)重程度的判別。

2. 肝酶系列

ALT、AST、血清 α 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶在 ICP 患者中表現(xiàn)為輕度升高，有報(bào)道健康孕婦肝酶、GGT 和膽紅素水平的上限比非孕婦女低 20%。血清 α 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水平上升是反映肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)，有文獻(xiàn)報(bào)道，部分 ICP 患者 GGT 水平升高，且更常見于存在編碼膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的 ABCB4 基因突變的 ICP 患者中。2011 年 RCOG 指南認(rèn)為，不明原因的肝酶、GGT 和（或）膽汁酸水平異常足以支持 ICP 的診斷，但缺乏循證證據(jù)，為臨床實(shí)踐觀點(diǎn)（GPP 觀點(diǎn)）。

3. 膽紅素

有關(guān)膽紅素水平升高的研究結(jié)果相差頗大。一般而言，血清 TBil 水平正?；蜉p度升高，DBil 水平升高為主。 

4. 病毒學(xué)檢查

診斷單純性 ICP 應(yīng)在排除肝炎病毒、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒感染基礎(chǔ)上。

5. 肝膽 B 超檢查

雖然 ICP 患者肝臟無特征性改變，但建議常規(guī)查肝膽 B 超以排除孕婦有無肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。

診斷

1. 妊娠期篩查

（1）ICP 高發(fā)地區(qū)

由于 ICP 在部分地區(qū)發(fā)病率較高，臨床無特征性表現(xiàn)，因此有篩查的必要。具體推薦：

A 產(chǎn)前檢查應(yīng)常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者即測(cè)定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽汁酸水平變化；

B 有 ICP 高危因素者，孕 28～30 周時(shí)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平，測(cè)定結(jié)果正常者于 3～4 周后復(fù)查?？偰懼崴秸?，但存在無法解釋的肝功能異常也應(yīng)密切隨訪，每 1～2 周復(fù)查 1 次；

C 無瘙癢癥狀者及非 ICP 高危孕婦，孕 32～34 周常規(guī)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平。

（2）非 ICP 高發(fā)區(qū)

孕婦如出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應(yīng)測(cè)定血清膽汁酸水平。

2. 診斷要點(diǎn)

（1）出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢

瘙癢涉及手掌和腳掌具有 ICP 提示性。尤其需鑒別 ICP 皮膚瘙癢嚴(yán)重導(dǎo)致的皮膚抓痕與其他妊娠期皮膚疾病。

（2）空腹血總膽汁酸水平升高

總膽汁酸水平 ≥ 10 μmol/L 可診斷為 ICP。

（3）膽汁酸水平正常者

即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清 ALT 和 AST 水平輕、中度升高，可診斷為 ICP，GGT 水平也可升高，可伴血清膽紅素水平升高，以 DBil 為主。

（4）皮膚瘙癢和肝功能異常

在產(chǎn)后恢復(fù)正常皮膚瘙癢多在產(chǎn)后 24～48 h 消退，肝功能在分娩后 4～6 周恢復(fù)正常。

3. ICP 嚴(yán)重程度的判斷

ICP 的分度有助于臨床監(jiān)護(hù)和管理，常用的指標(biāo)包括瘙癢程度和起病時(shí)間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)。

（1）輕度

A 血清總膽汁酸 ≥ 10～40 μmol/L；

B 臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀。

（2）重度

A 血清總膽汁酸 ≥ 40 μmol/L；

B 臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；

C 伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性 ICP、曾因 ICP 致圍產(chǎn)兒死亡者；

D 早發(fā)型 ICP：國際上尚無基于發(fā)病時(shí)間的 ICP 分度，但早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局更差，也應(yīng)該歸入重度 ICP 中。

治療

1. 治療目標(biāo)

緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能；延長孕周，改善妊娠結(jié)局。

2. 病情監(jiān)測(cè)

（1）孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)

A 主要篩查項(xiàng)目是總膽汁酸和肝功能。

B 頻率：不論病情程度，每 1～2 周復(fù)查 1 次直至分娩。對(duì)程度特別嚴(yán)重者可適度縮短檢測(cè)間隔。

（2）胎兒的宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)

至今為止，對(duì)于 ICP 孕婦的胎兒缺乏特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但仍建議通過胎動(dòng)、胎兒電子監(jiān)護(hù)及超聲密切監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況。

A 胎動(dòng)：評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)簡(jiǎn)便的方法。胎動(dòng)減少、消失或胎動(dòng)頻繁、無間歇的躁動(dòng)是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)立即就診。

B 胎兒電子監(jiān)護(hù)：無應(yīng)激試驗(yàn)（non-stress test，NST）在 ICP 中的研究結(jié)果不一致，鑒于 NST 的特點(diǎn)，仍可將其作為 ICP 胎兒的監(jiān)護(hù)方法，推薦孕 32 周起，1 次 / 周，重度者 2 次 / 周。但更應(yīng)認(rèn)識(shí)到胎心監(jiān)護(hù)的局限性，并強(qiáng)調(diào) ICP 有無任何預(yù)兆胎死宮內(nèi)的可能。產(chǎn)程初期縮宮素激惹試驗(yàn)（oxytocin challenge test，OCT）對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，對(duì) ICP 孕婦行陰道分娩時(shí)建議在產(chǎn)程初期常規(guī)行宮縮負(fù)荷試驗(yàn)。

C 臍動(dòng)脈血流分析：胎兒臍動(dòng)脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值（S/D 值）對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有一定意義，檢測(cè)頻率同 NST。

D 產(chǎn)科超聲：在胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時(shí)選用超聲生物物理評(píng)分，但其對(duì) ICP 胎兒宮內(nèi)安危評(píng)判的敏感性、特異性有限。

3. 門診管理

（1）門診治療：妊娠 < 39 周、輕度 ICP，且無規(guī)律宮縮者。

（2）方法：口服降膽酸藥物，7～10 d 為 1 個(gè)療程。

（3）評(píng)估：口服治療后根據(jù)癥狀是否緩解及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合評(píng)估，如治療有效，則繼續(xù)服藥治療直至總膽汁酸水平接近正常。

（4）隨訪：根據(jù)疾病程度和孕周適當(dāng)縮短產(chǎn)前檢查間隔，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血總膽汁酸水平和肝功能，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，如病情加重或伴有產(chǎn)科其他并發(fā)癥，則需住院治療。

4. 住院治療標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠 ≥ 39 周的輕度 ICP；

（2）妊娠 > 36 周的重度 ICP；

（3）ICP 伴有先兆早產(chǎn)者；

（4）伴有產(chǎn)科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。

5. —般處理

（1）低脂、易于消化飲食；

（2）適當(dāng)休息，左側(cè)臥位為主，以增加胎盤血流量，計(jì)數(shù)胎動(dòng)；

（3）重視其他不良產(chǎn)科因素的治療，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的治療。

6. 藥物治療

（1）基本原則

盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便原則。 至今尚無一種藥物能治愈 ICP， 故臨床以合理延長孕周為目的。無論選用何種治療方案，治療前必須檢查膽汁酸指標(biāo)系列、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療中及治療后需及時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。

（2）降膽酸的基本藥物

A 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic aid，TOCA）。

a 療效評(píng)價(jià)：推薦作為 ICP 治療的一線藥物。TOCA 治療 ICP 缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在 Cochrane 系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫中只有 1 篇相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為 UDCA 在治療 ICP 中的療效仍不確切，屬于 A 級(jí)證據(jù)。但與其他藥物對(duì)照治療相比，在緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長孕周、改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)。但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。

b 劑量：建議按照 15 mg/kg/d 的劑量分 3～4 次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為 1.5～2.0 g/d。

c 胎兒安全性：動(dòng)物試驗(yàn)證明，UDCA 在羊水和臍血中的蓄積量很低，對(duì)胚胎和出生的幼仔無直接損害，也未發(fā)現(xiàn) UDCA 對(duì)人類胎兒的毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好。

B S 腺苷蛋氨酸（Sadenosylmethionine，SAMe）。

a 療效評(píng)價(jià)：沒有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明 SAMe 的確切療效和改善圍產(chǎn)結(jié)局方面有效（證據(jù)等級(jí)為 Ⅰ/A），國內(nèi)就其治療 ICP 療效的薈萃分析顯示，該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長孕周等，停藥后存在反跳。建議作為 ICP 臨床二線用藥或聯(lián)合治療（證據(jù)等級(jí)為 W/C）。

b 劑量：靜脈滴注 1 g/d，療程 12～14 d；口服 500 mg，2 次 /d。

c 胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn) SAMe 存在對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的不良影響。

C 降膽酸藥物的聯(lián)合治療。

文獻(xiàn)報(bào)道的樣本量小或組合復(fù)雜，療效難以評(píng)價(jià)。比較集中的聯(lián)合方案是：UDCA 250 mg，3 次 /d，口服，聯(lián)合 SAMe 500 mg，2 次 /d，靜脈滴注。建議對(duì)于重度、進(jìn)展性、難治性 ICP 患者可考慮兩者聯(lián)合治療。

（3）輔助治療

支持產(chǎn)前使用維生素 K 減少出血風(fēng)險(xiǎn)，肝酶水平升高者可加用護(hù)肝藥物，其余輔助治療如血漿置換等可能有效，但無證據(jù)支持 。

產(chǎn)科處理

ICP 孕婦會(huì)發(fā)生無任何臨床先兆的胎兒死亡，因此，選擇最佳的分娩時(shí)機(jī)和方式、獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局是對(duì) ICP 孕期管理的最終目的。關(guān)于 ICP 終止妊娠時(shí)機(jī)，至今沒有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，終止妊娠的時(shí)機(jī)及方法需綜合考慮孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后的變化趨勢(shì)來評(píng)估，遵循個(gè)體化評(píng)估的原則而實(shí)施。

1. 終止妊娠時(shí)需考慮下列因素

（1）孕周：ICP 孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮的主要指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況、有無其他妊娠合并癥等情況綜合評(píng)估。無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明孕 37 周前終止妊娠能改善 ICP 孕婦的不良圍產(chǎn)結(jié)局，故不建議過早終止妊娠。但對(duì)于早期發(fā)病、病程遷延的重度病例期待治療不宜過久，終止妊娠的孕周適當(dāng)提早。

（2）病情嚴(yán)重程度：病情程度的判斷包括起病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標(biāo)（特別是總膽汁酸、肝酶、膽紅素）最高值和治療后變化等，但至今無具體標(biāo)準(zhǔn)，更無涉及多個(gè)重要參考指標(biāo)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。必須重視的是，產(chǎn)前總膽汁酸水平 ≥ 40 μmol/L 者是預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局不良的良好指標(biāo)。

（3）胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)：無證據(jù)證明胎兒宮內(nèi)死亡與胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常之間有相關(guān)性（證據(jù)等級(jí)為 Ⅱ/B）。

2. ICP 孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)

（1）輕度 ICP：孕 38～39 周左右終止妊娠；

（2）重度 ICP：孕 34～37 周終止妊娠，根據(jù)治療反應(yīng)、有無胎兒窘迫、雙胎或合并其他母體并發(fā)癥等因素綜合考慮。

3. 陰道分娩

（1）陰道分娩指征：

A 輕度 ICP；

B 無其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者；

C 孕周 < 40 周。

（2）引產(chǎn)和產(chǎn)程中的管理。 

A 引產(chǎn)：有觀點(diǎn)認(rèn)為，引產(chǎn)可能減少胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)水平極低。在引產(chǎn)過程中應(yīng)注意避免宮縮過強(qiáng)加重胎兒缺氧。

B 產(chǎn)程管理：制訂產(chǎn)程計(jì)劃，產(chǎn)程初期常規(guī)行 OCT 或?qū)m縮應(yīng)激試驗(yàn)檢查，產(chǎn)程中密切監(jiān)測(cè)孕婦宮縮、胎心節(jié)律變化，避免產(chǎn)程過長，做好新生兒窒息復(fù)蘇準(zhǔn)備，若存在胎兒窘迫狀態(tài)，放寬剖宮產(chǎn)指征。

（3）重度 ICP 經(jīng)治療有效者

沒有病例對(duì)照研究提示這類患者的圍產(chǎn)結(jié)局如何，理論上講，重度 ICP 孕婦的羊水糞染率上升、胎兒耐受程度下降，其治療有效主要是延長孕周及患者生化指標(biāo)的改善，似乎沒有有效手段能預(yù)測(cè)臨產(chǎn)后胎兒能否耐受陰道分娩。

4. 剖宮產(chǎn)指征

（1）重度 ICP；

（2）既往有 ICP 病史并存在與之相關(guān)的死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息或死亡史；

（3）胎盤功能嚴(yán)重下降或高度懷疑胎兒窘迫；

（4）合并雙胎或多胎、重度子癇前期等；

（5）存在其他陰道分娩禁忌者。

注：本文由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定，發(fā)布于《臨床肝膽病雜志》雜志 2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。

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